第一节　概述

一、药物的纯度

杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。

药物的纯度，是指药物的纯净程度。在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，必须保证药物的纯度，才能保证药物的有效和安全。通常可从药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个有联系的整体来表明和评定药物的纯度，所以在药物的质量标准中就规定了药物的纯度要求。药物中含有杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也使含量明显偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度的一个非常重要的方面，所以药物的杂质检查也可称为纯度检查。

一般化学试剂不考虑杂质的生理作用，其杂质限量只是从可能引起的化学变化上的影响来规定。故一般情况下不能与临床用药的纯度互相代替。

随着分离检测技术的提高，通过对药物纯度的考察，能进一步发现药物中存在的某些杂质对疗效的影响或其具有的毒副作用。且随着生产原料的改变及生产方法与工艺的改进，对于药物中杂质检查任务或限量要求也就有相应的改变或提高。

二、杂质的来源

药物中杂质的检查任务是根据可能存在的杂质来确定的，因此，只有了解药物中杂质可能的来源，才可能有针对性地制定出杂质检查的任务。药物中存在的杂质主要来源于药物的生产过程和药物的贮藏过程。

（1）在生产过程中引入的，药物在生产过程中由于原料不纯、反应不完全、副反应的发生、加入的试剂和溶剂等在精制时未完全除净、生产器皿有杂质等原因，可能引入未作用完全的原料、试剂、中间体或副产物以及其他杂质。例如以水杨酸为原料合成阿司匹林时，若乙酰化反应不完全可能引入水杨酸；地塞米松磷酸钠在生产过程中使用大量甲醇和丙酮，可能会残留在成品中，药物在制成制剂的过程中，也可能产生新的杂质，如盐酸普鲁卡因注射剂高温灭菌过程中，水解产生对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，而干燥的盐酸普鲁卡因原料则不会产生这两种杂质，因此《中国药典》现行版规定盐酸普鲁卡因原料药不必检查对氨基苯甲酸，而注射剂则要检查此杂质。在药物的生产过程中，常需用到试剂、溶剂，这些化合物若不能完全除去，也会引入有关杂质；如使用酸性或碱性试剂处理后，可能使产品中带有酸性或碱性杂质；用有机溶剂提取或精制后，在产品中就可能有残留有机溶剂。

（2）在贮藏过程中，在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化而产生的物质。其中，药物因发生水解及氧化反应而产生杂质较为常见，如酯、内酯、环酰胺、卤代烃及苷类等药物在水分的存在下容易水解。如阿司匹林可水解产生水杨酸和醋酸；阿托品可水解产生莨菪醇和消旋莨菪碱等。在酸、碱性条件下或温度高时，水解反应更易发生。具有酚羟基、巯基、亚硝基、醛基以及长链共轭多烯等结构的药物，在空气中易被氧化，引起药物变色、失效甚至产生毒性的氧化产物，如二巯基丙醇易被氧化为二硫化物；用作麻醉剂的乙醚在日光、空气及湿气作用下，易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。四环素在酸性条件下，可形成毒性较大的差向四环素；重酒石酸肾上腺素左旋体在温度升高时可消旋化等。

三、杂质的种类

为了更好地认识杂质，有针对性和目的性地控制药物中杂质存在的水平，现将杂质按性质和作用以及来源分类。

1.按性质分类

（1）影响药物稳定性的杂质　一些杂质的直接作用是导致药物不稳定，发生物理或化学改变，如水分的存在常会使含酯、酰胺等结构的药物水解，分解产物常影响到药物的安全性和有效性；金属离子的存在，常催化氧化还原反应，如Cu2+催化，使维生素A、维生素E易被氧化等。

（2）毒性杂质　Ag+、Hg2+、Pb2+、Sb2+、Sn2+、Cd2+等离子的过量存在，常导致人体中毒，影响到用药安全，应严格控制其限量。

（3）信号杂质　一些杂质，如氯化物、硫酸盐等少量的存在，不会对人体产生危害，但此类杂质的水平可以反映药物的生产工艺和储存状况是否正常，有助于控制和提高生产水平，因此，此类杂质又称为“信号杂质”。控制这类杂质的限量，同时也就控制了有关杂质的限量。

2.按特点分类

（1）一般杂质　一般杂质是指在自然界中分布较广，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，由于对此类杂质的控制涉及多种药物，故在各版药典的附录中均规定了它们的检查方法。《中国药典》现行版四部通则规定了氯化物、硫酸盐、硫化物、硒、氟、氰化物、铁盐、重金属、砷盐、铵盐、干燥失重、水分、炽灼残渣、易炭化物、残留溶剂等任务的检查方法。

（2）特殊杂质　特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。如阿司匹林中的水杨酸、肾上腺素中的酮体、硫酸阿托品中的莨菪碱等，一般来说，某种杂质只存在于特定的药物中，故其检查方法收载于该药物的质量标准，即药典的正文中。

药物中所含杂质按其结构又可分为无机杂质和有机杂质。按其性质还可分为信号杂质和有害杂质，信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映出药物的纯度水平；有害杂质对人体有害，在质量标准中要加以严格控制。

药典中规定的各种杂质检查任务，系指该药品在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。凡药典未规定检查的杂质，一般不需要检查。对危害人体健康、影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。