第3章 肝癌知识ABC(2)

肝癌的自然病理过程

我们一般认为的早期肝癌是指没有肝癌的症状和体征（如摸到肿块等）。因为没有任何表现，所以又称为“亚临床期”。晚期，是指有黄疸、腹水或肝外转移的病例。介于早期与晚期之间的则称为中期。简单地说，早期肝癌没症状，有症状的已经不是早期肝癌。肝癌早期由于没有症状，病人不会主动到医院就诊，这给早期诊断带来困难。虽然在病情发展后能产生症状，但常见的症状如肝区疼痛、食欲下降等，与慢性肝炎、肝硬化类等类似。肝癌症又大多发生在慢性肝炎、肝硬化的基础上，很难依靠这些症状来诊断肝癌。所以对于肝癌高危人群应该定期到医院检查以能早期诊断肝癌，早期治疗。肝癌高危人群是指：有肝病史，乙型病毒性肝炎表面抗原为阳性，肝硬变或有慢性肝炎，年龄为40～60岁者。

关于肝癌分期的标准1977年我国曾拟定过1个I、Ⅱ、Ⅲ的3个分期标准，简便易记，但Ⅱ期的跨度过大。因此上海医科大学肝癌研究所在1998年大连会议所提出的分期的基础上参照专家的意见提出了如下分期建议稿：

Ⅰ期：1或2个肿瘤、直径小于5厘米，局限在肝脏一叶，无门静脉癌栓（及下腔静脉、胆管癌栓），无肝门、腹腔淋巴结肿大，无远处转移，肝功能Child分级A级；

Ⅱa期：1或2个肿瘤、直径5～10厘米、局限在1叶或小于5厘米、在2叶，无门静脉癌栓（下腔静脉、胆管癌栓），无肝门、腹腔淋巴结肿大，无远处转移，肝功能Child分级A或B级；

Ⅱb期：1或2个肿瘤、直径大于10厘米，或3个、直径小于10厘米、在1叶，或1或2个、5～10厘米、在2叶，无或分支有门静脉癌栓（及下腔静脉、胆管癌栓），无肝门、腹腔淋巴结肿大，无远处转移，肝功能Child分级A或B级；

Ⅲ期：癌结节大于3个，或直径大于10厘米，或在2叶，1或2个、直径大于10厘米、在2叶，门静脉主干有癌栓，肝门、腹腔淋巴结肿大，有远处转移，肝功能Child分级C级。

肝癌的自然病程：据国内一组经病理证实而未经手术切除的亚临床期肝癌的观察，以出现低浓度AFP至亚临床肝癌诊断确立（早期）；自亚临床期出现临床症状（中期）；自有临床症状至黄疸、腹水或远处转移或恶液质（晚期）；自晚期至死亡，其中间隔时间分别为10、8、4和2个月，相加至少为24个月。过去认为肝癌病程短，仅3～6个月，实际上这仅反映了相当于晚期的肝癌病程。

肝癌肿瘤的大小，治疗方法与肿瘤的生物学特性是影响预后的重要因素，根据我们的材料获根治性切除者五年生存率达53.0%，其中多为小肝癌或大肝癌缩小后切除者，姑息性切除五年生存率仅12.5%，药物治疗少见生存5年以上者。早期肝癌体积小，包膜完整、瘤栓少见或无、肿瘤分化好，远处转移少，机体免疫状态较好，这些均是进行手术根治的有利条件。中晚期肝癌虽经多种治疗综合措施，但获得根治性治疗机会少，预后较差。

哪些人容易得肝癌

在世界范围内，肝癌死亡率为癌病致死率的第三位，而我国肝癌的发病（死亡）数占全世界的一半以上。是什么原因致使我国有如此高的肝癌发病率呢？这就要说到肝癌的致病原因，较为公认的有：

1.乙型、丙型肝炎病毒的慢性感染

（1）乙型肝炎病毒（HBV）是嗜肝病毒。全世界约有3亿HBV携带者，我国约有1.2亿。全世界每年有25～100万人死于HBV相关的疾病。每年肝癌新增病例可达30万。

（2）丙型肝炎病毒（HCV）是1989年确定的肝炎病毒，大部分是由于输血引起的。40%～50%HCV感染者可以发展成为慢性患者，部分发展为肝癌患者。在发达国家流行率较高，在发展中国家不是肝癌的主要原因。肝癌病人中抗-HCV检出率存在地区差异，日本最高，尽管个别地区除外，HCV阳性肝癌比例不高，但不能忽视HCV在肝癌发生中的作用。

2.黄曲霉毒素

黄曲霉毒素是由黄曲霉菌产生的有毒代谢产物。黄曲霉菌作为贮藏菌广泛分布于自然界，花生、玉米和稻谷等是最好的繁殖场所。在一定的贮存条件下，如受潮、通气不当、堆积时间过长都会为黄曲霉毒素的产生创造有利的条件。从发生霉菌中毒的地区来看，南方地区都要高于北方，这是因为南方的气温、湿度更适合于黄曲霉的生长繁殖，特别是梅雨季节，黄曲霉容易生长。

3.饮用有机化合物、藻类毒素污染的水

在肝癌高发区如江苏启东县和海门县，上海南汇县等人们饮用宅沟水、塘水者其肝癌死亡率明显高于饮用井水者，尤其饮用深井水者肝癌死亡率最低。科学家研究发现塘水和宅沟水中的水藻毒素是一种强的促癌因素。近年来科学家陆续发现水中还有百余种有机物为致癌物。

4.吸烟

在某些乙肝感染发病率很低的发达国家里，吸烟可能是肝癌一个比较重要的危险因素。自20世纪80年代以来就有研究报道吸烟可使肝癌发病率提高1.3～2倍。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且有某一高水平的吸烟指标（PAH-DNA），二者具有协同作用，肝癌的发病危险比阴性对照高20.3倍。

5.饮酒

尽管没有试验证据表明酒精本身是致癌的，但饮酒和酒精性肝硬化可以增加发生肝癌的危险性。瑞典的一项研究表明，饮酒的肝硬化患者发生肝癌的可能性较常人高数倍。

6.电离辐射

据统计在1930～1950年暴露于诊断性二氧化钍发生肝癌的危险增加13～126倍。日本原子弹爆炸幸存者中肝癌的发病率远高于正常人群。

7.职业

研究表明，暴露于氯乙烯和无机砷的职业人员发生肝血管肉瘤的机率大大增加，同时发现这两种化学物质与某些肝细胞癌和胆管肉瘤有关系.

8.社会心理因素

研究发现生活变故如丧偶、亲人病逝等负性事件与肝癌的发生密切相关，而且怀疑、忧虑等个性特征也是肝癌发生的独立因素。

肝癌的发病率

原发性肝癌是世界上最流行的10种恶性肿瘤之一，每年发生约26万例。肝癌的发病率男性高于女性，某研究表明其性别比例约为2∶1。我国肝癌的分布：沿海高于内地，东南和东北部高于西北、华北和西南部，沿海岛屿和江河海口又高于沿海其他地区。即使同一高发区，肝癌分布也不均匀。如启东市吕四区发病率较低，而江海区一直较高。

肝癌的死亡率

据全国死亡回顾调查揭示，我国肝癌男性平均标化死亡率为14.52/10万，女性为5.61/10万，我国每年有9万～10万人死于肝癌。男性肝癌死亡率仅次于胃癌和食管癌，占恶性肿瘤的第三位；女性肝癌死亡率仅次于胃癌、宫颈癌和食管癌，占恶性肿瘤的第四位。

肝癌的预防

肝癌的全面防治包括一级、二级与三级预防。一级预防是病因预防，为最根本的预防，但由于肝癌的病因尚未完全清楚，加上不同病因因素引起肝癌的潜伏期长短不一，所以一级预防的效果常需等待多年。三级预防即临床治疗，目前虽已有不少实质性进展，但大幅度提高的前景仍不容乐观。而二级预防，即早期发现、早期诊断、早期治疗即可在较短时间内见效，并且事半功倍。

高危人群的监测

（1）乙肝表面抗原（HbsAg）阳性携带者应定期查甲胎蛋白（AFP）值，最好每年2次，至少每年1次。

2.HbsAg阳性携带者，同时兼备其他危险因素，如肝硬化或肝癌家族史者，应每4～6个月复查1次AFP检测和B超检查。

3.在每年一度的健康查体（通常为中年人）中加入AFP和B超项目来完成。

为达到早期发现小肝癌的目的，应加强对基层医务人员与群众的宣传教育，是属于高危人群对象主动定期到医院检查AFP或和B超，并积极参加每年的健康查体。

肝癌有家族性聚集现象

在肝癌高发区内，有很多肝癌患者家中均有家族肝癌史，也有一个家庭中发生几例肝癌的聚集现象。有资料表明在259例肝癌患者家庭中，有2人以上患肝癌者有40家，占15.4%，甚至有的家庭先后患肝癌者有9人之多，几代人中多出现肝癌患者。

流行病学调查发现，肝癌的这种家族积聚现象中，这些家族中同时也存在病毒性肝炎（主要为乙、丙、丁型肝炎病毒）感染的聚集现象。患乙、丙、丁型肝炎的父母，特别是HBsA克阳性的母亲所生的新生儿约有70%~90%成为无症状乙肝病毒携带者，且易导致长期或终生带毒，也可在生产分娩时或在分娩后传染给新生儿。如果婴幼儿不能有效地除去乙肝病毒，则会引起慢性持续性感染，成为慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌。患乙型肝炎的子女会再将乙肝病毒传给下一代。再下一代也可能发展为慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌。

因此，肝癌患者的家族聚集性主要是由乙肝病毒的聚集所造成的（即饮食条件相同加上疾病相互传染）。

目前，没有肯定的证据支持肝癌会遗传。

肝癌有高发区

在国外，肝癌主要流行在东南亚和东南非，非洲一些国家肝癌发病率也较高。如莫桑比克的洛伧索马贵斯。南非的斑图，尼日利亚的伊巴丹，新加坡的中国血统居民。而欧洲、美洲及澳洲肝癌的发病率很低。

在国内的肝癌高发病区主要有东南沿海地区，肝癌的发病率比内地高。高发区主要有以下地区：

广西：隆安、扶绥。

福建：厦门、同安。

江苏：启东、海门。

上海：崇明、南汇。以这些地区为中心，以同心圆递减规则向周围扩散。这些地区的共同特点是：温暖、潮湿、多雨。

肝癌较集中地分布于这些地区，提示环境因素与肝癌的发生有密切关系，可能这些地区存在有某种强烈的致病因素。

肝癌没有传染性

肝癌是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿。目前，肝癌的病因及发病机制尚未完全阐明，可能与多种因素的综合作用有关。

尽管肝炎病毒、黄曲霉菌毒素及其他化学致病物质与肝癌的发病有重要关系，但肝癌患者并无病原体（细菌、病毒、真菌、寄生虫等）排出，因此，肝癌没有传染性。

与肝癌患者接触密切的人患肝癌的危险性并不比不接触肝癌的人大。因此，肝癌患者无需采取隔离措施，而接触和护理过肝癌患者的人，也不必担心被传染肝癌。

应当指出，我国的肝癌患者不同于欧美的肝癌患者，多在乙型肝炎的基础上发生肝癌。由于乙型肝炎可以通过密切接触而相互传染，因此接种乙型肝炎疫苗可以预防乙型肝炎，从而阻断慢性肝炎、肝硬化、肝癌的三步曲，但不可误认为肝癌有传染性。

肝癌的高危人群

肝癌的高危人群是指在流行病学范围内，那些有发生肝癌的高度危险的人群。也就是说：在肝癌的高危人群中发生肝癌的可能性远远高于一般人群。

以下属肝癌的高危人群：

（1）40岁以上的中老年人，特别是男性中老年人。

（2）有乙型、丙型、丁型肝炎病史者，特别是慢性病毒性肝炎，持续的慢性炎症可发展为肝硬化甚至肝癌。

（3）丙型病毒性肝炎感染后的肝硬化高于乙型肝炎病毒感染后肝硬化，由丙肝到肝癌一般需20~25年。

（4）乙型肝炎病毒标记物阳性人群。

（5）有肝癌家族史的人群。

（6）有长期饮酒、吸烟史人群。

（7）长期以发霉变质的粮食为主粮的人群。

（8）长期饮用污染水质的人群。

（9）肝癌高发区的居民，特别是30~50岁的男人。

肝癌的发病机制

肝癌的发病机制尚未完全肯定，可能与多种因素综合作用有关。

肝癌的主要危险因素是慢性乙型和丙型肝炎病毒的感染。

来自全世界的生态学、流行病学、实验室及动物学的大量资料确定，乙型肝炎病毒感染，以患者血清表面抗原HBsA克为指标，是引发肝癌的重要因素。

最近研究充分证明，丙型肝炎与肝癌相关。以后的多项研究也证明肝癌与丙型肝炎病毒感染有很大的相关性。

肝炎病毒感染（尤其乙型病毒感染）可引起肝脏大结节性肝硬化，部分患者由于肝细胞受到肝炎病毒侵袭而发生坏死—再生—增生—修复或形成增生性大结节——肝细胞癌。

最近研究发现，过度吸烟与不吸烟比较，吸烟与原发性肝癌有弱的或中度的正相关。有些研究证据表明，吸烟会使肝癌危险性增加主要是乙肝表面抗原（HBsAg）阴性的肝癌。所以，吸烟可能是与病毒不相关的肝癌地区的危险因素。

慢性乙型肝炎病毒感染对原发性肝癌的发生既有启动作用，又有促发作用。整合病毒DNA可使宿主的基因组发生改变，如宿主基因缺失、重排及加入乙型肝炎病毒基因等。

在化学致癌物中，如黄曲霉毒素、特殊职业毒物接触、吸烟、亚硝酸等也可诱发潜在性致突变性改变，并可加重乙型肝炎病毒引起的改变，并可加重乙型肝炎病毒引起的改变。肝癌发生顺序如下：正常肝细胞—慢性病毒感染—广泛的肝细胞死亡—代偿性肝细胞增生—肝硬化—特异性基因缺失（缺失P53和抑癌基因）的细胞生长—扩张性克隆环境—肝癌。

丙型肝炎病毒是一种RNA病毒，可在它寄生的部位肝内二级胆管引起胆管上皮细胞脱落—上皮细胞再生—上皮细胞增生—腺瘤样组织形成—肝胆管细胞癌。

肝癌病例家族聚集现象，除共同生活环境因素外，有血缘关系的家族，其肝癌的发病率明显高于无血缘者。

总之，目前以确定的肝癌病因是乙型和丙型肝炎病毒感染。

经常大量饮酒，致使肝脏发生酒精性肝硬化，可增加肝癌发病的危险性。

食物污染黄曲霉菌毒素可增加发生肝癌的危险性。

肝硬化能诱发肝癌

有资料表明，肝癌合并肝硬化者约占50%~100%，其中有些患者虽无明显的肝硬化表现，但从病理学检查却有不同程度的肝硬化。

在我国，大多数的肝硬化是由慢性乙型肝炎演变而来的。

近年来，又发现其他类型的病毒性肝炎发展为肝硬化的比例，丙型肝炎并不低于乙型

肝炎。在病毒慢性感染的过程中，机体的免疫力不断下降清除病毒的能力也不断地降低，反复的肝细胞坏死、增生或不典型增生，最终演化为肝硬化。在肝细胞增生的过程中最容易受到致癌因素的作用而发生肝细胞恶变，因此，肝硬化能引发肝癌。在欧美国家，慢性酒精中毒可导致肝硬化，是肝癌的最大祸首，酗酒者患肝病的危险性高出一般人的10%~20%。

有人提出，肝癌发生模式：慢性肝炎—肝硬化—局灶性腺瘤样增生—肝癌。

尽管肝硬化和肝癌的发生存在密切关系，但并不是所有的肝硬化的患者迟早都会发生肝癌。只有在机体免疫功能极度降低，不能及时清除恶变的肝细胞时，才会发生肝癌。