第二章 男性不育症
生育作为人类最基础的工作及功能之一，在人类种族及基因延续中起着不可取代的地位，它的基本条件为规律的性生活、具有正常功能的精子和卵子以及孕育生命的子宫。当缺少相关因素或功能不完备时人类将无法生育，从而导致不孕不育的发生。男性不育症即是在此基础之上育龄夫妇未避孕一年内由于男性因素未获得妊娠。研究表明，国内不孕症的发病率接近15%～20%，其中女方因素为40%，男方因素30%～40%，男女双方因素占20%，不明原因5%～10%，由此可见，在不孕症中男方所占比例与女方因素相比并无明显差异，故在不孕症的诊断中男性作为不可忽视的因素需要积极检查与治疗。
第一节 男性不育症相关发病因素
男性在人类繁衍生殖的过程中和女性一样起着举足轻重的作用，他为生殖过程提供完备的精子，使人类在基因物质的传递中更加灵活与机动，有助于人类种族的进化。在精子的产生传递过程中必须具备以下几点才能有助于生育：①适宜的性生活；②正常的精子通道及其附属性腺；③功能完善的精子；④能产生足够数量精子的睾丸。人类生殖是一个繁琐复杂的过程，牵涉到男女双方的因素，在世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的不孕夫妇检查诊断标准手册中列举了大量相关因素，其中将男性不育诊断分为16类，在此，根据不同诊断探讨相关发病因素。
一、性功能及射精功能
性是人类生育的基础，勃起功能障碍（erectile disfunction，ED）、早泄（prospermia）、不射精（unejaculation）、逆行射精（retrograde ejaculaition）、性欲低下、性厌恶、性欲亢进、性唤起障碍、性高潮障碍、性取向障碍等不同的性功能障碍对生育均有不等程度的影响。
ED指过去3个月中，阴茎勃起持续时间均不能达到进行满意性交，它是男性最常见的性功能障碍之一。与患者的生活质量、性伴侣关系、家庭稳定密切相关。ED的发生受年龄、心脑血管疾病、糖尿病、高血脂等躯体疾病，不良生活习惯、药物、手术、种族、文化、宗教和社会经济等个人因素以及与性伴侣关系、家居状况等心理和环境因素的共同影响。据研究显示在60岁以上老年男性中ED更为多见。一般认为，随着年龄增加，血清雄激素水平明显降低可能是其直接原因。另外，随着年龄的增加，阴茎内部的结构发生改变，血管功能减退；心脑血管疾病、高血压、糖尿病等躯体疾病增加，以及对这些疾病的治疗过程，都不同程度的导致了阴茎勃起功能的受损，从而出现ED。患者无法完成性交过程，另外由于ED的产生对男性的尊严及心理产生极其复杂的影响，部分患者可作出极端的举动，故在ED产生的同时也间接的影响到了患者体内激素的变化，间接的影响到了精子的质量，导致不育。
其他类型性功能障碍均可不同程度的影响生育，如早泄患者因无法满足女方性要求而感到自卑，导致患者情绪低落影响性激素分泌；性欲异常、性唤起及高潮障碍均因性交的心境及频率异常，导致男方的射精与女方的排卵期吻合几率减小或女方生殖器在性高潮过程中对精子游动的强烈辅助作用减轻；而不射精或逆行射精则是男性精子直接无法进入女性阴道，失去精子与卵子结合的机会。
二、免疫性因素
对于人体自身而言，精子具有抗原性，对于男性可产生抗精子的自身免疫反应，对于女性可产生抗精子的同种免疫反应，机体为防止发生免疫反应形成了一套行之有效的防御机制，其中免疫隔离及抑制为主要因素。在男性睾丸周围由致密的血-睾屏障组成一条坚固的防线，阻止精子与免疫系统接触，在精子产生运输的过程中由于精子膜表面抗原的改变及精浆成分的干扰，使精子处于免疫抑制状态中，在精子到达女性体内后，一群来自阴道的特殊蛋白将精子包裹增加了对抗精子抗体的免疫抑制作用。而当此类防御机制遭到破坏后即可增加免疫性不育的几率，如炎症、外伤、手术、隐睾、精索静脉曲张、放射性及化学物质接触后均可导致男性免疫性不育的发生，该反应通过体液及细胞双重免疫表达。
三、不明原因性
由于现有医疗技术条件所限，男性在进行了初步的精液、激素、染色体等检查后，仍有一部分患者无法明确病因，故将性生活及射精功能正常并行相关检查后未见明显病因者归为此类诊断，在此诊断之前需先评估女方因素。
四、单纯精浆异常
部分患者在行精液检查时相关精子参数均正常，而精浆的物理性状、生化、内容物等出现异常者，在评估女方因素正常后可诊断为此类不育。
五、医源性因素
各种原因引起的由于医务人员的操作治疗导致的不育。随着医学研究的进展，人们对生育的要求越来越高。由此，普外、骨科、泌尿外科等不同科室的治疗及药物对生育的影响也受到广泛关注。在男性不育病史中需详尽询问相关情况。
六、全身疾病
人体其他系统器官所产生的病变在某种程度上也会影响到生育，如免疫系统、精神及神经系统、消化系统病变等，这一类具有原发病的不育症可通过纠正原发病而得以改善。此外环境因素亦对不育有直接的影响，如高温环境、放射线、环境雌激素、重金属、烟、酒等等。
人的正常体温一般保持在37℃±0.5℃，为了适应及缓和自然环境的温度变化，人们创造了各类取暖用品，人为的使自身温度保持在相对恒定的环境中，此环境温度若过高则会影响精子的发生。精子生成和存活的适宜温度为35.5℃～36℃，其对外部环境的热作用较为敏感，当温度过高时可直接损伤睾丸细胞。因此，在高温环境中作业的人员及有隐睾、精索静脉曲张的患者可因阴囊的热散失受到影响，导致睾丸温度升高，损伤男性生育力。
电离辐射包括X射线、光子、离子、中子以及质子等。它能使人体内的水分电离、使DNA、RNA重要成分断裂，损伤体细胞和生殖细胞。男性的睾丸对核辐射高度敏感，极低的核辐射即可引起精子缺乏，剂量过大则可致不可逆性的无精子症，导致永久不育。另外，核辐射还可引起阳痿和精子变性，导致子代发育畸形。其他类型的辐射如可见光、红外线、紫外线等亦对生育有不同程度的危害。其程度大致与波长有关，其中微波危害最大，因其有致热作用，它所影响的睾丸可产生曲细精管的变性、凝固及生殖细胞的损伤，从而影响精子的生成及睾酮的合成，导致不育及睾酮含量降低。
环境雌激素通过食物链或直接接触等途径进入人体，通过竞争与雌激素受体相结合产生类雌激素性效应，使体内激素的合成、释放和运输发生异常。
铅、汞、铬、砷、锰、镉等重金属，是一种永久性环境污染物，在环境中具有很强烈的稳定性，它们在人体的心、肺、肾等器官逐步沉积，排出较为困难，引起严重的中毒。随着中毒程度的加重，可出现性功能障碍、弱精症、少精症、性激素异常及无精子症的发生，少部分还可使配偶易发生流产、胚胎停育等妊娠并发症。
烟草、酒精通常一直作为男性的一种标志，在绝大部分男性中流传，目前在女性人群中亦出现大量吸烟及饮酒的人群。大量研究显示，吸烟者精子形态异常率较不吸烟者明显升高，其可能原因是烟草燃烧后产生的致突变物质，损伤了睾丸的生精细胞，抑制性激素分泌，导致精子畸形和精子数量减少。烟草中的烟碱、多环芳烃能降低性激素的分泌，杀伤和降低精子质量，甚至造成睾丸萎缩，阻断精子生成。并且吸烟者中发生性功能障碍者比例明显增高。酒精在人体内经肝和肾氧化成二氧化碳和水，随呼气和尿排出体外，男性饮酒者并发睾丸萎缩、性欲低下和阳痿者约占70%～80%。国外学者曾报道酒精含量在1.5g/kg体重时，饮酒后10～16h，血浆睾酮水平下降约25%。
七、先天性异常
据研究显示，许多新发现的基因可能与男性原发性不育有关。非整倍体染色体组、Y染色体微缺失、基因易位、男性雄激素受体（Androgen receptor，AR）基因的点突变和囊纤维化症跨膜传导调节因子（CETR）基因表达缺陷是比较明确的部分男性不育。据估计，约有2000个不同的基因参与了男性生殖及其调节过程。
Klinefelter综合征是与男性不育相关的最常见染色体异常。其中，93%的病例核型都是47，XXY；另外还有47，XXY/46，XY；48，XXXY；及49，XXXXY等核型表现。主要临床症状是：精液量极少，睾丸小而坚硬，FSH水平升高、精子数量减少或无精子。
无精子因子（azoospermia factor，AZF）基因定位于Y染色体长臂区域6中，它控制着精母细胞的发生，是已知的基因中最常见的男性不育原因。它的缺失可导致严重原发性睾丸功能障碍。通过对Y染色体的生理学、遗传学和功能学研究，现已找到3个与无精子症有关的区域，分别命名为：AZFa、AZFb、AZFc。删除这3个AZF区域中的部分序列，精子发生障碍，导致不育。AZFa缺失将表现为唯支持细胞综合征（Sertoli cell on-ly syndrome，SCOS）或早期的生精阻滞；AZFb全部缺失表现为生精阻滞，主要停留在精母细胞或精子细胞阶段，AZFb部分缺失时表现为唯支持细胞综合征、无精子症或少精子症，如果同时伴有AZFa或AZFc的缺失，则表现为SCOS或生精阻滞；AZFc缺失是精子生成障碍的最常见原因，约占Y染色体微缺失的60%，AZFc区部分缺失时可表现为中度少精或无精。
其他与男性不育有关的基因如男性雄激素受体基因和囊纤维化症跨膜传导调节因子等都对男性生育有一定影响，治疗此类病例引起的不育需根据遗传风险及PGD技术的应用决定治疗方案。
八、获得性睾丸损害
由于睾丸位置表浅、发育过程复杂，故极易遭受损伤，从而导致睾丸萎缩，或激发异常免疫反应，此两者均可导致不育。
从医学角度看进行任何外科手术或服用任何药物时都很少关注生育并发症，从广大群体的角度来讲生育是理所当然的，无需特别关注，这些对生育预防措施的漠视导致了如今众多无法生育的患者人群。下丘脑、垂体、睾丸及下腹部、会阴区的手术，因可能损伤性腺轴、输精管、睾丸等均可暂时或永久性影响生育功能，尤其施行了全身麻醉术的患者；西咪替丁、柳氮磺胺吡啶、安体舒通、呋喃妥英、尼立达唑、秋水仙碱、抗肿瘤化疗药、激素等药物的治疗也可影响生育功能；此外，隐睾、睾丸下降不全、精索静脉曲张、鞘膜积液、泌乳素瘤等疾病均可影响生育，需早发现早治疗。
故医学工作者须做到以下几点：
（一）向广大群众积极宣传及讲解不育的相关知识，提高知识的普及率，做到疾病的早发现早治疗；
（二）针对神经、腺体及下腹部、会阴区的手术，需关注对不育的影响，及早告知患者，做到提前预防，使相关并发症减到最低，直接针对睾丸的手术必须慎重，减少睾丸的损伤机会，如条件容许可与精子库及生殖医学中心联系会诊，最大可能的保存患者生育能力；
（三）使用药物时对未育患者需选择影响生育最小的药物，如条件容许可先不用药物治疗，待日后生育或已保存精子后再行治疗；
（四）化疗、放疗以及须使用对生育有影响的药物时，可先行与精子库或生殖医学中心联系精子保存，以挽救患者生育能力。
九、精索静脉曲张
精索静脉曲张是指精索内蔓状静脉丛呈不同程度的扩张和迂曲，在中青年男性中发病率约为15%。其发病以左侧为主占70%以上。国内许多学者研究发现大约15%～20%不育男性患有精索静脉曲张。其所致的不育多表现为精子密度低下，活率降低、畸形率升高。
致病因素有：
（一）睾丸局部温度升高，影响精子的发生。大量临床和实验研究已证实睾丸对温度增高极为敏感，精索静脉曲张时由于静脉回流不良，可使阴囊内温度升高，而且由于交通支的存在亦可使健侧睾丸的温度升高；
（二）由于静脉回流受阻，使局部微循环灌注不良，导致阴囊内血液中CO2及乳酸的蓄积，这种因素持续存在时可导致睾丸内leydig细胞和生精干细胞功能减退；
（三）静脉曲张一般都伴随着静脉瓣膜功能不全或缺损，此类病变可导致局部血液反流。精索静脉曲张亦不例外，严重者可使肾上腺、肾脏的代谢产物如儿茶酚胺、前列腺素等通过交通支反流至睾丸。它们不仅使睾丸内小血管收缩，导致睾丸内供血减少，使不成熟精子过早脱落，还可作用于LH受体，抑制LH活性从而影响睾丸的生成，前列腺素还能抑制附睾收缩功能，影响精子在附睾的转运与成熟；
（四）精索静脉曲张也可损害睾丸Leydig细胞、Sertoli细胞功能，导致其分泌的雄激素减少，进而影响垂体LH和FSH激素的水平，使下丘脑-垂体-睾丸轴功能异常。
十、男性附属性腺感染
男性附属性腺包括精囊腺、前列腺、尿道球腺，当其发生感染时可不同程度地影响生育，部分慢性前列腺炎患者还伴有早泄、性欲减退、勃起功能障碍和射精疼痛等症状。由于炎症感染产生的炎症因子及感染所引发的腺体分泌异常，可改变精液中钙、锌、果糖、前列素及多种酶的含量，改变精子的微环境，从而影响精子的功能。
男性附属性腺感染是导致男性不育的主要原因之一，此种类型的不育以前列腺炎最常见。现代医学认为：
1.精囊、前列腺及尿道球腺的分泌物组成精浆，给精子供能，当炎症发生时其产生的病变可破坏精子生存环境，使微量元素、前列腺素、果糖等物质分泌锐减，从而导致精子总数、活动力和形态发生异常。
2.精囊产生的凝固因子与前列腺产生的液化因子使精液在液态与胶体状态之间转变，既有利于精子节约能量，又有利于精子受精能力的提高，炎症的发生可使该变化产生异常，造成精子受精能力低下。
在炎症感染的过程中，局部氧自由基的产生与清除机制发生异常，其浓度明显升高造成细胞功能的损害并可破坏细胞的内环境，精子细胞也不例外。正常人生殖系统和精液中含有完善的抗氧化系统，从而使氧自由基的产生和清除保持动态平衡。抗氧化系统包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等酶类抗氧化剂及白蛋白、谷胱甘肽、维生素C、维生素E等非酶类抗氧化剂，这些抗氧化剂可以对抗氧自由基对精子潜在的毒性作用。较高浓度的氧自由基使精浆的抗氧化能力降低，对精子的质量和功能产生潜在的损害。氧自由基导致的不育主要有以下：①通过抑制ATP的生成干扰精子的能量代谢，导致精子运动减弱；②产生脂质过氧化物损害精子细胞膜，从而损害精子的功能，使精子膜失去流动性，精子活力下降，顶体丧失及基因复合体结构破坏等；③破坏精子DNA，使精子的DNA碎片增加及精子活动力下降。
此外，微量元素及病原微生物对男性不育也有很明显的影响。微量元素中以锌最为重要，Fuse等通过对男性精浆中锌含量的研究得出：①当精液中精子数量及活力减少时，锌含量相应减少；②精浆中锌浓度与睾酮浓度呈正相关；③与精子形态无关。
病原微生物可直接影响精子的活动力及人类精子膜及顶体超微结构的改变，导致精子形态异常，其中研究最多的为沙眼衣原体，它可能通过以下几个方面影响生育：①精液中存在抗衣原体IgA抗体；②沙眼衣原体脂多糖可使未成熟的精子死亡；③产生氧自由基；④刺激机体产生体液及细胞免疫反应；⑤增加流产机率。
十一、内分泌原因
人体对自身的调节有两大系统——神经和内分泌系统。外界刺激通过神经内分泌调节中枢传递到生殖系统，从而引起一系列与生殖有关的连锁反应，包括第二性征的显现、性行为、生殖细胞的周期性发育等。正常男性的生殖功能有赖于下丘脑-垂体-睾丸性腺轴的调节，一旦该轴功能紊乱，均可引起不育。
除了自身病变引起的下丘脑-垂体-睾丸性腺轴功能紊乱外，其他内分泌性疾病、患者自身心理状态及环境均可间接的影响此轴功能，从而影响男性生殖，部分患者可导致不育。肾上腺疾病和甲状腺疾病也可导致男性睾丸生精功能异常。糖尿病是人体内胰岛素分泌绝对或相对减少而引起的一种糖代谢紊乱性疾病，可使精子生成过程中糖类的利用异常影响精子的活力及数量。
众所周知，下丘脑是神经内分泌的中心，它将神经调节和体液调节融为一体，是皮质下植物神经中枢。脑垂体可分为神经垂体及腺垂体，神经垂体直接接受上一级中枢神经系统的控制，指令腺垂体产生相应的激素并接受相关激素的负反馈调节，维持内分泌功能的正常运转。但人类高级中枢的情绪调节，如喜、怒、哀、乐等，均可影响植物神经系统的正常功能，导致下丘脑、垂体轴的变化。
根据WHO的研究结果显示，随着人类工业化进程的加快，男性精子的质量及数量均呈下降趋势。因此，环境对生殖的影响受到了各国的广泛关注，大量的研究显示环境污染可直接导致生殖功能的异常，其中尤以环境内分泌干扰物（environmental endocrine disruptors，EEDs）对人类生殖的影响最大。它主要以模拟体内激素的生理、生化作用干扰或抑制内分泌、神经、免疫和生殖系统功能，产生可逆或不可逆性的生物效应。它主要来源于石油、电子、塑料、涂料、农药和某些食物中，产生于人类的日常生活。在男性生殖过程中，EEDs主要通过性腺激素类似物直接或间接的阻碍内源性激素的产生和作用，使下丘脑-垂体-睾丸轴功能异常，部分EEDs还直接作用于睾丸，使睾丸支持细胞的内分泌功能遭到破坏，生精细胞发生早期凋亡及破坏，并且可造成精子遗传物质的变性、断裂、染色体数目的改变和结构的畸变，从而导致男性性功能障碍及不育。
十二、特发性少、弱、畸形精子症
特发性少-弱-畸形精子症包括少精症、弱精症、畸形精子症，可单发也可同时存在，其病程特点为就诊过程中找不到确切病因而仅有精液分析的异常，发病率约占40%～75%，其可能的影响因素有环境、遗传、内分泌、睾丸等。遗传及环境因素检测手段的发展或许能揭开多数病因。对这些患者进行药物治疗尚需商榷，目前大部分药物治疗都以经验性治疗为主，需通过患者的妊娠率分析其可能价值。除药物治疗外，该病患者需进行药物、环境、生活习惯的调整，以利精液质量的回升。
十三、无精子症
无精子症在一般人群中发病率约占2%，在男性不育症患者中更高达10%～20%，分为特发性无精子症和梗阻性无精子症。
其中，特发性无精子症是指各种原因引起的睾丸无法产生正常精子的病症。睾丸组织病理学显示该病从曲细精管损伤到各级生精细胞损伤都可导致该病的发生，其他病理表现还可有生精细胞减少甚至缺失或停滞。但据目前的研究结果显示在此类患者中部分患者还可表现出睾丸局灶性生精功能，即当一侧睾丸无精子产生时对侧睾丸可显示出部分甚至正常的生精功能，或当睾丸组织学检查未见精子后可于同侧睾丸其他部位检出精子，甚至在唯支持细胞综合症患者中也可发现不同程度的生精功能。其发生的因素有无睾症、睾丸发育不良、睾丸下降不良、遗传及后天因素所致的睾丸生精功能衰竭。在此类患者中最严重的病理改变是严重玻璃化，即曲细精管内没有细胞存在，其次为生精细胞缺失及生精细胞成熟停滞，根据部位不同可分为精原细胞、精母细胞及精子细胞发育停滞，较轻的生精功能改变有生精功能低下、部分生精成熟停滞、局灶性唯支持细胞综合症等。
针对此类患者，睾丸活检为其主要检查方式，同时也可作为治疗性取精术使用。由于存在生精功能可能为局灶性，故行睾丸活检时需注意手术时机、手术方式、手术部位的选择，以确保患者的最大利益。当手术同时发现精子者可同期行睾丸精子冷冻保存，待日后行ICSI治疗，其结局与新鲜精子行ICSI的结果无明显差别。
睾丸精子细胞及体细胞培养精子行ICSI治疗特发性无精症，目前是部分学者的研究方向，但由于其临床结果不理想及克隆人技术的伦理限制，此类技术仍处于实验室阶段。
故在治疗此类患者时需注意：
（1）血FSH与生精功能障碍有关，但血FSH水平升高的患者并不能说明该患者生精功能一定受影响。
（2）睾丸手术是患者获取精子的最好方法，但需注意局灶性生精功能的存在，需要时多点穿刺活检，获取精子后应予冷冻保存以备下一步治疗。
（3）此类患者遗传机率较大，治疗前需行遗传学检查及进行遗传学咨询，使患者明确遗传风险与收益，提高人口质量。
（4）针对获取自身精子机率小的患者，可先行预备供精后待行IVF/ICSI治疗时再行手术取精，以减少局灶性生精致治疗失败的发生。
梗阻性无精子症是指睾丸可产生精子但精液中无精子及生精细胞检出，根据其梗阻的部位不同可分为：睾丸内梗阻、附睾梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻。其病理特征为管道阻塞或缺失所致，可与生精功能减退、特发性无精子症并存。也可发生单侧或局部管道阻塞或缺失，但因对生育影响不大或无有效治疗方案而不受关注。此类患者需注意：
（1）勿轻易行输精管道穿刺，待确定最终治疗不育症方案后根据患者检查结果，行外科重建或直接行ICSI助孕治疗。
（2）手术获取精子后应予冷冻保存，以减少患者重复穿刺，且保留患者最大的生育力。