第三章　泌尿生殖系统肿瘤

老年男性，胸背部疼痛半年，排尿困难4个月——前列腺癌

［实习医师汇报病历］

主任医师常问实习医师的问题

目前考虑的诊断是什么？

答：前列腺癌骨转移。

诊断为前列腺癌的依据是什么？鉴别诊断是什么？

答：（1）诊断依据

①老年男性，病程中体重减轻约10kg。

②主诉是胸背部疼痛半年，排尿困难4个月。

③门诊查血清tPSA、fPSA均显著升高，当地医院胸椎CT示胸7椎体占位性病变。

④直肠指诊发现前列腺质硬结节。

（2）需要与以下疾病鉴别

①前列腺炎：是指前列腺特异性和非特异感染所致的急慢性炎症，从而引起全身或局部症状。急性前列腺炎可有恶寒、发热、乏力等全身症状，慢性前列腺炎多无全身症状。局部症状是会阴或耻骨上区域有重压感，久坐或排便时加重，且向腰部、下腹、背部及大腿等处放射，尿道症状为排尿时有烧灼感、尿急、尿频，可伴有排尿终末血尿或尿道脓性分泌物。

②前列腺增生症：即良性前列腺增生，是50岁以上男性常见病。直肠指诊发现前列腺增大，表面光滑，质韧、有弹性，边缘清楚，中央沟变浅或消失。镜下可见增生腺体中腺泡较大，周围的胶原纤维层完整，上皮为双层高柱状，细胞核较前列腺癌患者的小，并居于细胞基底部，腺体排列规则，形成明显的结节。前列腺增生症可伴有PSA轻度升高，一般不超过10ng/ml，有时难与PSA水平升高不明显的前列腺癌完全鉴别，需前列腺系统穿刺活检才能确诊。

③前列腺萎缩：前列腺癌常起始于腺体的萎缩部，应注意与单纯的前列腺萎缩鉴别。萎缩腺泡有时紧密聚集，萎缩变小，上皮细胞为立方形，核大，很像癌变。但这类萎缩改变多累及整个小叶，胶原结缔组织层仍完整，基质不受侵犯，其本身却呈硬化性萎缩。

④前列腺结石：直肠指诊时，前列腺结石的前列腺质韧，扪及结石，质硬，有捻发感。盆腔X线片可见前列腺区结石阴影；超声检查显示前列腺区有强光团伴声影。

⑤前列腺结核：有前列腺硬结，与前列腺癌相似。但患者发病年龄较轻，多伴有低热、盗汗、消瘦等全身症状，有生殖系统其他器官，如精囊、输精管、附睾结核性病变或有泌尿系统结核症状，如尿频、尿急、尿痛、尿道内分泌物、血精等。尿液、前列腺液、精液内有红细胞、白细胞。X线片有时可见前列腺钙化阴影。前列腺活检组织病理学可见典型的结核病变。

应做哪些检查项目？各有什么临床意义？

答：直肠指诊（该患者已行此检查）、血清总PSA和游离PSA检测（该患者已行此检查）、盆腔增强CT或MRI、全身骨ECT、胸部X线平片或胸部CT、腹部超声检查、经直肠超声引导下前列腺穿刺活检。

（1）直肠指诊（DRE）　大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，DRE对前列腺癌的早期诊断和分期有重要价值，表现为前列腺被膜不规则，可触及坚硬肿块或结节。考虑到DRE可能影响PSA值的准确性，应在抽血检测PSA后进行DRE。

（2）肿瘤标志物检测　前列腺特异性抗原（PSA）是前列腺癌的特异性肿瘤标志物，对前列腺癌的诊断相当敏感，也是肿瘤治疗后疗效评价的重要指标。前列腺特异性酸性磷酸酶（PAP）是由前列腺上皮细胞溶解酶体产生，是另外一种较为特异的肿瘤标志物，阳性率约为60％，晚期患者阳性率可高达80％～90％。直肠指诊联合血清PSA检查是前列腺癌最有效的初筛方法。

①PSA检查时机：美国泌尿外科学会（AUA）和美国临床肿瘤学会（ASCO）建议50岁以上男性每年应接受例行DRE、PSA检查。对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始进行每年一次的检查。国内专家共识，对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查、随访。对DRE异常、有临床征象（如骨痛、骨折等）或影像学异常等的男性应进行PSA检查。

为避免局部检查或诊疗操作对PSA值的影响，PSA检测应在前列腺按摩后1周，直肠指诊、膀胱镜检查、导尿等操作48h后，射精24h后，前列腺穿刺1个月后进行。且PSA检测时应无急性前列腺炎、尿潴留等疾病。

②PSA结果的判定：血清总PSA（tPSA）>4.0ng/ml为异常。当tPSA介于4～10ng/ml时，应参考以下PSA相关变数：游离PSA（fPSA）与tPSA的比值（fPSA/tPSA）、PSA密度（PSAD）、PSA速率（PSAV）。国内推荐fPSA/tPSA正常值>0.16，PSAD正常值<0.15，PSAV正常值<0.75ng/（ml·年）。

（3）经直肠超声检查（TRUS）　能初步判断肿瘤的体积大小。在TRUS引导下进行前列腺的系统性穿刺活检，是前列腺癌诊断的主要方法。Hodges等于1989年提出前列腺6针系统穿刺法，但穿刺阳性率仅为20％～30％，已不作为初次穿刺的首选。建议前列腺体积为30～40ml的患者，需接受不少于8针的穿刺活检，推荐10～12针系统穿刺作为基线（初次）前列腺穿刺策略。但TRUS若作为单一检测指标，对前列腺癌诊断特异性较低，发现一个前列腺低回声病灶要与正常前列腺、前列腺增生症、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死和前列腺萎缩等疾病相鉴别。

（4）前列腺穿刺活检　前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。应在前列腺CT或MRI等影像学检查之后，在超声引导下进行。

（5）盆腔CT或MRI检查　协助医师进行肿瘤的临床分期，判断肿瘤的大小、与邻近组织和器官的侵犯情况、盆腔内淋巴结转移及骨转移情况等。是肿瘤治疗后疗效评价的指标之一。对于早期前列腺癌，CT的敏感性低于MRI。磁共振光谱学检查（MRS）根据前列腺癌组织中枸橼酸盐、胆碱和肌酐的代谢与前列腺增生症和正常组织中的差异呈现出不同的光谱线，对前列腺癌的鉴别诊断有一定价值。

（6）全身骨ECT　排除全身骨转移病灶。骨骼是前列腺癌最容易远处转移的组织。ECT可比常规X线检查提前3～6个月发现骨转移灶，敏感性较高但特异性较差。可以作为肿瘤治疗后疗效评价的指标之一。

（7）胸部X线片或胸部CT　排除肺部转移病灶。肺是前列腺癌最常见的远处转移脏器，常规做胸部X线片检查，若有可疑病灶进一步做胸部CT检查。

（8）腹部超声检查　排除有无肝脏、脾脏转移病灶，排除腹膜后淋巴结转移。

前列腺的解剖位置怎样？

答：前列腺是男性特有的性腺器官。前列腺如栗子，底朝上，与膀胱相贴，尖朝下，抵泌尿生殖膈，前面贴耻骨联合，后面依直肠，所以有前列腺肿大时，可做直肠指诊，触知前列腺的背面。前列腺腺体的中间有尿道穿过，可以这样说，前列腺扼守着尿道上口，所以，前列腺有病变，首先影响排尿。前列腺是人体非常少有的、具有内外双重分泌功能的性分泌腺。作为外分泌腺，前列腺每天分泌约2ml前列腺液，是构成精液的主要成分；作为内分泌腺，前列腺分泌的激素称为“前列腺素”。前列腺是不成对的实质性器官，由腺组织和肌组织构成。前列腺上端横径约4cm，垂直径约3cm，前后径约2cm，表面包有筋膜鞘，称为前列腺囊。囊与前列腺之间有前列腺静脉丛。前列腺的分泌物是精液的主要组成部分。

［住院医师或主治医师补充病历］

主任医师常问住院医师、进修医师和主治医师的问题

对目前的诊断和治疗有何意见？

答：患者为老年男性，以背部疼痛、排尿困难为首发症状。根据体征（直肠指诊发现前列腺质硬结节）、影像学检查（前列腺后外区不规则结节；左侧精囊腺形态欠规则，可见小斑片状密度减低区；胸腰椎多发转移瘤；全身多发性骨浓聚灶）、实验室检查（血清tPSA、fPSA显著升高）及穿刺病理结果，目前诊断为前列腺中分化腺癌（T3bN1M1b，Ⅳ期）。

因为患者已处于Ⅳ期，且为70岁以上，治疗上应该考虑给予姑息治疗，以缓解症状、提高生活质量，一方面建议行最大雄激素阻断（MAB）内分泌治疗即雄激素去势治疗（包括药物去势或双侧睾丸手术去势）联合抗雄激素药物内分泌治疗；另一方面行骨保护治疗即给予唑来膦酸降低骨相关事件的发生，必要时可行胸椎转移灶局部姑息性放射治疗。

具体的治疗方案是什么？

答：最大雄激素阻断（MAB）内分泌治疗方案如下。

（1）雄激素去势治疗　醋酸曲普瑞林（3.75mg/支）或醋酸戈舍瑞林（3.6mg/支），H，q28d；或做双侧睾丸去势手术。

（2）同时联合抗雄激素药物　比卡鲁胺（康士得）50mg，po，qd。

（3）抗骨转移治疗　唑来膦酸（择泰）4mg，iv　gtt，q28d；或地诺单抗，H，每4周一次，与唑来膦酸相比，地诺单抗被证明在预防骨骼相关事件上有优势。做第6、第7胸椎转移灶姑息性放射治疗，拟定30Gy/10次。

鉴于去势治疗可引起骨质疏松，对于无高钙血症患者建议补充维生素D和钙片。推荐用双膦酸盐类药物预防内分泌治疗相关的骨质丢失。

前列腺癌患者化疗的时机应当如何选择？前列腺癌内分泌治疗失败者的治疗选择如何？

答：前列腺癌的治疗主要是内分泌治疗，但是约30％的患者对内分泌治疗不敏感，而且激素敏感性前列腺癌患者经过12～18个月内分泌治疗后往往转变为雄激素非依赖型前列腺癌和激素抗拒型前列腺癌。雄激素非依赖型前列腺癌和激素抗拒型前列腺癌的有效治疗手段主要包括化疗和双膦酸盐类药物治疗以及姑息对症治疗。

目前研究结果显示，以多西紫杉醇为基础的化疗方案可以延长激素抗拒型前列腺癌患者的生存时间。因此对于这类患者可以考虑采用以紫杉醇为主的一线化疗方案，对于一线化疗方案治疗失败的患者，可以考虑建议患者参加新药的临床实验研究。

对于转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，采用多西他赛治疗失败后的其他最佳治疗方案尚未有一致性意见，各种方案包括醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、卡巴他赛、镭-223、挽救性化疗、再次使用多西他赛、米托蒽醌、二次雄激素剥夺治疗（ADT）。此外，一项随机Ⅲ期临床研究显示，与米托蒽醌加泼尼松相比，卡巴他赛与泼尼松一起使用能够延长总体生存期、无进展生存期以及PSA的反应和放疗的有效性，并被FDA批准用于多西紫杉醇治疗后的二线治疗。

什么是内分泌治疗失败？

答：经过持续内分泌治疗后病变复发、进展的前列腺癌，包括雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）和激素难治性前列腺癌（HRPC）。

什么是激素非依赖前列腺癌的骨转移治疗？

答：对于有骨转移的激素非依赖前列腺癌的治疗目的主要是缓解骨痛，预防和降低骨相关事件（SREs）的发生，提高生活质量，提高生存率。主要治疗手段包括以下几点。

①第三代双膦酸盐——唑来膦酸：具有持续缓解骨痛、降低骨相关事件的发生率、延缓骨并发症发生时间的作用，是目前治疗和预防激素非依赖前列腺癌骨转移的首选方法。

需要监测肌酐清除率来指导唑来膦酸的应用。用于肾功能损伤（肌酐清除率估计为30～60ml/min）的患者时，应当降低唑来膦酸的剂量，并在肌酐清除率<30ml/min时停止用药。地诺单抗可用于肾功能损伤的患者，甚至正在接受透析的患者。

②放射治疗：体外放射治疗可改善局部和弥漫性骨痛。因前列腺癌患者发生多发骨转移的概率较高，外照射治疗的范围和剂量越大，副作用越大，因此，建议仅对承重骨骼或引起症状的主要部位进行姑息性照射。放射性核素对前列腺癌骨转移导致的多灶性骨痛有一定疗效。89锶是常用的放射性核素，但内照射可能引起明显的骨髓抑制，对后续治疗造成影响，因此临床运用需慎重。

③镇痛药物治疗：根据NCCN成人癌痛临床实践指南进行疼痛性质及程度的评价、给予相应的镇痛治疗方案及适当的辅助治疗，以缓解症状、提高生活质量。

主任医师总结

对前列腺癌的治疗，应在循证医学的指引下，同时兼顾个体化的原则。

（1）前列腺癌自然病史独特，早期可以潜伏很长时间，症状轻微，临床上很多是以转移部位症状（如骨痛、骨折等）为第一就诊原因，而前列腺局部原发症状不明显，临床上对于有骨痛、病理性骨折症状的老年男性要特别注意排除恶性肿瘤骨转移的可能。

（2）因前列腺癌患者多为老年男性，往往合并心血管系统、呼吸系统、糖尿病等基础疾病。因此，前列腺癌的治疗必须因人而异，治疗方法需与患者预期寿命、社会关系、家庭及经济状况相适应。目前仅手术和放疗有希望治愈前列腺癌，且只适于数量有限的患者，很多疗法仅是姑息性治疗，以缓解症状、提高生活质量、延长生存时间。

（3）内分泌治疗是激素依赖型中晚期前列腺癌的标准疗法。它可减轻症状，预防并发症，改善生存质量，部分患者可获得长期缓解。长期全雄激素阻断治疗（TAB）、联合激素疗法（CAB），还是间歇全雄激素阻断治疗（IAB），应个体化。

（4）随着研究的广泛深入，以及对前列腺癌发生、发展机制的认识的不断提高，治疗上各种新技术、新手段的不断涌现，给前列腺癌的治疗带来了新的希望。由于大多数前列腺癌患者最终发展为雄激素非依赖性前列腺癌，所以对后者的治疗已成为研究的重点，但目前不论是药物治疗，还是手术、放疗、化疗的效果都不尽如人意，因此未来治疗研究不仅要以有效地治疗前列腺癌为目的，而且要尽可能减低各种副作用，努力提高患者的生存质量。

查房笔记

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