第14章 烟零病(1)
烟雾病，即Moyamoya病（MMD)，是一组原因不明的颅底动脉进行性狭窄以致闭塞，导致脑内出现异常血管网为特征的脑血管疾病。临床上儿童和青少年以脑缺血、脑梗死为特征，成人则常以颅内出血为首发症状。
一、流行病学
烟雾病首先于1955年由日本学者清水和竹内进行了脑底异常血管网描述，1966年铃木等根据脑血管造影所见的血管形态学改变，即脑基底部异常血管网很像吸烟时吐出的烟雾，故将其命名为Moyamoya病，即卩“烟雾”病的意思。日本首次报道此病之后，欧美、东南亚、大洋洲、朝鲜等相继有了报道；如1968年法国Simon报道1例10岁儿童患有烟雾病，1969年美国Taveras报道10例，1970年捷克urbanek报道1例儿童，1973年中国香港Lee报道10例，1977年中国李树新报道4例。目前，本病在世界各地都有报道，但日本较多，在我国及东南亚地区也不少。
1.发病年龄本病好发于儿童和青少年，但成人也不少见。文献中报道最小年龄为4岁，最大年龄为65岁，以10岁以下及30-40岁为两个高发年龄组，分别占50%与20%左右。有人报道40例病例中，10岁以前发病者占25%，30-40岁发病者占17.5%。
2.性别文献报道中男女比例不一，有人报道男性略高于女性，有人报道女性略多于男性。1997年Fukui等报道821例烟雾病患者，男性与女性比例为1：1.7。笔者综合文献中1082例，其中男性468例，女性614例，男女之比为1：1.31；女略多于男。
3.种族至于种族上的差异，目前尚无确切的资料说明。起初曾认为本病是日本民族所特有的疾病，但是，后来已见于全世界各地各种民族。但以报道例数来说以亚洲的报道最多，其中又以日本报道占多数，迄今我国文献中已报道600余例，2004年Scott报道143例为欧美国家最多一组病例。2005年Fung等对1996年至2004年报道的57篇文章，共1448例患者进行综述分析，欧美等西方研究机构报道占10%，绝大多数来自日本。是否本病在种族上有差异，尚待于进一步研究。
二、病因与病理生理学
1.病因Moyamoya病的病因尚不清楚，但可能与以下因素有关。
(1)先天性。由于先天性的发育异常导致，其根据有：①儿童多见，又无明确病因。②脑底异常血管团，与畸形血管相似容易出血。③本病有家族性，Ikezaki等报道180例烟雾病患者，6.7%有家族性。1997年Fukui等报道821例烟雾病患者，10%有家族性，包括双胞胎。而YamaLauchi等认为Moyamoya病有9%的病例有家族性发病率，通过对24个家族的56位患者DNA分析研究表明，其基因定位于染色体17q25上。④部分病例合并有动脉瘤和动静脉畸形。儿童时即表现为智力发育迟缓，反应迟钝。
(2)感染。许多感染性疾病，如细菌性脑膜炎、非特异性动脉炎、梅毒、螺旋体病、结核性脑膜炎和颅内感染等均可导致类似的病理改变，因此多数人认为可能与感染后头颈部血管发生的免疫损伤有关。
(3)放射损伤。Bitzei-等报道了1例19岁女性颅咽管瘤患者在接受了6-12年放疗后，脑血管造影显示出典型的Moyamoya症状。Sinsawaiwong等报道了1例18岁女性下丘脑星形细胞瘤患者在放疗后11年发展成为脑血管闭塞伴Moyamoya血管形成。
2.病理生理
(1)Moyamoya病的病理解剖学改变主要有以下几种。
1)大脑底部大血管闭塞或极度狭窄：颈内动脉分叉部、大脑前动脉、大脑中动脉起始部、大脑后动脉和脑底动脉环狭窄、闭塞。受损的动脉表现于管腔细小、内皮细胞增生、内膜明显增厚，内弹力层增厚致使动脉管腔狭窄或闭塞，中膜肌层萎缩、薄弱与部分消失，可有淋巴细胞浸润。狭窄闭塞的颈内动脉病理改变为内弹力层高度屈曲，部分变薄，部分断裂，部分分层，部分增厚；内膜呈局限性离心性增厚，内膜嵌内有平滑肌细胞，胶原纤维和弹力纤维；中层明显变薄，多数平滑肌细胞坏死、消失。
2)异常血管网：主要位于脑底部与基底节区，表现于动脉管壁变薄、扩张、数量增多和易破裂出血等。异常血管网来自WU+环前、后脉络膜动脉、大脑前动脉、大脑中动脉和大脑后动脉的扩张的中等或小的异常血管，这些血管通常难辨动静脉。狭窄的异常血管网小动脉的内膜可见有水肿、增厚，中层弹力纤维化，弹力层变厚、断裂，以至于血管屈曲和血栓形成闭塞；扩张的小动脉可表现为中层纤维化，管腔变薄，弹力纤维增生，内膜增厚等，有时有中弹力层断裂，中层变薄，形成微动脉瘤而破裂出血。随着年龄的增大，扩张的血管可进行性变细，数量减少，狭窄动脉增加。
3)脑实质内继发缺血或出血：表现于脑内缺血、脑软化和脑出血。儿童多以脑缺血，而成人多以蛛网膜下腔出血或脑出血。
(2)病理生理学改变。当血管狭窄、闭塞发生时，侧支循环也在逐渐形成。侧支循环增多并相互吻合成网状，管腔显着扩张形成异常血管网，异常血管网作为大血管闭塞后的代偿供血途径。当脑底动脉环闭塞时，脑底动脉环作为一个有力的代偿途径已失去作用，因此，只有靠闭塞部位近端发出的血管，通过扩张、增生进行代偿供血。这些代偿作用的异常血管网的形态及走行大致分布延伸向正常的大脑前、中动脉供血区。如果血管闭塞的部位继续向近侧端发展，就可能使异常血管网的起源处闭塞，从而导致异常血管网的消失。因此，异常血管网的形成是特定部位闭塞的特殊代偿供血的形式，它可见于Wil+环的前部，也可见于其后部。如果闭塞继续发展而闭塞了异常血管网的起始点，或闭塞部位在起点的近端，那么可以没有异常血管网出现。
(3)烟雾病发病机制至今仍不清楚，但是血管中层平滑肌的破坏、增生与再破坏、再增生，反复进行可能是烟雾病发病形态学基础。
一侧或双侧的颈内动脉狭窄或闭塞，动脉内膜增厚，并有脂肪沉积和内弹力膜明显迂曲，异常血管网有脑底由穿动脉的小血管构成，自脑深部沿中线区向上伸展，并形成翼网，脑实质内血管也增多，充血。大脑血流处于低灌注状态，故由于长期慢性缺血引起脑萎缩，梗死后产生脑软化。
病变血管进行性狭窄、闭塞和代偿性侧支循环血管的形成分别是烟雾病引起脑缺血和脑出血的原因。颈内动脉末端、大脑中动脉及大脑前动脉和Willis环前部主血管进行性狭窄或闭塞，使相应供血区脑组织发生缺血性改变。代偿性形成的侧支循环新血管不能耐受长期病变而导致的异常血流动力压力而形成微小动脉瘤、假性动脉瘤和真性动脉瘤，可破裂引起脑出血。微小动脉瘤和假性动脉瘤多位于脑实质内，常引起基底节和丘脑、室管膜下和脑室内及皮层下出血；真性动脉瘤常引起蛛网膜下腔出血。
免疫组化研究发现，MMD患者STA或MMA血管平滑肌及内膜细胞上存在碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)及其受体，bFGF通过自泌作用（autocrine)对内皮细胞、平滑肌细胞的增生、移行和侵入起关键性调节作用，因而推测bF-GF与MMD的发病机制有关。
三、临床表现
1.临床类型由于本病少年与成人患者的临床表现有明显差别，为分析方便有人将之分为两组，即少年组与成年组。有关分组年龄的标准目前尚未统一，多数人以小于15岁作为少年组，大于16岁为成年组；还有人以小于19岁为少年组，大于20岁为成年组。少年组以缺血性表现为主，约95%的患儿有脑缺血症状，而以脑缺血为主要表现者占78.7%，以出血为主要表现者仅占5%；而成年组以脑出血为主要表现者占65%，以脑缺血为主要表现者仅占24.8%。
2.临床症状与体征本病没有特征性的临床症状与体征，大致可分缺血性与出血性两种表现，而缺血性表现与一般颅内动脉缺血表现相似，出血组也无异于一般的颅内出血。
(1)缺血性烟雾病的临床表现。约46%的患者出现脑缺血的症状与体征，且常发生在少年组，15岁以下者约95%以脑缺血为首发症状，这是由于烟雾状的血管狭窄、闭塞，是造成脑梗死的原因，这种脑梗死多数为多发性的。脑缺血早期可表现为一过性短暂性脑缺血发作（TIA)，约20%的患者出现以后多次反复发作，随着血管狭窄的进一步发展最终导致闭塞，即可出现永久性脑缺血性表现；主要表现为进行性智力低下、癫痫发作和轻偏瘫，也可有头痛、视力障碍、语言障碍、不自主运动、精神异常、感觉障碍、颅神经麻痹、眼球震颤、四肢痉挛、颈部抵抗感等，这些表现可以作为首发症状出现，也可随疾病的发展伴随产生，也可呈反复发作，且每次发作多数相同，肢体瘫痪可交替出现。这些临床表现与颈内动脉狭窄的程度、累及的范围以及代偿性侧支循环建立是否完善有关。临床上发病常以发作性肢体无力或轻偏瘫多见，以头痛、呕吐起病者亦不少见，少数患者可以惊厥起病伴意识丧失，醒后偏瘫。儿童起病多较轻，易反复发作，可遗有后遗症。病程多2~3年或更长些。
(2)出血性烟雾病的临床表现。约41%的患者可表现为出血性症状与体征。颅内出血表现为蛛网膜下腔出血、脑内出血或脑室内出血，其中以蛛网膜下腔出血多见（60%)。颅内出血是导致烟雾病患者死亡的主要原因，出血性表现多发生在成人组，约半数以上成人初发为蛛网膜下腔出血。其临床表现与一般颅内出血类似，即突然出现不同程度的头痛、头晕、意识障碍、偏瘫、失语、痴呆等。成年组中可发现囊状动脉瘤，主要位于后循环如基底动脉分叉处，也可见于前循环，瘤颈多为2~6mm。因此，动脉瘤破裂也是烟雾病出血的重要原因之一，并且动脉瘤可以复发。烟雾病患者出现动脉瘤的发生率约为14%，成人起病多较重，复发少，恢复较好。常见的脑实质出血部位依次为丘脑、基底节、中脑、下丘脑、脑桥和脑叶，血肿常常破入脑室内（28.6%~60%)。烟雾病出血造成的脑实质损害常常能得到完善恢复，因此，后遗症较少；按照其发病的形式可将烟雾病分为三型（①卒中型。②渐进型。③反复发作型。这对临床诊断参考具有一定的指导意义。按照临床上可以观察到的病变过程可将其分为三期：①颅内动脉闭塞期。②侧支循环期。③神经症状期。事实上这三期没有严格的分界，而且相互交错或同时发生。
四、诊断与鉴别诊断
1.儿童与成人烟雾病的特点
(1)儿童烟雾病患者以发热、抽搐和短暂性脑缺血发作-TIA)多见，成人患者则主要表现为头痛、偏瘫、意识障碍和颅神经受累。
(2)儿童烟雾病患者CT和MRI主要表现为脑梗死（73.33%)，成人患者以颅内出血多见（77.78%)，包括脑内出血、脑室内出血和蛛网膜下腔出血三种类型。
(3)儿童烟雾病的后遗症以运动障碍多见，成人主要表现为运动及智力障碍和颅神经受累。
2.烟雾病的诊断烟雾病根据临床表现和影像学可以做出明确的临床诊断，主要确诊手段有赖于脑血管造影，但是病因诊断困难。凡无明确病因出现反复发作肢体瘫痪或交替性双侧偏瘫的患儿，以及自发性脑出血或脑梗死的青壮年，不论其病变部位位于幕上还是幕下，均应首先考虑到此病的可能，并且均应行脑血管造影（全脑DSA检查）。至于病因诊断，除详细询问病史外，尚需要其他辅助检查如血常规、脑脊液血清钩端螺旋体凝溶试验、结核菌素皮试等。
(1)CT检查。普通CT扫描，脑出血者可见脑内出血、脑室内出血或蛛网膜下腔出血；脑缺血者可见脑内多发点片状低密度灶伴不同程度脑萎缩表现如脑室扩大和脑沟脑回增宽。多排螺旋CT血管造影（CT-A)可以发现大血管狭窄和闭塞，以及异常血管团，可以对烟雾病可做出明确的影像学诊断。
(2)MRI检查。核磁共振（MRI)检查主要可以发现脑萎缩、脑出血和异常血管团。对缺血性烟雾病脑萎缩为主要征象，而且由于各血管狭窄或闭塞的程度不一样，脑萎缩常为不对称性，表现为局部脑沟、裂增宽，脑深部、基底节区和侧脑室周围可见多发的梗死灶。出血性烟雾病发病期可有出血，出血可为小灶性，偶尔也可发生较大的血肿；；加权像在脑脊液高信号的衬托下，可见脑基底部或基底节区有密集有流空的低信号血管，增强扫描；加权像异常血管区可有明显的强化；MRA可显示迂曲、延伸、扩张的异常血管团，同时发现有脑基底部大血管狭窄或闭塞。
(3)DSA检查。全脑血管造影（DSA)检查，是诊断烟雾病的主要方法。造影显示包括：①颈内动脉末端（虹吸段）、大脑中动脉、大脑前动脉起始段或（及）狭窄或闭塞。②脑底部有一团细小血管的异常血管网，有时可见假性动脉瘤和真性动脉瘤。③广泛颅内与颅外血管之间、颅内血管之间的吻合即侧支循环。④两侧有相似的血管病变。
根据连续血管造影观察及脑底部血管的动力学变化，将烟雾病分为以下6期。
I期：颈内动脉分叉处狭窄期。脑血管造影仅见颈内动脉末端和（或）大脑前、中动脉起始段有狭窄，其他血管正常。
n期：异常血管网形成期。此期可见脑底部大血管狭窄发展，烟雾状血管出现，所有的主要脑血管扩张。
m期：异常血管网增多期。此期脑底部的烟雾状血管增多、增粗，大脑前、中动脉充盈不良。
w期：异常血管网变细期。此期烟雾状血管变细，数目减少，可发现大脑后动脉充盈不良。
v期：异常血管网缩小期。此期烟雾状血管进一步减少，所有主要的脑大动脉均显影不良或不显影。
8期：异常血管网消失期。此期烟雾状血管消失，颈动脉系统颅内段全不显影，脑血循环仅来自颈外系统或（和）椎动脉系统。
3.日本烟雾病研究委员会对该病的诊断标准
(1)脑血管造影显示双侧颈内动脉（ICA)的末端及其主要分支大脑中动脉（MCA)、大脑前动脉（ACA)的闭塞或狭窄，伴有动脉相可见的脑底异常血管网形成。
(2)缺乏已知的病因，单侧发病者作为可疑病例，多在随访中发展成双侧，但排除其他原因后，有典型单侧临床和造影表现者亦可诊为“单侧”的MMD。
四、烟雾病的鉴别诊断