老年男性，咳嗽、咳痰5个月，声音嘶哑1个月——小细胞肺癌

［实习医师汇报病历］

主任医师常问实习医师的问题

目前考虑的诊断是什么？

答：左侧肺部占位性病变（性质待查），肺癌可能性大。

诊断为肺癌的依据是什么？应当与哪些疾病进行鉴别？

答：（1）诊断依据

①老年男性。

②主诉是咳嗽、咳痰5个月，声音嘶哑1个月，患者有吸烟史40年，吸烟指数为800年支。

③外院胸部X线片发现左肺门肿物及左侧胸腔积液。

④查体发现左锁骨上淋巴结肿大及左侧胸腔积液。

（2）需要与以下疾病鉴别

①肺结核：结核多见于年轻患者，影像学上病灶边界清楚，密度较高，有时含有钙化点。多有发热等全身中毒症状。

a.结核球，易与周围型肺癌混淆：结核球多见于青年，一般病程较长，发展缓慢。病变常位于上叶尖后段或下叶背段。X线片上块影密度不均匀，可见到稀疏透光区和钙化点，肺内常有散在性结核灶。

b.粟粒性肺结核，易与弥漫型细支气管肺泡癌混淆：粟粒性结核常见于青年，全身毒性症状明显，抗结核药物治疗可改善症状，病灶逐渐吸收。

c.在X线片上，肺门淋巴结核可能误诊为中心型肺癌：肺门淋巴结核多见于青幼年，常有结核感染症状，很少咯血。应当注意，肺癌可以与肺结核合并存在。应结合临床症状、X线片、痰细胞学及支气管镜检，早期明确诊断，以免延误治疗。

②支气管肺炎：早期肺癌引起的阻塞性肺炎易被误诊为支气管肺炎。支气管肺炎发病较急，感染症状比较重，全身感染症状明显。X线片上表现为边界模糊的片状或斑点状阴影，密度不均匀，且不局限于一个肺段或肺叶。经抗感染治疗后症状迅速消失，肺部病变吸收也较快。

③肺脓肿：肺癌中央部分坏死液化形成空洞时X线片上表现容易与肺脓肿混淆。肺脓肿在急性期有明显感染症状，痰量较多，呈脓性，X线片上空洞壁较薄，内壁光滑，常有液平面，脓肿周围的肺组织常有浸润，胸膜有炎性变。

④纵隔肿瘤：如纵隔淋巴肉瘤可与中心型肺癌混淆，纵隔淋巴肉瘤生长迅速，临床常有发热和其他部位的表浅淋巴结肿大，X线片上表现为两侧气管旁和肺门淋巴结影增大。对放射治疗敏感，小剂量照射后即可见到块影缩小。纵隔肿瘤还有生殖细胞肿瘤、淋巴瘤等。

⑤肺部良性肿瘤：如炎性假瘤，是肺内良性肿块，是由肺内慢性炎症产生的肉芽肿、机化、纤维结缔组织增生及相关的继发病变形成的肿块，并非真正肿瘤。肺炎性假瘤较常见。

该患者考虑肺癌可能性大，那么从病理角度如何鉴别肺的鳞癌、腺癌和小细胞癌？

答：一般要在显微镜下根据肿瘤细胞的形状、肿瘤细胞的排列、胞质、细胞核、核仁和特征等几方面来区别。

（1）肿瘤细胞的形状　鳞癌细胞形状多怪异，也可见圆形；腺癌多为立方形、圆形或椭圆形；小细胞癌则细胞小，多呈圆形。

（2）肿瘤细胞的排列　鳞癌多呈单层片状排列或散在成群，可见癌株；腺癌成团癌细胞排列具立体感，可能呈现乳头状、腺腔样、菊形团等排列形式；小细胞癌多成堆或葡萄状排列，拥挤重叠。

（3）肿瘤细胞胞质　鳞癌边界清晰，厚实，可能具有角化倾向；腺癌浅淡，丰富，有大小空泡；小细胞癌胞质极少，常不完整。

（4）细胞核　鳞癌的细胞核深染或固缩或块状染色体分布；腺癌常偏位、圆形或卵圆形，核边厚且不规则，染色质较淡。

（5）核仁　鳞癌低分化癌常见，而高分化癌难见；腺癌常见核仁并突出或多个；小细胞癌核仁少见。

（6）特征　鳞癌胞质具有角化倾向；腺癌黏液形成，胞质中含有黏液呈空泡状；小细胞癌常见成堆癌细胞核被拉成“核丝”。

［住院医师或主治医师补充病历］

主任医师常问住院医师、进修医师和主治医师的问题

对目前的诊断和治疗有何意见？

答：患者为老年男性，咳嗽咳痰、声音嘶哑为主要症状，吸烟指数为800年支，根据影像学检查、实验室检查及胸腔积液细胞学检查结果，目前诊断为左肺小细胞肺癌，纵隔、左侧锁骨上窝淋巴结转移，左侧胸膜转移（广泛期）（T4N3M1，Ⅳ期）。

因为患者已处于小细胞肺癌（SCLC）（广泛期）、Ⅳ期，治疗上应该考虑给予全身化疗为主的综合治疗，同时强烈要求患者戒烟。

该患者应当采取的具体治疗方案如何？

答：小细胞肺癌（广泛期）一线标准治疗为全身化疗，患者的一般情况尚可，PS评分1分，可给予一线化疗，可选择的方案是：EP［顺铂（DDP）20mg/m2，iv，d1～d5；依托泊苷（VP-16）80mg/m2，iv，d1～d5，21d重复］，或者IP［伊立替康60mg/（m2·d），d1、d8、d15，q28d×4+顺铂（DDP）60mg/m2，d1，q28d×4］。

胸部放疗可以有选择性地应用，一线治疗效果好且一般状况好的患者也可选择性地给予预防性全脑照射。

一般情况差的患者或者65岁以上老年患者则可在最佳支持治疗的基础上谨慎选择单药化疗或减低强度的联合化疗，如单药依托泊苷200mg/d，po，d1～d5，q21～28d。或者拓扑替康1.7mg/（m2·d），po，d1～d5，q21d。

如果一线治疗方案失败，应如何选择二线治疗？

答：目前对于SCLC尚无标准的二线治疗方案，如果复发为局部而过去没有做过胸部放疗，那么放疗就可以作为一种选择。如果一线治疗用的是CE或者PE方案，二线治疗用CAV［环磷酰胺（CTX）800mg/m2，iv，d1；多柔比星（ADM）40～50mg/m2，iv，d1；长春新碱（VCR）2mg，iv，d1，21d重复］也能取得17％～28％的有效率。

①一线化疗后3个月内复发，为难治性小细胞肺癌。如果PS评分为0～2分，二线化疗可以选择托泊替康、异环磷酰胺、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛。

②一线化疗后3～6个月内复发，为敏感性小细胞肺癌。如果PS评分为0～2分，可选择托泊替康。托泊替康为FDA目前唯一批准的用于此种情况下小细胞肺癌的二线治疗药物，1.5mg/m2，iv，d1～d5，q21d×4或者2.3mg/m2，po，d1～d5，q21d×4。也可以选择CAV方案、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛。

③一线化疗后6个月以上复发的，可选择原方案化疗。

④PS评分为3～4分，可考虑减量化疗或者最佳支持治疗。

如果患者全身骨ECT提示胸腰椎多发骨转移并出现下肢放射性疼痛及跛行，应该如何处理？

答：骨ECT可以提前3～6个月发现骨转移，但是骨转移需要X线平片、CT、MRI等确诊。患者为承重骨转移，出现神经病理学疼痛及跛行，应立即行脊柱MRI检查，排除脊髓压迫等情况，同时给予镇痛药、双膦酸盐等药物治疗，比如可以考虑用择泰（注射用唑来膦酸）4mg，加入生理盐水或者5％葡萄糖溶液100ml中静脉滴注，滴注时间要大于15min。如果双膦酸盐效果不好，可以选择局部姑息放疗或者手术治疗。

如果患者经治疗达到完全缓解，应该如何随访？

答：肺癌治疗后的随访强度多少为好尚无确切证据，有两个回顾性研究提示随访的强度及结果并不影响总体生存时间。小细胞肺癌首次治疗后的随访，第1年每2～3个月1次，第2～3年每3～4个月1次，第4～5年每4～6个月1次，以后每年1次。随访的内容包括问病史、体检、胸部影像学及必要的血液学检查，有症状的患者应及时随访。

主任医师总结

小细胞肺癌肿瘤细胞倍增时间短，进展快，早期就可发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段，同时兼顾个体化的原则。

①小细胞肺癌综合治疗优于单一治疗已为学术界公认，分期决定了预后，以前多采用美国退伍军人医院分期（根据肿瘤是否局限于一侧胸腔分为局限期和广泛期），现在多采用TNM分期。临床研究证实局限期小细胞肺癌同步放化疗与序贯放化疗相比优势明显，日本JCOG9104随机Ⅲ期研究显示两者的中位生存期为27.2个月:19.7个月，具体方案为：EP［顺铂（DDP）80mg/（m2·d），iv，d1，q28d×4+依托泊苷（VP-16）100mg/（m2·d），iv，d1～d3，q28d×4］+放疗1.5Gy/次，bid，45Gy，d2，共3周。疗效好的病例可以选择进行手术。广泛期应先做化疗，如果化疗效果好，可选择性加用放疗。

②各期的小细胞肺癌，一线化疗不宜超过6周期，有荟萃分析显示EP方案优于其他方案，一线化疗后的维持治疗未达成共识。ECOG的一项Ⅲ期临床随机对照试验显示4周期EP方案化疗后给予4周期托泊替康维持治疗，能提高无疾病进展时间（PFS），但不能提高总生存期（OS）。

③脑转移的Ⅳ期小细胞肺癌，治疗模式为全身化疗+全脑照射；如果为无症状的脑转移，可在化疗后进行全脑放疗。

④化疗取得完全缓解或者部分缓解的Ⅳ期小细胞肺癌，预防性全脑照射（PCI）可改善总生存。放疗剂量为25～30Gy/10～15次，每次分割剂量不大于3Gy。

⑤治疗后进展的小细胞肺癌要根据第一次化疗后疾病无进展的时间、首次化疗后疗效、毒性反应及PFS状态选择随后的化疗或者最佳支持治疗。对于复发性小细胞肺癌的二线化疗可以考虑拓扑替康单药方案：1.5mg/（m2·d），iv（输注时间大于30min），d1～d5，q21d×4。或者VIP方案：依托泊苷（VP-16）37.5mg/（m2·d），po，d1～d14，q28d；异环磷酰胺1.2g/（m2·d），iv，d1～d4，q28d×4；顺铂20mg/（m2·d），iv，d1～d4，q28d。此方案的骨髓抑制比较严重，但是其有效率和生存时间与很多一线方案相比较佳。

⑥2011年ESMO采用了第七版TNM分期，对于局限期小细胞肺癌进行了重新定位，对于单发的可能骨转移病灶，建议初期化疗的效果不佳者应采取进一步的积极治疗措施。对于M1期未接受化疗的患者，EP方案仍然是经典的推荐方案，最新一项荟萃分析显示，对于广泛期小细胞肺癌，伊立替康+顺铂与EP方案具有同等效果。对于PS评分好的局限期小细胞肺癌患者，可以考虑在接受1～2个疗程化疗后行同步放化疗；最佳放疗剂量仍在研究中。由于小细胞肺癌在治疗过程中及治疗后易出现复发和转移，推荐在初始治疗结束后2～3个月进行随访，包括胸部影像学（CT）随访。

⑦有关小细胞肺癌的一线治疗，近年来鲜有进展，新近临床研究认为CPT-11和培美曲赛一线治疗广泛期小细胞肺癌均不优于标准EP方案，TP（贝洛替康+顺铂）方案在客观缓解率（ORR）、进展时间（TTP）以及生活质量方面均较IP方案有显著改善，在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，TP方案可能成为EP方案的替代方案。