第三章 发病机制
回顾有关便秘临床及基础研究的发展史，英语单词“constipation”最早出现于17～18世纪医学文献中，可溯源于15世纪拉丁单词“constīpātiō”。输入“constipation”登录http://www.ncbi.nlm.nih.gov/查询All Datebases，可查阅收录最早的有关便秘个案报道的文献出现在1811年。1893年，西班牙神经解剖学家Cajal SR用Golgi技术和亚甲蓝染剂描述了一类梭状和星状细胞样类似肠道自主神经末梢，他称之为cellules interstitielles。因为它们有长长的细胞突和椭圆形的细胞核，核周是稀疏的细胞质，Cajal相信它们属于独特的神经元。1982年，Thuneberg提出由Cajal SR最先描述的“interstitial cells of Cajal”（ICC）可能是肠道动力的起搏点，参与了类似心肌的肠道肌肉冲动传播，他的假设使ICC成为胃肠动力研究关注热点。1992年Maeda等发现ICC特异性表达c-kit，使用c-kit免疫组化法具有特异性，可以确定ICC分布、密度、ICC之间和ICC与其他类型细胞的关系及变化。极大地促进了有关ICC的临床及基础研究。
近20多年来，随着研究手段的不断更新，有关慢性便秘发病机制的临床及基础研究正在从大体组织、细胞水平这样一个历史过程，逐步深入走向分子基因研究水平。本章主要目的是从大肠肛门的正常生理功能出发，结合近年来国内外相关文献，阐述有关慢性便秘发病机制的研究进展。
第一节 大肠肛门的生理功能
一、大肠的内容物
（一）气体
正常人结肠内约有100ml的气体，其中60%是经口吞入的空气，其余为细菌产生的气体，主要有氮气、二氧化碳、甲烷、氢气和少量氧气，约占99%，无味；另有1%气体有臭味，主要有氨气、硫化氢、挥发氨等。细菌产生的气体中包含有氢气和甲烷，均为易爆气体，曾有电切息肉等引起结肠内气体爆炸的事故报告。
（二）粪便
成人正常的粪便为黄褐色、成形，婴儿粪便为黄色或金黄色，因含蛋白质分解产物而有臭味。正常粪便中的食物残渣均系已充分消化后的不定形细小颗粒，显微镜下偶可见淀粉颗粒和脂肪小滴、植物细胞等。炎症或出血时镜检可见白细胞和红细胞。正常成人大多每日排便1次，其量100～300g，随食物种类、摄食量和消化系统功能状况而异。
（三）细菌
大肠内含有大量的细菌，以专性厌氧菌为主，少数是兼性厌氧菌、专性需氧菌和微需氧菌。在结肠厌氧菌群中，数量最多的是双歧杆菌、类杆菌、乳酸杆菌等。双歧杆菌作为人肠道的优势菌是一种重要的生理性细菌。在正常情况下，该菌具有抗感染、抗肿瘤、增强机体免疫力、合成多种维生素、促进某些营养物质的吸收、廓清内毒素、润肠通便等作用。从微生态学观点认为，当肠道内有足够的双歧杆菌时，双歧杆菌能酵解寡糖等产生醋酸和乳酸，促进肠道运动，使粪便连续不断地推向肛门，最后排出体外，不至引起便秘。当某些因素作用于机体破坏了肠道微生物群，双歧杆菌等常驻厌氧菌数量下降时，有许多难消化的寡糖在大肠中堆积，缺少双歧杆菌酵解，患者就会出现腹胀、腹痛、便秘。
二、大肠肛门的功能
（一）吸收功能
回肠每日将1000～2000ml的内容物排入结肠，其中90%是水分，结肠可吸收其中80%的水分和90%以上的NaCl，而正常时每日排出的粪便中仅有水分100～200ml和少量电解质。
结肠各部位的吸收能力不同，吸收功能以右半结肠为主，而左半结肠主要起贮存粪便的作用。切除右半结肠后会出现暂时性腹泻，随之左半结肠会出现吸收功能的代偿，腹泻逐渐好转。
结肠的吸收功能受多方面因素的影响，如激素、体液等。醛固酮可促进结肠对水和钠的吸收，而抗利尿激素则相反，会抑制结肠对水和钠的吸收。结肠的一些炎症性病变，如溃疡性结肠炎等，也会减少其对水钠的吸收。
（二）传输功能
结肠有3种运动形式，即顺蠕动、逆蠕动和集团蠕动。正常人结肠以恒定的速度将肠内容物向前传送，约5cm/h，进食后可达10cm/h。临床上常用结肠传输试验评定结肠的传输功能，其方法为：口服20颗不透X线的标志物，分别于服药后每日摄腹部平片。正常人在服药后第3日至少排出标志物的80%，否则为结肠传输功能减退。
（三）排便功能
排便是一种反射性运动，当粪便进入直肠时，使直肠膨胀，刺激耻骨直肠肌内的牵张感受器，发出的冲动由骶神经或盆神经、腹下神经传导至延髓中的排便中枢，排便中枢再发出冲动沿盆神经的副交感纤维发射至效应器，引起降结肠、乙状结肠和直肠收缩，肛门内外括约肌松弛，肛直角伸直，将粪便排出体外。
正常情况下，当直肠内粪便达100ml左右或直肠内压力达2.8kPa时，便可产生便意。便意持续时间短暂，直到直肠继续充盈到一定程度，会再次出现便意。直肠测压时使用初始感觉容量、持续感觉容量和最大耐受量来表述直肠感觉功能。直肠压力的高低与肛管直肠功能和排便功能有关。
在正常人，当直肠内粪便或压力明显增加时，直肠内压会轻微上升或下降，以维持排便节制，这种特性称为直肠顺应性。直肠顺应性的主要作用有：①使直肠在排便前贮存大量粪便。②使排便延缓。直肠顺应性的高低可通过测定直肠最大耐受量来衡量。直肠顺应性过高会引起便秘，过低会引起大便失禁。
直肠肛门可延缓排便、鉴别粪便排出物的物理性质，以及在睡眠状态下控制排便，这些能力称为直肠肛门的排便节制功能。
正常时排便动作受大脑皮质支配，受意识随意控制。但若经常抑制便意，会使直肠的初始感觉阈值增高，敏感性降低，加之粪便在大肠内贮存太久，会变干变硬，产生排便困难，严重时会引起慢性便秘。
第二节 慢性便秘的发病机制
正常情况下，促成排便动作需要有：肠内有能够刺激肠壁产生正常蠕动的内容物；正常的神经反射，即直肠黏膜受粪便充盈扩张的机械性刺激，产生冲动，经盆腔神经、腰骶脊髓传入大脑皮质，又经传出神经将冲动传出，使直肠收缩，肛门括约肌松弛，同时腹肌和膈肌收缩而将粪便排出肛门。以上排便过程的任何环节发生障碍时，均可发生便秘。本节主要目的是从慢性便秘（主要是指功能性便秘）常见的病理生理基础出发，结合近年来国内外相关文献，阐述有关慢性便秘发病机制的研究进展。
一、肠道形态学改变
慢性便秘患者肠道组织形态学的改变主要表现在肠道肌肉、壁内神经丛和肠道Cajal间质细胞异常。
（一）肠道肌肉改变
慢性便秘患者可有肠道肌肉的改变。平滑肌是胃肠道活动的最终效应器，其协调功能的缺失将导致结肠动力改变。近年来的研究已证实，肠道功能异常患者平滑肌存在结构及形态学上的改变，包括不同程度的纤维化、肌纤维的增生或萎缩以及肌细胞空泡形成等。
国外有学者对30例慢性便秘儿童全层直肠活检标本进行了黏膜肌层、环形肌和纵行肌组织学检查，并测量了其厚度比率，发现所有便秘患儿直肠有灶性肌纤维空泡形成或肌纤维溶解，黏膜肌层变薄，环形肌和纵行肌比率下降，环形肌显著萎缩，且肌肉病变呈进行性发展。Hoyle对顽固性便秘患者之乙状结肠标本进行电生理检查，发现其非肾上腺素能、非胆碱能神经传导时间延长，抑制性传导后出现反弹性电活动，静息状态下平滑肌膜去极化时，产生动作电位放电较少。Shafik等报道慢传输型便秘患者结肠平滑肌收缩明显减弱、电慢波异常。研究还表明慢传输型便秘患者存在包涵体性肌病。包涵体可能是平滑肌细胞退化的一种表现，平滑肌细胞内大量包涵体的出现会导致平滑肌收缩性下降。Knowles等用苏木精-伊红染色对36例慢传输型便秘患者、6例直肠排空障碍患者以及80例各年龄段的正常人的结肠肌层进行了组织学比较检查，发现正常人随年龄的增长其结肠肌层内圆形或卵圆形的双染性包涵体也增多，而慢传输型便秘患者特别是接受过盆腔手术的便秘患者其双染性包涵体较相应年龄段的正常人和直肠排空障碍患者明显增多。作者用了大量的免疫学方法，却无法确定包涵体的成分。他们认为双染性包涵体可以看作是慢传输型便秘患者的肌肉病变的特征性改变。
（二）肠壁内肠神经丛的改变
肠壁内肠神经丛可分为两类：黏膜下神经丛和肌间神经丛。神经丛中包含许多神经节，神经节发出的纤维纵横交织，相互联系。Schouten对39例慢性传输型便秘患者结肠标本用抗神经细丝单克隆抗体NF1、NF2检测，结果其中29例患者肠肌间神经丛染色较正常者明显减少或根本不染色，此种变化见于全结肠（17例）或部分结肠（12例），提示便秘患者结肠神经纤维显著减少或消失，作者认为肠神经的病理改变可能是慢传输型便秘的重要病理基础。Shafik行肛门括约肌活检发现便秘患者肛门内括约肌神经丛退行性变，认为此变化影响肛门直肠抑制反射活动，导致内括约肌不能松弛，可能是主要影响副交感神经的支配，导致交感神经活动过度，内括约肌异常收缩最终引起肌肥大。Voderholzer等对27例便秘患者和23例对照组的直肠活检标本进行了对比，结果便秘组黏膜下神经丛除神经纤维和异位神经节稍多外，其他方面与对照组无区别，说明在便秘形成中起主要作用的不是黏膜下神经丛，因而直肠活检对便秘病理诊断的帮助意义不大。
Wedel等用免疫组织化学的方法研究发现，慢传输型便秘患者肌间神经丛神经节细胞和神经元细胞明显减少，神经胶质细胞的比例明显增多，其形态学改变是神经发育不良性神经节病，而黏膜下神经丛却无此变化，提示肌间神经丛在便秘发病中起主要作用。
（三）Cajal间质细胞改变
Cajal间质细胞（interstitial cells of Cajal, ICC）是分布在消化道自主神经末梢与平滑肌细胞之间的一类特殊细胞。尽管ICC与胃肠道平滑肌以及神经末梢间在解剖学上有较紧密的联系，甚至在形态学以及某些生化特性上与平滑肌细胞近似，但它既不属于原始的神经细胞、神经胶质细胞，也不是特殊的平滑肌细胞，而是以网状结构存在于胃肠道的一类特殊间质细胞。
人们一直以为胃肠道慢波电活动起源于纵行肌细胞内，并以电紧张方式向环形肌及远端传播。近年来的单细胞记录和分子水平的研究证明，胃肠道无论是纵行肌或是环形肌细胞均不具有发动慢波的能力。1982年，Thuneberg提出由Cajal SR最先描述的“interstitial cells of Cajal”（ICC）可能是肠道动力的起搏点，参与了类似心肌的肠道肌肉冲动传播，他的假设使ICC成为胃肠动力研究关注热点。随后的研究证实，ICC确实为胃肠道电慢波的发生器，即起搏点，并且为胃肠道慢波活动的传导者；人们也逐渐认识到ICC对胃肠道神经肌肉信号传导起到了重要的调节作用。它通过产生和传播慢波活动，将来自于神经和体液系统的刺激传递给效应器平滑肌细胞，从而调节和协调着胃肠道的运动。
现已证明糖尿病性胃瘫、婴幼儿肥厚性幽门狭窄、贲门失弛缓症、先天性巨结肠病、慢传输型便秘、慢性假性肠梗阻等众多胃肠动力紊乱性疾病都存在ICC数目减少的现象。本节结合国内外文献，介绍ICC最新基础研究进展。
1．ICC形态和鉴定 显微和超微结构研究显示，在正常生理状态下，ICC呈纺锤形或星状，核大呈圆形或椭圆形，染色质较分散，核周胞质少，胞质和突起内含有丰富的线粒体，滑面内质网显著且较多，粗面内质网相对较少，有较多中间丝，无粗肌丝，有胞膜小凹，基底膜不完整；有2～5条长的突起，并发出多级细支形成网络；ICC相互之间、与平滑肌细胞间可见缝隙连接。然而，不是所有ICC在电子显微镜下都具有同样的结构特征，至少有3种类型kit阳性ICC可被识别：一种为类似平滑肌细胞并有基底层和许多胞质微囊；一种为类似平滑肌细胞，但缺乏基底层，仅有少数胞质微囊；另一种为有少量基底层的细胞。这些不同类型的ICC可能与ICC的不同功能有关。
研究发现ICC可特异性地表达c-kit。c-kit基因为原癌基因，位于5号染色体W位点上，编码具有酪氨酸激酶的细胞表面跨膜受体c-kit，后者对ICC的发育和功能维持至关重要。使用c-kit免疫组化法具有特异性，可以确定ICC分布、密度、ICC之间和ICC与其他类型细胞的关系及变化。
近年来国外有专家发现一种新的蛋白，DOG1（discovered on GIST-1），在绝大多数胃肠间质瘤中表达，可以作为人类胃肠ICC的特异性标识物。DOG1是新近发现的GISTs的一种特异性标志物，由West等利用基因表达分析筛选出的选择性高表达于GISTs的基因，定位于人类染色体11q13，含有26个外显子，编码960个氨基酸组成的分子量为114000Da的蛋白。此蛋白有8个穿膜的功能区，被认为是一种钙调控的氯离子通道蛋白。目前对DOG1基因进行检测分析，发现并未存在突变型DOG1基因。现在对其功能尚不完全清楚。
当前DOG1的研究已成为GISTs领域的一个热点。国外大多数研究报道，GISTs中DOG1和kit的总体敏感性几乎相同，均达95%以上，并且GISTs中的结果普遍一致，而与CD117联合用于GISTs的诊断具有较好的互补性。目前国内亦有此方面研究，DOG1阳性表达率96.1%以上，与国外文献报道一致，但也存在一定的分歧。查阅国内外基础研究文献，已有大量文献应用DOG1抗体替代c-kit抗体，用于标识ICC。
2．ICC的分类和分布
（1）ICC分类：ICC分类方法很多，至今仍没有一个统一的分类方法。利用共聚焦显微镜能够清晰显示被抗c-kit抗体或DOG1抗体标记的ICC网络，并能够将局部胃肠道ICC三维空间结构标记出来。
根据形态学和功能学资料，现将ICC分为4种基本类型：肌间ICC（myenteric ICC, ICC-MY），位于环形肌和纵行肌之间，是起搏细胞，产生慢波电位；肌内ICC（intramuscular ICC, ICC-IM），位于环形肌和纵行肌肌束内，参与神经信号传递；深肌丛ICC（deep muscular plexus ICC, ICC-DMP），位于小肠环形肌的深部肌丛内；黏膜下ICC（submucosal ICC, ICC-SM），位于黏膜与肌层之间。
有学者提出了自己的ICC分类标准。如Mazet等将胃壁内ICC分为四种类型：肌间ICC（myenteric ICC, ICC-MY），位于环形肌和纵行肌之间，胃大弯侧ICC形成的网络状结构比胃小弯侧丰富；肌内ICC（intramuscular ICC, ICC-IM），位于环形肌和纵行肌肌束内，与其周围的肌纤维平行排列；间隔ICC（septa ICC, ICC-S），分隔环肌层成肌束，从肠肌丛垂直指向黏膜下层；黏膜下ICC（submucosal ICC, ICC-SM），形成疏松的网状结构，位于黏膜与环形肌之间。Tong等将乙状结肠ICC分为四种类型：纵行肌ICC（ICC in the longitudinal muscle layer, ICC-LM），位于纵行肌层；肌间ICC（ICC at the muscular plexuses, ICC-MP），位于环形肌和纵行肌之间；环形肌ICC（ICC in the circular muscle layer, ICC-CM），位于环形肌层；黏膜下ICC（ICC along submucosal border of circular muscle, ICC-SMB）位于黏膜与环形肌之间。
（2）ICC的分布：众多的研究证实在整个胃肠道内均广泛分布有ICC。而ICC网络的分布依据胃肠道不同部位而有所不同。
在人的胃内，ICC的分布具有局部特殊性。在胃底，ICC呈现为双极细胞，在胃体和胃窦ICC呈现为多极细胞，均伴有形成丰富网状的突起。在胃底、胃体和胃窦所形成的ICC网络有所不同，其中构成胃底部网络的ICC相比较胃体部和胃窦部ICC网络，参与构成网络的ICC数目要多，但ICC个体体积要小些。从胃壁层次分布来看，ICC主要分布于肌间神经丛，而环形肌和纵行肌层分布要少些。
在小肠，ICC与Auerbach丛排列一起形成网络束。深肌层的ICC在环形肌外组的内带分支，穿入最内层环形肌和黏膜下层。Auerbach丛类型的ICC见于小肠环形肌的外层和主要肌间隔，而深肌丛类型的ICC仅分散在环形肌内。
在结肠，ICC分布于肌间平面的肠系膜肌鞘内，后者沿肠肌层神经节和神经纤维包裹平滑肌细胞。在环形肌的黏膜下边缘，ICC与形态学不同的内层平滑肌相伴随。
3．ICC的发生和发育 关于ICC的胚胎起源，早期根据其形态、结构推测其来源于神经嵴细胞或间叶细胞。后来的研究证明了ICC来源于胃肠道的间充质，而不是来源于神经嵴细胞。目前胚胎学研究证明ICC和平滑肌细胞可能来源于相同c-kit阳性的间叶组织的前体细胞。kit是一种跨膜蛋白，分为细胞外的受体区和细胞内的酪氨酸激酶区。通过与其天然配体干细胞因子（stem cell factor, SCF）的结合，可激活酪氨酸激酶的功能，使kit自体磷酸化并在kit插入序列中产生高亲和力的结合位点。结合并活化多种第二信使分子，产生一系列生理功能。其中最为重要的是SCF/c-kit信号传递系统决定了ICC分化命运。在胚胎第12天，ICC和平滑肌细胞的前体细胞均表达c-kit。紧贴kit阳性细胞的神经母细胞表达SCF，提供早期的信号。在胚胎后期（小鼠胚胎第15～18天），微环境的不同决定了c-kit阳性前体细胞发育的最终命运，微环境中持续有SCF/c-kit信号刺激的前体细胞发育成了ICC，并终生在c-kit信号维持下保持稳定，而微环境缺乏SCF/c-kit信号刺激的前体细胞则上调表达更多的肌原纤维蛋白从而发育成平滑肌细胞。
Torihashi等观察到用ACK2阻断kit受体，小肠内正常分布ICC区域内的ICC几乎全部消失，同时未检测到ICC凋亡细胞。残留c-kit阳性细胞呈现出类似平滑肌细胞的超微结构表现。这些细胞内含明显的细丝束，并表达肌肉细胞所特有的中间丝蛋白、结蛋白以及平滑肌肌球蛋白。提示小肠起搏区的ICC和纵行肌可能起源于相同c-kit阳性的间叶组织的前体细胞，ICC在kit依赖性细胞信号的调节下存在固有的可向平滑肌转化的可塑性。
另外，Chang等发现小鼠不全性小肠梗阻2周后梗阻近端ICC出现平滑肌细胞样表型转化伴慢波消失；但梗阻解除后30～60天，ICC表型和慢波逐渐恢复正常，提示ICC表型转化具有可塑性的特点。这些研究结果，也佐证了上述的关于ICC发生和发育的观点。
4．ICC的体外培养 在很长一段时间里，由于没能成功地在体外建立长期的ICC培养体系，从而限制了人们对ICC的生理功能、病理改变以及药理学等诸多方面的认识。因此，如何在活组织中鉴别、筛选、纯化、提取ICC，并寻找合适的体外培养条件，建立稳定的体外ICC培养体系；或者利用干细胞技术诱导分化为ICC，并建立稳定的表达体系，已成为当前ICC研究者面临的关键任务之一。
可喜的是，近年来，国内外学者在ICC体外培养方面进行了不懈的努力，并取得了一些进展。早期Ward等应用器官培养技术来体外培养ICC。他们取出小鼠胚胎期第15天的胃窦、小肠、空肠、回肠和结肠，应用器官培养技术加以体外培养。成功的观察到ICC的形态以及电生理变化。为人们研究胚胎期ICC的发生以及发育提供了便利的研究工具。后来Nakahara等和Rich等应用多种酶联合消化法获得并体外培养ICC。培养过程中发现ICC和成纤维细胞共同培养，基于成纤维细胞在培养体系中可以分泌SCF，可以明显增加体外培养ICC的数目；同时发现在体外ICC培养体系中，ICC的增殖对SCF的反应表现出剂量依赖性以及作用时间有限性。为全面研究ICC形态以及功能提供了有利的平台。国内李春穴等也对ICC的体外培养方法做了有益的探索。近来Ishikawa等和Yamada等应用胚状体培养体系，采用胚胎干细胞，外加各种干预性因素作用，诱导胚胎干细胞分化，成功构建了一种器官样细胞簇群：胚胎干细胞源消化道（the“gut”from embryonic stem cells, ES gut）。它具有三维圆顶样结构，含有管腔，可表现出自发性收缩以及蠕动。为体外研究胃肠道的节律性以及胃肠动力提供了一个有力的工具。
5．ICC功能 现已证实，ICC是胃肠道起搏细胞（pacemaker cells），具有产生、传播慢波的功能，并能传导肠神经系统至肠道平滑肌的信号。
现在研究认为，ICC-MY的主要功能是作为胃肠道电活动的起搏点产生慢波，从而控制胃肠道平滑肌收缩，还提供了电活动的传播途径，保证慢波协调性播散。对ICC电生理研究发现，在ICC-MY可记录到起搏电位，主要由上升支和平台期两部分波形组成。其上升支部分电位产生与电压依赖性的Ca2+通道开放有关；平台期部分电位的产生和IP3受体启动的依赖Ca2+激活的氯离子通道开放有关。ICC上的电压依赖性的L型Ca2+通道被激活，产生内向电流，促使ICC去极化达阈值后触发慢波电位，通过缝隙连接传递至平滑肌，激活平滑肌上的L型Ca2+通道，使平滑肌去极化并达阈值，产生动作电位。
ICC的起搏电位与离子通道密切相关，但这些离子通道的分子特点仍不清楚。识别与起搏有关的离子通道的分子学特征将是以后的研究方向之一。决定平滑肌受到刺激后能否产生收缩的一个重要因素为平滑肌的静息膜电位。研究发现，环形平滑肌肌束从内至外存在膜电位梯度，胃和肠环形平滑肌从里（接近黏膜下层）到外（接近纵行平滑肌）膜电位相差10mV，这种电位梯度可使平滑肌对刺激产生逐级收缩反应。ICC释放的一氧化碳（carbon monoxide, CO）产生平滑肌电位梯度，硫化氢（hydrogen sulfide）对这种梯度效应起一个超级化控制作用。已有学者报道CO浓度在决定慢波开始部位中起主要作用。
ICC-IM在肠神经向平滑肌的信号传导过程中起中介作用。Wang等应用免疫电镜观察到人类小肠ICC-DMP伴有胆碱能神经和氮能神经分布。ICC-DMP既可以突触样结构形式和神经末梢曲张体连接，又可以缝隙连接形式和平滑肌相连。有实验发现，新鲜分离的或培养的ICC均能表达胆碱能M受体和NK、VIP等受体，并可观察到ICC对乙酰胆碱、NO、VIP、P物质等神经递质均有反应性。
目前认为，肠神经元释放出的兴奋性神经递质或抑制性神经递质与ICC表达的相应受体结合，ICC通过与邻近的平滑肌细胞之间的缝隙连接传导兴奋性连接后电位（excitatory junction potentials, EJP）或抑制性连接后电位（inhibitory junction potentials, IJP），使之去极化或超极化，继而产生兴奋性或抑制性反应。多数学者支持胆碱能神经和氮能神经递质的传导主要通过ICC，而肽类神经递质主要通过肠神经与平滑肌直接接触传导。
ICC-IM还是平滑肌的压力传感器。ICC有三种压力传导形式：①在特异部位与平滑肌细胞以嵌合连接形式传导压力信息；②通过前列腺素产生的机械力量调节慢波；③通过压力敏感的离子通道传导，其中钠离子通道起重要作用。ICC-IM还在迷走神经传入纤维的信号传递中起重要作用。
6．ICC存活、增殖和死亡 最新的研究表明，生理状态下，胃肠道ICC数目处于动态平衡中。正常ICC网络存在动态平衡，一方面ICC可以转换，细胞死亡；另一方面ICC可补充，增殖。ICC的丢失可能有两种机制：一种为转换机制，动物实验显示ICC在一定影响因素下可向平滑肌细胞样表型转换，这时kit阳性细胞减少，无细胞凋亡现象。当去除影响因素后，kit表达阳性的ICC表型可逐渐恢复。另一种为凋亡机制，对人类结肠组织的研究发现，慢传输型便秘患者结肠组织ICC有激活的caspase-3，表明细胞凋亡增加。
ICC的数目增加可通过增加ICC存活，前体细胞发展或增加ICC增殖途径而实现。现已明确，SCF/kit启动的细胞内信号通路对ICC发育、分化、表型形成、出生后和成年期表型维持是必需的。ICC与平滑肌细胞可能来源于相同的间叶前体细胞。早期胚胎时，ICC与平滑肌细胞的前体细胞都表达kit，当kit表达下调而肌丝蛋白生成上调时，细胞分化为平滑肌细胞；当kit持续表达，细胞则分化为ICC细胞。当编码kit或SCF的基因位点发生突变、kit信号途径受损后，ICC增生和分化受到影响。
最新的研究提示影响成熟ICC存活、增殖和损伤后恢复的因素除了经典的SCF/kit途径外，还包括胰岛素/IGF-Ⅰ途径、5-HT2B受体介导的5-HT途径、神经源性NO、血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1, HO-1）及IL-9等因子。ICC表达多种5-HT受体，Wouters等研究发现外源性5-HT可使体外培养的ICC数量明显增加；而5-HT2B受体拮抗剂可抑制5-HT的作用，因而认为5-HT可通过作用于ICC表面的5-HT2B受体调节ICC的增殖。NO与ICC均参与调节胃肠运动，ICC缺失常伴有氮能神经受损，在ICC的原代细胞培养基中添加神经元型NOS（nNOS）来源的NO可增加ICC数量，表明神经源性NO能够调控ICC的生长与网络形成，是ICC生存和增殖的调控因子之一。ICC在氧化应激状态下损伤明显，体内研究表明通过影响HO-1上调，可促进组织中巨噬细胞介导的CO释放，从而保护ICC细胞。另有研究发现，体外培养中予适当浓度的IL-9能促进ICC的生长发育，维持其网络结构和功能，推测IL-9也可能是参与胃肠道正常ICC维持和受损后ICC修复的重要因子。
近期研究表明，低表达kit、CD44+、CD34+、胰岛素受体和胰岛素样生长因子-Ⅰ受体阳性的细胞（KitlowCD44+CD34+Insr+Igflr+）是ICC前体细胞，这种前体细胞在成年阶段可持续存在，尽管数目很少。干细胞因子（SCF）在体内以血清中游离型SCF（S-SCF）和组织细胞膜上结合型SCF（M-SCF）两种形式存在，多数认为M-SCF对ICC的分化、发育、繁殖和表型维持起主要作用。ICC前体细胞在M-SCF和外源性胰岛素/胰岛素样生长因子-Ⅰ（insulin-like growth factor Ⅰ, IGF-Ⅰ）作用下可向成熟的ICC（KithighCD44+CD34- Insr- Igflr-）分化，在S-SCF作用下前体细胞可发生增殖。
7．ICC与慢性便秘ICC在胃肠动力调控中的作用正受到越来越多的关注。ICC是胃肠道慢波的起搏细胞，并参与慢波的传播，对肠神经系统非肾上腺非胆碱能神经信息传递具有重要的调控作用。ICC在慢性便秘发病中的作用也引起了人们的广泛关注。
目前国内外很多学者已经在多种慢性便秘患者结肠标本内观察到ICC及其网络发生减少变化，但随着研究的深入，现在观察到还有其他各种内在因素，诸如肠神经肽、蛋白表达、肠动力、神经免疫反应等方面均出现了异常的改变，这些因素之间的相互关系如何？哪些是始动因素？哪些是继发改变？单纯从ICC变化入手能否完全诠释慢性便秘的发病机制？另外相当多的有关慢性便秘的机制研究的初步结果还是基于动物实验模型研究结果，那么这些初步研究的结果和慢性便秘患者体内病理生理过程是否完全一致？这些问题有待进一步深入的研究。
二、胃肠调节肽的改变
众多的胃肠调节肽在慢性便秘发病中的作用越来越引起人们的重视，胃肠调节肽的异常表达可能在慢性便秘发病过程中占据重要地位。这些调节肽包括阿片肽（opioid peptides）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）、一氧化氮（nitric oxide, NO）、胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK）、胰多肽、生长抑素、酪酪肽（peptide tyrosine tyrosine, PYY）、神经肽Y等结肠抑制性调节肽，以及乙酰胆碱、P物质、5-羟色胺、胃动素等结肠兴奋性调节肽。
（一）血管活性肠肽
VIP是一种由28个氨基酸残基组成的小分子多肽，主要分布于中枢神经系统和胃肠道黏膜和肠壁神经丛，是一种非肾上腺能非胆碱能神经抑制系统的神经递质，对胃肠动力起抑制性调节作用，使结肠运动减弱。Tomita将28例慢传输型便秘（STC）患者的乙状结肠样本与48例患有结肠癌但乙状结肠状态良好的乙状结肠样本在模拟体内环境条件下进行离体实验测量肠内神经活动，结果表明：二者虽均具有非肾上腺素能和非胆碱能的抑制性神经反射，但STC患者的结肠肌松弛过度（由VIP引发），紧缩能力减弱（由SP引发），并认为乙状结肠和直肠中VIP阳性神经元及其神经纤维减少或缺失，导致抑制性反射减弱或消失，使结肠出现无力的节段性蠕动，导致结肠对粪便的推动性运动减弱。Shi等对大鼠结肠渗透灌输VIP,7日后结肠近端和中部的收缩运动明显提升，推论VIP的缺乏或其受体的抑制可能是导致便秘的主要原因之一。Faussone-Pellegrini等发现，STC患者回结肠和盲肠交界部位的VIP免疫反应性神经元密度明显减少，NO免疫反应性神经元密度在肌间神经丛明显减少，而在黏膜下神经丛明显增多，提示此肠段VIP和NO含量较低，有可能导致肠肌松弛不良，蠕动的起始和传导功能障碍。作者认为近段的这种异常有可能是STC患者左半结肠切除和（或）盲肠-直肠吻合术效果不是很好的原因。
（二）一氧化氮
NO作为一种很强的抑制性神经递质，受到人们的重视。Tomita等对8例STC患者和14例结肠癌患者进行了比较，发现STC患者更多的受NO介导的非肾上腺能非胆碱能神经的支配，提示由NO介导的非肾上腺能非胆碱能神经的增多在STC患者肠道动力功能紊乱中起重要作用。
（三）胆囊收缩素
近年来证明，CCK对胃平滑肌除有直接作用外，还可激活胃传出神经上的CCK受体，通过中枢神经反射，抑制兴奋性神经递质乙酰胆碱的释放，或刺激抑制性神经递质血管活性肠肽或NO释放，从而引起胃平滑肌舒张和胃排空减慢。Penning等用放射免疫法对29例STC患者和29例健康者禁食和进餐后120分钟的血浆胃肠激素水平进行了检测，发现便秘患者较健康者CCK和胰多肽在禁食时明显升高，进食后分泌亦明显增多。CCK可能参与了STC的形成。
（四）酪酪肽
PYY在许多胃肠道紊乱中可能是对疾病的一种适应性改变，但在STC患者中它更像是一种原发性的改变。Hopman等对10例STC患者结肠切除术前和术后的血浆PYY水平进行了检测，发现患者禁食时血浆PYY水平明显高于健康人，但餐后两者无明显差异，术后PYY的分泌较术前无明显变化，说明即使大部分PYY分泌细胞被切除，STC患者血浆PYY仍可保持在较高的水平，PYY在STC形成中可能起重要作用。
（五）乙酰胆碱
乙酰胆碱是目前公认的对肠道运动有重要调节作用的神经递质之一，通过与其受体结合，在胃肠蠕动中发挥启动性作用。肠肌间神经丛内存在有多种不同性质的神经元，其中胆碱能神经元数目最多。乙酰胆碱引起平滑肌收缩，必须要有足够的神经元释放，而且要有足够的受体结合。有研究表明刺激STC结肠后乙酰胆碱释放减少，STC患者结肠对胆碱能神经激动剂的反应性明显减弱。肠神经对乙酰胆碱释放量的改变是调节肠壁运动的主要方式。负性的精神心理因素对自主神经产生抑制作用后，肌间神经神经丛的神经肌接头可产生相应变化。Hirota等发现神经前突触不仅能促乙酰胆碱释放，而且能对乙酰胆碱进行摄取，既作为神经递质又作为细胞内信使调控肠道黏膜上皮离子通道，继而调节肠管运动。Tomita等发现STC患者手术切除标本对乙酰胆碱的反应性收缩能力明显减弱，而对肾上腺素的反应性舒张能力却明显增强。说明胆碱能神经的减少可能在STC患者的结肠动力损伤中起重要作用。
（六）P物质
P物质（substance P, SP）是首先被发现的脑肠肽，由11个氨基酸组成，主要存在于中枢神经系统和肠肌间神经丛，调控胃肠运动。结肠肠肌丛中含有SP能神经纤维，可直接作用于纵行肌、环形肌引起收缩，增强结肠收缩和运动。Liu等用RT-PCR法对STC患者离体乙状结肠的SP等神经递质的数量及功能进行测定，发现：与对照组相比，STC患者由SP介导的肠肌收缩明显减少，据此认为STC的发病可能与结肠神经系统异常有关。King等对3例具有严重便秘症状的多发性内分泌肿瘤（MEN）患者进行了遗传学分析，发现结肠动力紊乱与结肠环形肌中SP阳性神经纤维的减少相关。
（七）5-羟色胺
5-羟色胺（5-hydroxytrytamine,5-HT）系统主要存在于中枢内，参与精神情感活动和下丘脑-垂体的精神内分泌活动的调节。在肠管壁内5-HT是一类极其重要的神经递质和信号传导分子，由肠道嗜铬细胞释放，从而促进肠壁蠕动，腺体分泌，调控肠壁血管扩张与收缩，支配迷走神经和产生疼痛感等作用。现已发现7种5-HT受体亚型，5-HT通过激动不同的5-HT受体亚型而起作用。近年来发现，焦虑、抑郁患者血液中存在的5-HT递质不能满足5-HT受体的需要（其中包括血中5-HT浓度下降、5-HT受体减少及受体变异等），而许多研究表明5-HT堆积会导致5-HT受体去敏感或数量下调，代谢产物5-羟色胺酸可以抑制肠管动力，长期缺乏5-HT再摄取补充会使肠嗜铬细胞和5-羟色胺能神经元的5-HT分泌颗粒增加5-HT的释放量，促使肠嗜铬细胞和5-HT分泌颗粒枯竭，最终导致肠管动力和分泌低下。EI-salhy等对10例STC患者和12例分别患有肠扭转、直肠脱垂、息肉、痔和憩室炎的患者结肠内的分泌细胞进行了比较，结果STC患者5-HT免疫反应性细胞明显减少，但其分泌指数无明显变化，胃肠分泌细胞的变化可能是STC的病因之一。
三、结直肠肛门感觉、运动功能改变
相对于慢传输型便秘而言，直肠肛门功能异常造成粪便排出障碍的出口梗阻型便秘在临床上更为常见。临床表现主要以排便困难为特征：排便费力，排便费时，或虽便意频繁，但每次排便量少，有排便不尽感，即使软便也排出困难，多伴有肛门下坠感、肛门疼痛感，部分患者需手指协助排便。其发病机制尚未完全阐明。已知心理障碍、暂时的解剖学梗阻与出口梗阻型便秘的发生有关系。出口梗阻型便秘因为病因复杂，虽然始动因素不明，盆底肌痉挛表现为不协调性排便，可引起便秘，便秘可引起直肠前突、直肠黏膜内套叠、会阴下降、肠疝、骶直分离、内脏下垂等；另一方面直肠前突、直肠黏膜内套叠、会阴下降、肠疝、骶直分离、内脏下垂等亦可引起出口梗阻型便秘、盆底痉挛等。彼此是相互影响、相互促进的。
近年来，很多研究证实脑-肠轴神经调节功能失调以及肛门直肠“暂时性解剖学梗阻”或“功能性解剖梗阻”是导致出口梗阻型便秘的重要原因，逐渐受到人们的重视。van Laarhoven等研究发现，顽固性便秘患者直肠感觉和直肠黏膜电感觉均较正常人明显增高，且二者改变显著相关。提示便秘患者亦有直肠黏膜感觉神经病变。用气囊膨胀法测定26例严重顽固性便秘患者直肠感觉，发现其感觉阈较正常人显著增高，诱生排便信号所需容量增加；同时用双极环路电极测定直肠黏膜电感觉，证实便秘患者感觉阈较正常人显著增高；气囊膨胀的感觉阈和电刺激的感觉阈改变显著相关。结果提示便秘患者有直肠黏膜感觉神经病变。对肛直肠运动检查和延长结肠运动（24小时）研究发现，顽固性便秘患者肛门括约肌松弛容量、排便感阈和最大直肠耐受量与正常对照组比较差异均有显著意义；顽固性便秘患者高幅推进收缩（集团运动）幅度和时限显著减低。作者认为STC可能有严重的神经性直肠运动障碍。直肠和膀胱具有共同神经起源并协同工作，其中一个功能失调可能导致另一个发生类似问题。据此，Thorpe对便秘患者进行尿动力学、盆底肌电描记与膀胱内压测定等研究，结果发现16例便秘患者中10例有排尿困难，这些患者排尿过程中耻骨直肠肌有反常收缩。作者认为神经源性盆底功能障碍是直肠和尿路症状的致病原因。给顽固性便秘患者注射氯化乙基二甲铵，发现便秘患者对其反应很小或无反应，推测STC患者结肠胆碱能神经活动有重要改变。相当部分顽固性便秘患者肌电检查有耻骨直肠肌或肛门外括约肌的不协调收缩，直肠测压显示直肠颈压力反常增高，提示可能有会阴神经损害。
四、精神心理因素影响
近年来，随着现代生物-心理-社会医学模式的提出和不断完善，越来越多的研究证实精神心理因素对躯体的生理状态有着至关重要的影响。
（一）精神心理因素与便秘
Drossman曾提出功能性胃肠病（FGIDs）的概念模型，即胃肠道的病理生理改变在受到遗传和环境因素影响的同时，也受生活压力、心理状态、自身承受能力、社会支持等诸多社会心理因素的影响，通过中枢神经系统（CNS）和内源性肠神经系统（ENS）而发生改变，进而出现一系列胃肠道症状，导致就医行为和生活质量下降等结果。Dykes等对28例女性难治性特发性便秘患者进行了便秘与精神心理因素关系的探讨，使用标准化诊断量表对所有患者过去和近期的精神心理状态进行评价，包括家庭和社会历史因素。结果表明，17例患者（61%）有近期精神心理障碍，18例患者（64%）有精神心理疾病。功能性便秘患者对自己所患疾病的担心和焦虑较正常人更严重，常伴其他躯体化症状，生活质量明显降低。国内也有类似报道。
（二）精神心理因素致便秘的可能机制
早在1937年Papez提出边缘系统是产生情绪感觉的区域。他认为，源于大脑皮质的情绪过程，精神冲动形成于海马，经穹隆达乳头体和下丘脑。然后冲动分两路传出：一路上行经乳头体前脑束达丘脑前核；一路下行至脑干与外围效应器官，引起与情绪活动相关的内脏、腺体和表情肌的变化。结肠运动是在中枢神经系统、自主神经系统（ANS）和肠神经系统的参与下进行的，以多种神经递质作为媒介。自主神经和内分泌系统中枢与情感中枢的大脑皮质整合中心位于同一解剖部位，为精神心理因素影响功能性便秘提供了可能。如果精神因素如焦虑、抑郁、恐惧等长期存在，大脑皮质则持续受到抑制，阻碍排便反射的下传，进而肠系膜上丛、腹下丛、直肠神经丛等副交感神经和肌间神经丛抑制增强，交感神经活动增加，结肠运动降低，敏感度下降，直肠肛管压力升高。Yayou等对4只卵巢已切除的母羊进行研究，发现产生沮丧情绪的实验组母羊精氨酸加压素和促肾上腺皮质激素血液浓度上升，直肠温度升高，甚至使结、直肠产生应激反应。在有关生理应激和心理应激对肠道自主神经作用的研究中发现，患者在面对两者时，直肠黏膜血流都有所下降，但幅度却不相同，推测功能性的肠道功能紊乱与患者的生理和心理状态改变分别有关，随着功能性便秘患者躯体化症状、焦虑、沮丧等心理状态持续时间的延长，便秘的症状也逐渐显现。提示功能性便秘患者的社会能力损害与胃肠自主神经的变化有关，支持心理因素可能通过神经通路影响胃肠动力的结论。Ford等的研究证实了消极的精神感觉刺激在使得结肠两段肠管（横结肠和乙状结肠）短期扩张的同时，结肠的感觉阈值也随之增加，进而削弱粪便对肠壁的刺激，对患者的排便行为产生影响。
脑-肠轴（brain-gut axis）是将认知和情感中枢与神经内分泌、肠神经系统和免疫系统联系起来的双向通路，它将各个因素之间的联系和作用结合，通过外部刺激（视觉、听觉和嗅觉等）和人内心的思维和情感，影响胃肠感觉、运动、分泌和炎症；同时，内脏活动也反过来作用于中枢的感觉、情绪和行为。脑肠肽在人体内分布广泛，发挥信息传递作用，是调节胃肠功能的重要因素。Zhang等在研究中发现便秘型肠易激综合征患者不仅乙状结肠组织中的NPY浓度降低，其血浆中的NPY水平也有所下降。其他神经肽如降钙素基因相关肽（CGPR）、生长抑素、NO、CCK、胰多肽等也有参与精神心理因素对肠道运动的调节作用，但其确切的病理生理过程还有待于研究。
五、结直肠内容物的相关改变
（一）肠道菌群变化
健康人的肠道中存有大量的细菌，其中厌氧菌占99%，需氧菌仅占1%，这些细菌称为正常菌群，其参与了机体对食物消化和吸收过程，增强机体的免疫力，且与衰老、肿瘤的发生和其他多种疾病有关。在机体健康状况良好的情况下，机体与正常菌群之间保持着生态平衡，各微生物之间维持着稳定的比例。但一旦这种平衡受到破坏，则机体就会容易发生变化而导致疾病的出现。因此肠道中的细菌菌群比例，可作为机体生理性与病理性变化的监测指标之一。
便秘患者肠道菌群变化得到了国内外学者的重视和证实。Zoppi等发现在便秘儿童肠道内梭菌属和双歧杆菌数量增加。而Khalif等发现在成人便秘患者肠道内乳酸杆菌和双歧杆菌的数量明显减少。国内也有学者观察到便秘患者肠道内菌群有变化。最近，Kassinen等发现在肠易激综合征患者肠道内乳酸杆菌的总体水平明显减少，而在便秘型肠易激综合征和其他亚型肠易激综合征之间数量减少水平不一，有待大样本人群的深入研究。
（二）植物纤维作用
早在16世纪植物纤维就被广泛应用于治疗便秘。人们在日常生活中观察到，当摄入植物纤维的数量增加，相应的粪便量也会增加。随着近年来便秘发病人群的增加，植物纤维能有效改善便秘症状这一现象引起了学者们研究兴趣。植物纤维是指谷物、蔬菜和水果中大量含有的、难以消化的一类非淀粉多糖。可分为水溶性和非水溶性两类。水溶性纤维包括果胶、植物胶和胶浆，非水溶性纤维包括纤维素、半纤维素和木质素。研究表明水溶性纤维可以吸收水分，形成具有黏性糊状物，但对粪便排出和结肠动力只有微弱作用。而非水溶性纤维具有微弱的吸水性，能显著地增加粪便排泄量以及刺激结肠运动功能。其作用机制如下：可溶性纤维具有吸水作用；难以消化吸收，分解为小颗粒，具有肠增容作用；纤维在结肠内的细菌酵解作用下生成的代谢终末产物，如短链脂肪酸、气体以及刺激肠道内其他菌群数量的增加，这些均可增加粪便的干重，加速结肠传输运动。
（三）益生菌的作用
1908年Metchnikoff观察到在保加利亚某些地区长寿的人们经常饮用一种发酵乳，于是首先描述了益生菌这一概念。益生菌是指摄入适当剂量、经过消化后可对宿主有益的一类活的微生物。最常用的益生菌为乳酸杆菌以及非致病酵母。已有部分实验证明双歧杆菌可以明显缩短健康妇女、老年人以及肠易激综合征患者结肠传输时间。但是采用双盲、安慰剂对照观察益生菌对急、慢性便秘临床疗效的试验目前还很少。相信随着越来越多的临床治疗经验的获得，应用益生菌治疗便秘会得到更多的关注和重视。
小结近年来有关研究结果，益生菌有利于便秘恢复的作用机制如下：和病原体竞争代谢底物；产生细菌素直接抑制其他细菌或病毒；阻止细菌向肠道外移位；加强肠黏膜屏障功能；刺激肠上皮细胞以及免疫系统活化，从而调节炎症或免疫反应；还可以产生化学产物，包括神经传导物质，改变肠道功能，如动力、感觉功能等。由此可见，益生菌的作用机制是多方位的。
六、神经免疫反应介入
肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）是胃肠道最常见功能性胃肠疾病之一，同时便秘型肠易激综合征也是功能性疾病引起的一种便秘类型。在西方国家IBS患病率约10%。全世界范围内IBS的总体就诊率达30%。IBS虽不危及生命，但不同程度地降低了患者的生活质量，卫生经济学相关研究表明IBS患者不仅担负着较高的医疗费用，并且占用了大量医疗资源，因而一直是研究热点。
2006年修订的罗马Ⅲ诊断标准将IBS分为4型，即便秘型、腹泻型、混合型和不定型。随着生活方式的改变、社会的发展等影响，其中便秘型IBS的发病率逐渐上升，其与急性心脑血管病变、结直肠癌的发病有着密切的关系。患者表现为有反复腹部疼痛或不适，发作时伴有排便次数减少或粪便变干，至少25%时间为干硬粪便等。
研究表明，部分IBS患者病程中可明确有感染性胃肠炎病史，可涉及志贺菌、沙门菌和大肠杆菌等菌种。至于何种细菌起决定性作用目前尚无定论。此外，有研究表明，在有感染性胃肠炎病史的基础上，诸如女性患者、吸烟嗜好、合并有心理疾病、近期有重大生活变故、合并有神经质人格缺陷等因素均易诱发IBS的发生。在这些危险因素中，局部存在炎性反应因子以及心理社会因素可能在疾病发生过程中起主导作用。符合当前有关IBS疾病是一种脑-肠功能障碍学说这一理论。
Marshall等研究发现，当发生IBS时，肠上皮屏障作用发生变化，表现在上皮组织渗透性增加。经检测发现紧密连接蛋白ZO-1的表达减少。Gecse等将IBS患者的粪便上清液作用于小鼠结肠黏膜，结果小鼠结肠黏膜的渗透性明显增加，表明IBS患者的粪便上清液存在某些成分影响小鼠结肠上皮屏障功能。最近研究表明蛋白酶激活受体（PAR）在此过程中起关键作用。激活肠神经元表面PAR1或PAR2可引起某些神经肽的释放，继而依次激活结肠上皮细胞和肥大细胞表面的受体，从而使肠上皮组织渗透性增加，诱发IBS系列症状。另有实验表明紧密连接阻滞剂可以阻断PAR2诱导的肠上皮组织渗透性增加以及IBS系列症状。由此可见，肠上皮组织渗透性增加是IBS主要病理生理基础。
多项对IBS患者肠活检标本观察显示，肥大细胞的数目明显增多，且紧贴神经纤维分布。推测肥大细胞和神经之间的相互作用在IBS发病机制中可能起主要作用。Buhner等发现IBS患者结肠活检标本上清液内含有多种肥大细胞释放介质，如组胺、蛋白酶或前列腺素，可以激活正常人黏膜下神经元。另有实验证明IBS患者外周单核细胞分选液可以激活小鼠结肠、骨盆以及腰内脏神经，继而激活传入神经元，经由脑-肠轴，产生内脏疼痛不适感觉。由此可见，肥大细胞激活后所引发的神经免疫反应在IBS患者腹痛发病过程中起重要作用。
最近研究发现，IBS患者体内抗鞭毛蛋白抗体明显升高，提示IBS患者体内可能存在非特异性的细菌产物；另外IgG+抗体B细胞明显升高，均进一步表明获得性免疫反应在疾病发生过程中有重要作用。但T细胞在IBS患者体内的变化如何，目前尚存争议。总之，尽管有关IBS发病机制研究表明免疫反应因素具有重要地位，但仍需要进一步的深入研究。
七、其他
绝大多数顽固性便秘发生于育龄妇女，那么，女性激素变化是否与顽固性便秘的发生有关呢？Kamm将顽固性便秘女性患者月经周期中卵泡及黄体阶段性激素水平变化与健康妇女进行了比较，结果显示：便秘患者卵泡阶段孕酮、17-羟孕酮、睾丸激素、雄激素等水平明显降低；黄体阶段雌激素、睾酮等水平显著降低。作者推测女性类固醇激素持续减少可能与顽固性便秘发生有关。国内也有学者进行了有关便秘和雌激素受体相关性研究。
分娩可引起支配盆底横纹肌的阴部神经损伤，胎儿过大、产程延长、应用产钳等因素均可造成阴部神经损伤，经产妇女引起阴部神经损伤的机会增多，大多数妇女损伤可很快恢复，少数人则因多次分娩反复损伤而不能恢复，造成排便困难而长期用力排便，导致会阴下降，进一步加重阴部神经损伤，形成恶性循环，最终发生顽固性便秘。
慢性炎症刺激可引起耻骨直肠肌和肛门外括约肌痉挛，排便时肌肉不能有效舒张，各肌肉间的舒缩活动不协调形成自相矛盾的收缩，致使直肠压力增高，排便困难。长期发展造成神经损害、肌肉肥厚，加重排便困难，发生便秘。
老年性便秘的病因是多方面的，药物因素、内分泌和代谢性疾病、神经系统病变、肌源性疾病、缺少运动、精神心理状态等均可导致便秘的发生。研究表明，65岁以上的老年人肠神经元会发生神经退行性变，与20～35岁年龄青年人相比，肠神经元缺失约为37%。另外，研究发现在老年性便秘患者的肠肌层神经节内弹性、胶原纤维明显增多。最新的研究发现，老年性便秘患者表达胆碱乙酰基转移酶的神经元明显减少，间接使得肠道内NO数量增加，从而抑制肠道运动。显然，相关器官、组织、细胞退行性改变在老年性便秘的发病机制中占据重要地位。
青少年便秘的病因是多方面的，多继发于结直肠畸形、先天性巨结肠、精神疾病、代谢性疾病等。青少年便秘之所以引起人们的高度重视，是因为青少年便秘对其生长发育、精神心理健康有着重要作用。近年来，研究重点转移到环境因素、行为问题以及遗传因素。环境因素涉及饮食习惯、是否好动、受教育水平以及社会环境。研究发现有行为问题的青少年更易患便秘。尽管有文献报告，有便秘家族史的青少年易患便秘，便秘患者的指纹弓数有变化等，目前关于青少年便秘是否有特定遗传基因背景尚无定论。
八、展望
慢性便秘的病因众多，其发病机制的阐述也可谓众说纷纭。到目前为止，还没有一种学说或假说可以完全诠释任何一种便秘的发病机制。总体上，有关便秘的发病机制应该说是多因素、多种机制叠加而成。过去20多年来，有关ICC及其网络的缺失或缺陷对人类胃肠道动力的影响的研究可谓是方兴未艾。但是随着人们对肥大细胞和5-HT认识的不断深入，神经免疫反应机制得到了更多的关注。对胃肠动力影响的研究重心势必有明显的转向。另外，随着ICC前体细胞以及其调控机制的不断深入研究，对ICC的研究必将开辟一个崭新的领域。这些将成为以后的研究热点。相信随着研究的不断深入，有关慢性便秘的发病机制会得到更好的诠释。
（张林 刘宝华）
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