第二节 神经细胞的信息传递

一、神经信息的电学传递

兴奋与抑制这两种基本神经过程的运动，是神经系统反射活动的基础。利用电生理学技术能够记录动作电位或神经冲动的发放，作为兴奋和抑制两种神经过程在细胞水平上的表现。一般说来，神经元单位发放的频率增加是兴奋过程的电生理指标；神经元单位发放的频率降低是抑制过程的电生理指标；细胞膜上的级量反应负电位幅值增高，是兴奋性增强的表现；正后电位幅值增高是抑制活动增强的指标。下面介绍这些基本概念。

（一）单位发放

刺激达到一定强度，将导致动作电位的产生，神经元的兴奋过程，表现为其单位发放的神经脉冲频率加快，抑制过程为单位发放颇率降低。无论颇率加快还是减慢，同一个神经元的每个脉冲的幅值不变。换言之，神经元对刺激强度是按着“全或无”的规律进行调频式或数字式编码。这里的“全或无”规则是指每个神经元都有一个刺激阈值；对阈值以下的刺激不发生反应，对阈值以上的刺激，不论其强弱均给出同样高度（幅值）的神经脉冲发放．

（二）级量反应

与单位发放规律相对应的是级量反应，其电位的幅值随阈上刺激强度增大而变高，反应频率并不发生变化。突触后电位、感受器电位、神经动作电位或细胞的单位发放后的后电位，无论是后兴奋电位还是后超级化电位都是级量反应。在这类反应中，每个级量反应电位幅值缓慢增高后缓慢下降，这一过程可持续几十毫秒，且不能向周围迅速传导出去，只能局限在突触后膜不超过1 μm2的小点上，但能将邻近突触后膜同时或间隔几毫秒相继出现的突触后电位总和起来（空间总和与时间总和）。如果总和超过神经元发放阈值，就会导致这个神经元全部细胞膜去极化，出现整个细胞为一个单位而产生70～110 mV的短脉冲（不超过1 ms），这就是快速的单位发放，即神经元的动作电位。

（三）神经信息的电学传递

神经元的动作电位可以迅速沿神经元的轴突传递到末梢的突触，经突触的化学传递环节，再引起下一个神经元的突触后电位。所以，神经信息在脑内的传递过程，就是从一个神经元“全或无”的单位发放到下一个神经元突触后电位的级量反应总和后，再出现发放的过程，即“全或无”的变化和“级量反应”不断交替的过程。那么，这一过程的物质基础是什么呢？五十多年前，细胞电生理学家根据这种过程发生在细胞膜上，就断定细胞膜对细胞内外带电离子的选择通透性，是膜电位形成的物质基础。

（四）静息电位

在静息状态下，细胞膜外钠离子（Na+）浓度较高，细胞膜内钾离子（K+）浓度较高，这类带电离子因膜内外的浓度差造成了膜内外大约-70～90 mV的电位差，称为静息电位（极化现象）。

（五）动作电位的产生过程

当这个神经元受到刺激从静息状态变为兴奋状态时，细胞膜首先出现去极化过程，即膜内的负电位迅速消失的过程，然而这种过程往往超过零点，使膜内由负电位变为正电位，这个反转过程称为反极化或超射。所以，一个神经元单位发放的神经脉冲迅速上升部分，是膜的去极化和反极化连续的变化过程，这时细胞膜外的大量Na+流入细胞内，将此时的细胞膜称为钠膜；随后细胞膜又选择性地允许细胞内大量K+流向细胞外，称为钾膜。这就使去极化和反极化电位迅速相继下降，就构成细胞单位发放或神经干上动作电位的下降部分，又称细胞膜复极化过程。细胞的复极化过程也是个矫枉过正的过程，达到兴奋前内负外正的极化电位（-70 mV的静息电位）后，这个过程仍继续进行，使细胞膜出现了大约-90 mV的后超级化电位（AHP）（图2-16）。后超级化电位是一种抑制性电位，使细胞处于短暂的抑制状态，这就决定了神经元单位发放只能是断续地脉冲，而不可能是连续恒定增高的电变化。综上所述，神经元单位发放或神经干上的动作电位，其脉冲的峰电位上升部分由膜的去极化和反极化过程形成，膜处于钠膜状态；峰电位的下降部分由复极化和后超级化过程形成，此时膜为钾膜状态。虽然在五十多年以后的今天，未能推翻这些经典假说，但现代电生理学和分子神经生物学研究表明，神经元单位发放是个机制非常复杂的过程，绝非简单膜选择通透性所能概括的复杂机制。

二、神经信息的化学传递

当代分子神经生物学研究发现，至少有数以百计的生物分子，参与神经信息的传递和加工过程。根据这些分子的作用，可以分为神经调质（neuromodulators）、神经递质（neurotransmitters）、受体蛋白（receptor proteins）、离子通道蛋白（channel proteins）、细胞内信使（messengers in the neurons）、逆信使（reverse messengers）等。当一个神经细胞受到刺激，处于兴奋状态时，其细胞膜内外发生离子交换，大量钠、钙离子流入膜内，促进神经末梢释放神经递质。释放出来的神经递质通过突触间隙，与突触后膜上的受体结合，激发了突触后膜上的通道门或G-蛋白相关性受体，引发细胞内第二、三信使和逆信使的合成与释放。细胞内信使的激活，造成离子通道门开放，突触后细胞单位发放，神经信息继续向下一个神经元传递。与此同时，逆信使迅速扩散到突触前神经元，调节其神经递质的合成与释放过程。一些神经调质在突触前神经元中合成，并对该神经元神经递质的释放加以调节。由此可见，在神经信息传递过程中，这些生物活性分子发生着复杂的相互作用。这里将对这些生物活性物质：神经递质、调质、受体、通道蛋白、细胞内信使和逆信使进行简要的介绍。

（一）神经递质与调质

神经递质是一些小分子或中分子的化学物质，由突触前末梢释放。越过突触间隙（30～50 nm），作用于突触后膜。神经调质作用于释放递质的神经细胞体或稍远的神经末梢，调节自身的生成和释放速率。神经递质和调质的释放过程有两种机制：一是量子释放（quantum releasing），只要释放就将末梢囊泡内所含递质一次性全部放出；另—种是级量释放（graded releasing），释放递质决定于神经冲动发放的频率快慢。神经递质对突触后细胞的兴奋作用，即递质的作用有两种方式：促离子式（ionotropic）和促代谢式（metabotropic）。前者作用快速（10 s之内），后者作用时程长。每个神经元主要接受一种神经递质传来的神经信息，但也有许多神经元可接受多种神经递质传来的神经信息。根据神经递质的化学结构，可将其分为如下几类：

（二）受体蛋白与通道蛋白

受体都是蛋白大分子，存在着四级结构及其立体构像的变化。第四级结构表现为一个分子由几个亚单元组成，例如，n型乙酰胆碱蛋白质由5个亚单元组成，只有α亚单元才是与乙酰胆碱结合的活性基。受体分子的第三级结构表现为三维立体构像，由亲水基、疏水基与介质间相互作用，以及离子键、范德瓦耳斯力的综合作用而形成。一级和二级结构表现为分子内氨基酸排列顺序和氢键等形成的肽链折叠、螺旋和网格状扭转等结构变换。受体蛋白的四级结构变换，正是受体生物效应的基础。20世纪80年代初，对受体的分类是按与之结合的神经递质或调质命名进行的，但随受体结合生物机制的研究成果，到90年代初，已按受体作用机制分为三大类：

1．配体门控受体家族与配体门控离子通道

配体门控受体家族都是大蛋白分子，由4至5个亚单元组成，多段跨膜并构成离子通道。所以，又是化学门控离子通道蛋白分子。这种受体接受相应配体——神经递质、调质等。当它们发生结合时，蛋白分子即变构，同时导致离子通道开启和关闭，所以从受体结合到产生电变化的过程较快。n型乙酰胆碱（nAchR）、A型GABA受体、甘氨酸受体、兴奋性氨基酸受体等，都是配体门控受体。这里对最后一类受体稍加解释。因为计算神经科学中有些研究报道，兴奋性氨基酸受体是根据其受体激动剂或受体拮抗剂（引起受体活性增强或减弱的化学物质）而命名，可分为4类受体：K受体（激动剂为海人酸，kainate）, Q受体（激动剂为使君子酸，quaisqualate）, L-AP受体（拮抗剂为L-2-氨基-4-磷酸正丁酸，L-2-amino-4-phosphor-nobutyrate）和NMDA受体（激动剂是N位甲基-d-门冬氨酸，N-methyl-d-aspartate）。

2．电压门—离子通道

电压门—离子通道包括多种跨膜蛋白分子。

3．G-蛋白相关的受体家族（G-耦合受体）

G-蛋白是一种活性依从于三磷酸鸟苷（GTP）存在与否而发生变化的蛋白质。1984年，在视网膜的光化学反应中首先发现G-蛋白的存在。G-蛋白相关的受体包括：β-肾腺能受体（β-adrenergic receptor, β-AR）、m型胆碱能受体（mAChR）、B型GABA受体和K物质受体（substance K-receptor, SKP）。这些受体除其活性依赖于G-蛋白外，分子结构和作用机制都十分相似。它们都是镶嵌在细胞膜上且跨膜6～7次的大蛋白分子。

（三）细胞内信号转导系统

细胞内信号转导系统是神经递质与受体结合之后所激发的，在细胞内信息传递过程中发挥作用的一系列生物化学活性物质组成，包括20世纪80年代所说的第二、三、四信使分子。第四信使本身有时就是离子通道蛋白质。第二信使（second messengers）包括环-磷酸腺苷（cAMP）、环-磷酸鸟苷（cGMP）、肌醇三磷酸（inositol tri-phosphate, IP3）、二酰甘油（diacyl glycerol, DAG）、磷酸肌醇（phosphatidyl inositol, PI）、钙离子（Ca2+）、钙调素等。第三信使（third messengers）是蛋白激酶（protein kinase），分为蛋白激酶A、蛋白激酶C、蛋白激酶G和钙调蛋白的蛋白激酶。它们平时处于不活动状态，细胞内第二信使可使之激活。

（四）细胞核内的基因调节蛋白——CREB

细胞内信号转导系统中的第二信使钙-钙调素（Ca2+/calmodulin），随外部刺激的重复，会出现三种过程：

（1）激活腺苷酸环化酶，从而导致cAMP-依存性蛋白激酶（如PKA）的激活，PKA的四个亚基分离，其中催化亚基携带高能量进入细胞核，使核内的基因调节蛋白激活（CREB-1）。

（2）PKA的催化亚基还募集分裂素激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）与之一道进入细胞核，在激活CREB-1的同时，移除CREB-2。CREB-2对CREB-1具有抑制作用。当CREB-1激活后，首先触发即刻早基因表达形成C/EBP，由C/EBP诱导基因晚表达合成新蛋白质，并导致新突触的生长。

（3）基因表达的抑制作用，包括钙抑素（calcineurin）和磷酸化酶抑制素，后者作用细胞核内的CREB-2，使其抑制和约束新突触的生长。由此可见，在细胞核内的信息分子的生物学机制中，存在着抑制性的约束环节，CREB-2的激活和移除的两种环节：一方面，当钙调素过剩，在细胞质内引起钙抑素形成，导致细胞质磷酸化酶Ⅰ激活，当其移入细胞核内，不是激活CREB-1的活性，而是激活CREB-2，从而抑制CREB-1的活性。另一方面，PKA与MAPK协同作用于细胞核，不仅激活CREB-1，还移除CREB-2。

（五）逆信使

本节前面所介绍的内容是神经信息从一个神经元向下一个神经元的化学传递机制，概括地说是神经信息从前一个神经元轴突末梢到下一个神经元的细胞核之间的化学传递链条。它的特点是沿着神经信息传递的方向传递；但是还有一种反方向的化学传递物质，称逆信使。

20世纪90年代初，有5个著名实验室报道，利用NADPH黄素酶（NADPH diaphorase）组织化学法和氧化氮合成酶（NO synthesis enzyme, NOS）免疫组织化学法，对氧化氮（NO）合成位点、分布和作用靶的研究的发现，提出了逆信使的概念。

氧化氮一直被看成有毒的简单无机分子，即神经毒剂芥子气。在组织间具有极强的扩散能力，从其生成到发生作用的半衰期只有几秒钟。然而，近年表明，当突触后膜上的受体被激活，钙离子通道门开启，大量钙离子流入突触后细胞内，使胞内钙离子浓度从平时自由钙水平（约50 nM/L），迅速上升到0.1～1μM/L时，在钙-钙调素作用下，活化氧化氮合成酶，在还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的参与下，细胞内的精氨酸转化为瓜氨酸，并释放出NO。生成的NO迅速扩散，其作用靶是突触前的鸟苷酸环化酶（guanyl cyclase, GC），与此酶活性基团上的铁离子结合，使之活化，促使磷酸鸟苷酸环化为第二信使——cGMP。随后cGMP调节蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道等信息传递的生化机制。由于NO合成和发挥作用所要求的钙离子浓度不同，决定其在兴奋的突触后细胞内生成，再扩散到具有自由钙水平的突触前成分，发生激活GC的生理效应。NO逆神经信息传递方向发挥作用，故称之为逆信使。NO在外周神经内是一种新型神经递质，从突触前神经末梢释放。