第二节 地中海贫血产前筛查与诊断的常用方案

地中海贫血预防控制技术方案主要的是结合预防控制目标、可利用资源、地中海贫血实验室检测能力、分布状况以及服务过程中可操作性来确定。

一、国外地中海贫血产前筛查与诊断的常用方案

国际地中海贫血协会推荐的方案（图4-1），具有漏筛低、多病种联合筛查的优点，但筛查成本较高。

意大利撒丁区采用的方案（图4-2），优点是漏筛低，多种血红蛋白异常和罕见地中海贫血基因同时筛查，但是对筛查成本和实验室检测技术要求比较高。

二、国内地中海贫血产前筛查与诊断的常用方案

中国香港和台湾地区采用的技术方案（图4-3），具有操作简便、漏筛低的优点，但是筛查成本较高、对男方依从性要求较高，因此，在地中海贫血基因检测成本较低的地区可作为最优方案。

在广东省珠江三角地区和非珠江三角地区间、城市和农村地区之间的地中海贫血检测实验室能力差别巨大，加上项目早期预防控制关键目标是减少重型地中海贫血患儿的出生，因此在制定全省地中海贫血预防控制技术方案时，广东省卫生厅2006年颁布实施了《广东省产前诊断技术管理实施细则》及相关配套文件，其中的地中海贫血产前筛查和产前诊断工作流程图见图4-4。该技术方案会漏筛掉所有中间型地中海贫血患儿，具有一定的医疗风险，中间型地中海贫血患儿临床表现差异较大，有一部分需要输血治疗，也可能给家庭和社会造成较大的疾病和经济负担。但是在男方参与度较低的地区，该方案可操作性较好，成本相对较低。

广东省地中海贫血预防控制项目在实施的过程中，允许条件许可的地区采用更严格的地中海贫血筛查技术方案。如广州市出生缺陷重点病种群体干预工程采用的技术方案（图4-5），具有漏筛低、可行度高的优点，但是筛查成本较高、要求夫妇双方均具有较高的依从性。（参考《关于印发广州市出生缺陷重点病种群体干预技术规范（试行）的通知》（穗卫妇社［2012］6号）。

三、广东省地中海贫血产前筛查与诊断新方案的探讨

广东省地中海贫血基线调查对13287例孕产妇及其丈夫和胎儿脐血的检测结果进行了4套筛查方案的成本效果分析。数据来源于广东省地中海贫血预防控制项目基线调查。这次调查采用多阶段整群抽样的方式，在广东省21个地市，每个市随机选取1个县或区，每个区选择1～3家助产服务机构，以2012年5月1日至2012年8月31日在这些机构中住院分娩的孕产妇及其丈夫为对象，在知情同意的情况下，采集孕产妇和丈夫的外周静脉血和新生儿脐带血，对3份血样均进行血常规、血红蛋白电泳和基因检测。血常规在分娩医院检测，血红蛋白电泳和地中海贫血基因检测通过标本转运至省级检测实验室统一检测。血红蛋白电泳分析采用Capillarys2 Flex Piercing（Sebia）仪器检测，采用液相芯片方法进行基因检测。

基于目前设备配置和节约成本的考虑，本研究选择4套可能适合广东省的地中海贫血产前筛查方案。4种方案主要区别在起始目标人群、筛查方法的选择及筛查方法的串联与并联，这些区别造成了筛查结局和费用的差异。

方案1（孕妇并联）将所有产检孕妇纳入筛查流程，同时检测血常规和血红蛋白电泳。为最大限度减少漏筛人数，将检出MCV＜80fl或血红蛋白结果异常的孕妇都归为可疑地中海贫血携带者，建议可疑孕妇配偶接受血常规和电泳检测。配偶血常规或电泳结局任一异常，怀疑配偶为地中海贫血携带者。可疑地中海贫血携带者夫妇接受遗传咨询，建议进一步基因分析确诊：电泳结果显示α地中海贫血表型阳性，接受α地中海贫血基因检测；电泳结果显示β地中海贫血表型阳性或者α/β地中海贫血表型阳性，则接受α+β地中海贫血基因检测。若基因结果示双方α或β同型地中海贫血，定义其胎儿为重型地中海贫血高风险，建议产前诊断。若发现重型地中海贫血患儿，建议孕妇终止妊娠。

方案2（孕妇串联）纳入初筛的也是常规产检的孕产妇，与方案1的区别为孕产妇先做血常规检查，异常者接着进行血红蛋白电泳，仅将血常规异常（MCV＜82fl或MCH＜27pg）和血红蛋白电泳均异常的孕妇归为可疑地中海贫血携带者，建议这些孕产妇配偶接受血红蛋白电泳分析。后续咨询、诊断过程同方案1。

方案3和4起始人群区别于前两个方案，以孕产妇夫妇双方为单位进行筛查。夫妻之一血常规异常（MCV＜82fl或MCH＜27pg），为可疑高风险家庭。方案3（家庭串联）中可疑高风险家庭夫妻均接受血红蛋白电泳检测，双方异常，进行常规遗传咨询、基因分析，可疑重型地中海贫血胎儿接受产前诊断。方案4（家系基因谱）与方案3区别在于跳过电泳直接分析地中海贫血基因。若夫妻任一方MCV＜82fl则双方均做α+β地中海贫血基因诊断。这四个方案的流程图见图4-6。

本研究筛查方案的总成本包括筛查和产前诊断的实验费用，由于成本分摊的复杂和数据采集困难，我们未把教育和咨询的人力成本纳入计算，也因妊娠结局选择的不可测而未分析终止妊娠（以及养育和健康损失/死亡后产生）的费用。因此，各筛查方案总成本＝血常规价格×例数+血红蛋白价格×例数+地中海贫血基因检测价格×例数＋产前诊断价格×例数。

为研究筛查方案在广东省的适用性，各项目价格采用广东省物价局的法定标准：地中海贫血血常规检测费用20元/例，地中海贫血血红蛋白检测费用46元/例，成人α地中海贫血基因诊断386元/例，α+β地中海贫血基因诊断577元/例。在考虑高风险胎儿产前诊断费用时，我们未考虑抽取胎儿血样的手术成本，我们仅考虑胎儿地中海贫血基因诊断费用，按α地中海贫血基因诊断736元/例，β地中海贫血基因诊断771元/例算。

本研究采用健康指标和经济指标评价各地中海贫血筛查方案的最终效果。健康指标包括发现携带同型地中海贫血基因夫妇对数、漏诊同型地中海贫血夫妇对数、诊断重中型地中海贫血胎儿例数（重中型β地中海贫血胎儿例数、重型α地中海贫血胎儿例数、Hb H病胎儿例数）、漏诊重中型地中海贫血胎儿例数，这些指标主要从疾病预防的角度比较各种方案的筛查效果。经济学评价指标包括成本效果，即平均成本和增量成本。平均成本（CER＝C/E），即成功筛查出一例中重型地中海贫血患儿的平均实验费用，可评价筛查方案的效率高低。增量成本（ICER＝ΔC/ΔE）是以4套方案中筛出中重型地中海贫血患儿例数最少的方案为基准，用其他3套分别与这一方案进行成本效果的比较，计算出在基准方案基础上每多筛出一例中重型地中海贫血患儿所需的平均实验费用。该指标用于评价筛查方案的相对经济性。

结果显示：4个方案各筛出携带同型地中海贫血基因的夫妇对数分别为170、116、141、221，漏筛对数分别为79、133、108、28,4个方案最终筛查出中重型地中海贫血胎儿的例数分别为30、20、25、32，漏筛例数分别为5、15、10、3。结果提示方案4，无论在筛查携带同型基因夫妇还是中重型地中海贫血胎儿上均有最优效果。筛查方案的成本效果分析显示，方案2筛查总成本最低，为146.20万元人民币，然后是方案3和1，分别为214.76万元和515.67万元人民币。方案4筛查总成本最高，为688.28万元人民币。4套方案每筛出一例中重型地中海贫血患儿的平均成本分别是17.19万元、6.12万元、8.59万元和21.51万元人民币，方案2和3在平均成本上优于方案1和4。方案2筛查出最少中重型地中海贫血患儿，与此方案相比，方案1、3、4每多筛出1例中重型地中海贫血患儿，所需的增量成本分别是393.22万元、92.31万元和565.83万元人民币，方案3相对经济。

评价各地中海贫血产前筛查方案的效果，需从投入和产出综合分析比较，但较投入成本而言，我们更为关注方案达到的减少出生缺陷和促进居民健康的效果。从地中海贫血产前筛查减少出生缺陷的角度看，最优筛查方案应最大限度减少漏筛同型地中海贫血夫妇数，并最终最大限度减少漏筛中重型地中海贫血患儿数，结果提示方案4最优，其次为方案1和方案3。4套方案对筛查中重型β地中海贫血胎儿的功效一致，主要区别在筛查重型α地中海贫血和Hb H病。重型α地中海贫血患儿虽在宫内或生后数小时即死去，未如需长期输血的重型β地中海贫血患儿耗费大笔医疗费用，但此疾病对母亲身体和精神上的损害均是巨大的，因此同样应及早筛出以减轻母亲的痛苦。方案1、3、4都未漏筛1例重型α地中海贫血胎儿，效果较好。Hb H病的临床表现差异较大，但是筛出后可对家长及早宣教，改善患儿生活质量和预后，方案4对Hb H病的筛查功效最佳。总的来说，结果提示方案1、3、4对发现重型地中海贫血胎儿的功效相仿，但从健康促进的角度分析，方案4筛查能力最高。而国际上已有塞浦路斯采用相近的筛查方案，成功实现重型地中海贫血患儿零出生率。

然而，从投入成本的角度去分析这些方案，结果却是截然相反的。方案4虽然跳过了血红蛋白电泳而节省了此部分检测费用以及其他潜在成本，但却增加了基因诊断所需要的费用。与目前西方国家和部分地区已经具备较为成熟的基因诊断技术和专业人员的情况不同，在中国，即便是经济发展处于领先位置的广东省，仍有部分地区未具备基因分析的设备和技术力量。因此，基因诊断成本较其他国家和地区而言偏高，导致方案4的总成本最高。相较而言，方案2和3在总成本和平均成本上都显得更平易近人。因此，出于对成本的考虑，方案2和3以较低成本达到预想效果，对于预算有限的地区来讲，这两个方案都是很有吸引力的。然而，方案2中重型胎儿漏筛率最大，为42.86%，在选择实际干预方案时可能不具备优势。

效果并非唯一的决策依据，成本亦然，决策者往往更需关注一项干预方案相对于其他替代方案而言，是否在成本节约及健康改善两方面发挥更为积极的作用。正是出于这一点考虑，我们引入增量成本的概念，而结果提示，与方案2相比，方案3增加筛出1例中重型地中海贫血患儿所需费用最少，这说明方案3整体上性价比最高。

综上所述，综合分析成本效益和各种相关因素，每一方案都有优势与不足。方案1优势在于纳入对象较易，血常规和电泳同时检测，可减少孕产妇就诊次数、缩短检测周期，能筛出所有重型地中海贫血胎儿，但检测费用较高，适用于基因携带率较高、经济和卫生条件较好的地区；方案2检测费用最低，纳入对象较易，但存在一定的漏筛重型地中海贫血胎儿的风险，适用于基因携带率不高、经济条件不够好、医疗设备不够完善的地区；方案3优势在于直接纳入围生期夫妇家庭，能直接以家庭为单位进行健康宣教，检测费用较低，筛查功效较好，缺点在于需夫妇同时接受筛查才可启动筛查流程，缺乏灵活性，更适用于人群地中海贫血防治意识较强的地区。方案4筛查的中重型地中海贫血患儿数量最多，检测步骤最少，检测周期最短，但费用很大程度上取决于基因分析的单价，可能更适用于基因分析技术较成熟且价格低廉的地区。无论选择何种方案，健康教育、产前咨询、产前诊断都是必要的环节，不同地区可根据自身地中海贫血基因实际携带情况、经济发展情况以及卫生技术水平选择合适的筛查干预方案。