2.6 生物材料的异体反应
2.6.1 简介
近年来，人类在生物技术、组织工程、生物材料、细胞和分子生物学、高分子科学和其他相关领域中所取得的进展推动了医疗和医药行业的巨大进步。在植入物和药物/设备相结合的产品中所获得的突破尤其引人注目，如药物洗脱支架、人造器官、生物传感器、医用导管、组织工程支架和心脏瓣膜。不过，植入物的生物相容性仍是限制设备寿命和功能的关键问题，植入物所造成的异物反应也会显著增加患者的风险。
通常人类使用的生物材料是疏水性的，和很多蛋白有较强的亲和性。植入后不久，生物材料就会被一层血浆蛋白覆盖，主要是白蛋白、纤维蛋白、免疫球蛋白、粘连蛋白和凝血因子。这些吸附蛋白大部分通过疏水相互作用，使构象发生改变并显示出疏水基团，然后紧紧地粘附到疏水性生物材料表面。大家认为吸附蛋白的构象改变是引起炎症、凝血等异体反应的主要原因，这些蛋白与生物材料的相互作用促使隐藏的蛋白结构和序列显示出来，作为炎症细胞的受体基团，进而引起异体反应。尽管材料表面特性对随后的组织反应的影响还没有被完全弄清楚，但已广泛证明高分子表面特性会影响蛋白的种类和数量，以及吸附蛋白的构象、取向和键能。吸附蛋白可以保持和溶液相近的结构，也可以改变构象适应周围的环境。
2.6.1.1 先天免疫和适应性免疫
脊椎动物由先天免疫和适应性免疫两套免疫系统进行自我保护。先天免疫是防御异物的第一道防线，是通过不变的机理来实现的，是宿主快速的和非特异性的反应，用以清除外来病原体或材料，修复组织损伤和清除凋亡细胞。补体系统是由一系列的血浆蛋白组成的，它们可以与病原体表面结合并将其水解破碎。而这些碎片可以介导由巨噬细胞参与的炎症反应和病原体识别。最终，针对细胞膜的复合攻击使细胞溶解。这些巨噬细胞识别病原体后会释放细胞因子和趋化因子，吸引单核细胞和中性粒细胞从循环系统浸润到感染组织中，进而启动炎症反应。
2.6.1.2 炎症反应
炎症反应是由组织损伤引起的，而材料的植入并在体内持续存在均会导致组织损伤。当组织因植入物而受伤时，伤口愈合反应则会通过一系列复杂的过程立即启动。在这个一系列的复杂过程中，主要阶段包括急性炎症、慢性炎症和形成肉芽组织。
急性炎症反应的时间相对较短（只有几天）。这一阶段的反应主要是形成临时基质并清洗伤口。第一，血管扩张，血液大量流入损伤部位形成以纤维蛋白为主要成分的血块，封闭伤口。通过与毛细血管壁紧密连接的内皮细胞、盐、蛋白质和水的浸润增加造成水肿。这一反应的动力主要来自血液，可能是宿主企图稀释污染物，降低有害分子浓度。白细胞则紧贴血管内皮并渗入受伤点，细胞迅速聚集到损伤部位。在急性炎症阶段，这些细胞主要是中性粒细胞，这是白细胞的主要组成部分。单核细胞之后才进入该部位，并分化成巨噬细胞。这些巨噬细胞的作用是移除异物（如细菌和死细胞）并清理伤口。
异物的持续存在所形成的持续性炎症刺激会导致慢性炎症。该阶段的一般特点是巨噬细胞、单核细胞和淋巴细胞扩散，以及血管和结缔组织增生，重建受损区域。重建过程如下：在急性炎症阶段形成的纤维蛋白凝块通过成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖转变成血管肉芽组织。生长因子对产生纤维组织、血管以及上皮细胞有重要作用。这些生长因子包括：血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子-β（TGF-β）、转化生长因子-α、表皮生长因子、白细胞介素和肿瘤坏死因子。血管的形成可以提供必要的营养，是伤口愈合过程中必不可少的。新的血管通过所谓“新生血管”或“血管生成”的过程，在已存在的血管中出芽形成。成纤维细胞在合成胶原蛋白和蛋白多糖的过程中十分活跃。最终，肉芽组织被细胞外基质取代。细胞外基质是一种大分子网络结构，位于内皮细胞和上皮细胞之下，围绕着间质细胞。细胞外基质包括四种主要的大分子：胶原蛋白、弹性蛋白、结构糖蛋白、蛋白多糖。它不仅仅是物理支架，同时也是生物过程的关键调控器。这些生物过程包括：分化、发育再生、肿瘤发生和修复。与急性炎症相比，慢性炎症在组织学上不是那么统一，伤口愈合反应主要取决于受损程度。
急性炎症、慢性炎症通过移植部位的单核细胞也就是单核白细胞和淋巴细胞被识别。慢性炎症比急性炎症有更少的统一组织学形态，这个区别被用来特异性识别一个宽范围的多元反应。单核细胞（包括淋巴细胞和血浆细胞）的存在被认为是出现急性炎症的判断性特征。生物材料引起的慢性炎症经常持续时间很短并且只限于移植部位。慢性炎症被用来描述生物材料界面处单核细胞、巨噬细胞和异体巨大细胞的异体反应。与生物相容性材料相比，急性和慢性炎症反应伴随由单核细胞组成的慢性炎症反应的早期解决经常持续两个星期以上。急性炎症性反应持续期超过三个星期通常表明受到感染。急性和慢性炎症反应解决之后，肉芽组织由巨噬细胞的存在、纤维细胞的渗出物来鉴别，并且新愈合组织中的新血管形成也被鉴别。颗粒化组织是纤维胶囊形成的前体物并且肉芽组织通过异体反应的细胞组成与移植物或生物材料区分开来。
2.6.1.3 异体反应
植入体内的生物材料会引起异物反应。异物反应的程度取决于植入物的性质：①形状，②大小；③表面化学性质和粗糙度；④设计；⑤形态和孔隙率；⑥组成；⑦灭菌；⑧接触时间；⑨老化。材料植入后，聚合物与血液的界面立即形成，血液与组织液中的蛋白在材料表面的非特异性吸附也立即发生。事实上，非特异性蛋白吸附程度可用于评估材料的生物相容性。随着非特异性蛋白的吸附，免疫及炎性细胞如单核细胞、白细胞和血小板参与进来保护身体免受异物伤害。异物反应的最后阶段，植入物被血管和胶原纤维包裹，通常厚度为50～200 mm。这种包囊可以限制植入物，防止它与周围组织发生相互作用。
异体巨大细胞是由巨噬细胞和异体巨大细胞组成的，而异体反应是由于医疗器械、假肢或生物材料的植入而产生的创伤愈合反应和炎症性晚期反应。对于导致异体反应机理的简单而核心的概述已经被提出。目前的研究主要是调节巨噬细胞和处于具有化学、物理和形态学特点的合成表面上的异体巨大细胞之间作用的因素，而这些因素被认为在调节细胞活动中起着重要作用。异体反应包括蛋白质的吸附、单核细胞/巨噬细胞的粘附、巨噬细胞融合、形成外来巨细胞、生物材料的异体反应和单核细胞/外来巨细胞与炎症性/创伤愈合细胞之间的交互调节。组织/材料界面上的异体反应对医疗设备在体内的有效期是有影响的，生物材料表面性能在医疗设备植入之后的前2周或4周对调节异体反应起着重要作用。理解异体反应是很重要的，因为异体反应可能会影响医疗设备、假肢和植入生物材料的生物相容性并且可能显著影响组织工程结构（包括蛋白、细胞和其他生物组成的在组织工程和再生医学中的应用）的短期和长期的组织反应。
生物材料植入之后的主体反应包括损伤、血液与材料的相互作用、临时基质的形成、急性炎症、慢性炎症、颗粒化组织的发育、异体反应和纤维化/纤维囊发育。在材料植入的早期，血液与材料的相互作用是随着蛋白质吸附于生物材料表面和在生物材料附近形成的临时基质的发育而发生的。这个临时基质是组织/材料界面上的最初血栓/血块。对结缔组织的损害不仅启动了炎症性反应（自然免疫），而且引起血栓的形成，包括外部和内部凝血系统、补体系统、纤溶系统和血小板的活化作用。
在初期的血液/材料反应和临时基质形成之后发生急性和慢性的炎症就是在预料之中的。这些反应的范围或程度是由被植入过程中及器材植入部位中的组织或器官的损伤程度和临时基质形成程度所控制的。中性粒细胞拥有急性炎症性反应。随组织胺释放和纤维蛋白原吸附的柱状细胞脱粒被认为对植入生物材料具有调节急性炎症性反应的作用。白介素4（IL-4）和白介素13（IL-13）在脱粒过程中从肥大细胞中释放出来，并且在决定异体反应持续发展的范围和程度方面扮演着重要的角色。生物材料炎症性反应可能通过组织胺调节巨噬细胞招募和通过吸附纤维蛋白使组织胺吸附于植入表面。生物材料的急性炎症性反应经常很快解决（经常少于一个星期），这取决于移植部位的受伤程度。
2.6.2 巨噬细胞
巨噬细胞是一种重要的抗原递呈细胞，可以充当哨兵并根据接触到的微生物种类诱导有效的免疫反应。来自循环系统中的前体——单核细胞能够响应巨噬细胞集落刺激因子形成组织巨噬细胞。内皮损伤后，循环的单核细胞使用选择素调节其自身粘附到内皮上。这些被激活的单核细胞转变为活性构象并上调整合素水平，而整合素可以引导单核细胞在内皮上停留并牢固粘附，最终使单核细胞穿过内皮到达炎症部位。多年来，巨噬细胞被视为只有一种活化表型，响应两种信号：炎性因子和微生物产物，前者如干扰素（IFN）-γ，后者如脂多糖（LPS）。这些巨噬细胞后来被称为经典活化巨噬细胞，或M1。20世纪90年代的研究表明巨噬细胞表型具有多样性。例如，白细胞介素（IL）-4或糖皮质激素能够诱导一部分巨噬细胞上调表达某些噬菌受体，但是不能产生杀死病原体的氮自由基。最近，基于细胞表型，这些选择性活化的巨噬细胞或称为M2，被进一步细分为M2a，M2b和M2c三个类型。M1巨噬细胞是炎性和杀菌性的，而M2巨噬细胞具有免疫调节和修复的作用，并没有多少杀菌性能。
2.6.2.1 经典活化（M1）巨噬细胞
干扰素（IFN）-γ能够使巨噬细胞响应炎性细胞因子从而针对病原体发生有效的先天免疫反应。这些巨噬细胞通过吞噬功能并产生活性氮和氧等物质消灭病原体。这些活性氮和氧物质包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基（ONOO-）、过氧化氢（H2O2）和其他过氧化物。此外，经典活化巨噬细胞的吞噬能力下降，（FcγR）Ⅱ表达减少，分泌炎性细胞因子，如TNF，IL-1，IL-6，IL-12和IL-23这些细胸因子具有防止恶性细胞扩散的功能并能诱导Th1反应。小鼠巨噬细胞有能力产生NO，而与小鼠的巨噬细胞相比，人的单核细胞源性巨噬细胞无法响应经典刺激，不能产生NO。因此，人类巨噬细胞只能通过其他标准进行识别，包括表面分子的上调，如主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类、共刺激分子CD86和调理素受体（如FcRIII，CD16），杀灭细胞内微生物的能力提升以及识别作用抗原能力增强。此外，在受损组织中，经典活化巨噬细胞产生一系列的酶，如基质金属蛋白酶（MMPs）、胶原酶、弹性蛋白酶和透明质酸酶，这是基质破坏和组织重建的关键所在。这就使巨噬细胞能够迅速迁移至受损组织并清除病原体和杂物。然而，长期激活经典活化巨噬细胞会导致组织损伤。因此，组织在炎症后期以修复性或替代性活化巨噬细胞取代炎性巨噬细胞以便重建。
2.6.2.2 替代性活化（M2）巨噬细胞
替代性活化巨噬细胞至少包括三个亚类：M2a，M2b，M2c，也分别称为替代型、II型或失活巨噬细胞。M2a型由单核细胞通过IL-4和IL-13诱导产生；M2b由免疫复合物和TLRs或IL-1受体活化剂诱导产生；M2c由IL-10或糖皮质激素诱导产生。与M1巨噬细胞相比，M2巨噬细胞通常产生IL-10的水平较高而产生IL-12的水平较低。M2a和M2c巨噬细胞可通过如下方式进行识别：非调理素受体（MR）丰富，因精氨酸酶诱导而无法产生NO，炎性细胞因子（IL-1，TNF和IL-6）较少以及共刺激因子CD86的表达水平较低。M2c巨噬细胞在免疫抑制、细胞外基质（ECM）重建和诱导纤维化等过程中最为有效。与M2a或者M2c巨噬细胞相比，M2b巨噬细胞更接近于M1。M2b巨噬细胞能产生高水平的NO，精氨酸酶活性较低，CD86的表达水平相对较高并能产生促炎性细胞因子：TNF，IL-1和IL-6。这些巨噬细胞表型之间的主要区别是，M2b巨噬细胞产生IL-10并导致Th2反应，而M1巨噬细胞产生IL-12并引发Th1反应。IL-4激活巨噬细胞产生纤连蛋白和其他基质蛋白（如βIG-H3）并促进伤口愈合和组织重建。因此，M2巨噬细胞在炎症后的组织重建中十分重要。
巨噬细胞的表型具有可塑性，也就是说经典活化M1巨噬细胞可以转换成M2巨噬细胞。因此，当M1巨噬细胞清除病原体并破坏基质后，可以转换为替代性表型进行组织重建。通过对表面消炎标记物CD163和CD206以及CCL18和CCL3（炎性）的评估，巨噬细胞活化是快速的和完全可逆的。相比之下，巨噬细胞也会通过吞噬作用清除凋亡细胞，这反过来又会抑制巨噬细胞的激活状态。然而，这种情况下巨噬细胞仍然会产生NO而不产生IL-10。因此，从M1向M2的转化并不完全。尽管转化不完全，但仍有越来越多的证据表明，巨噬细胞对凋亡细胞有效的吞噬作用在调节慢性炎症疾病和自身免疫病中具有关键作用。
需要特别提到的是，上述M1和M2的表型由特异性刺激物诱导产生，并且其表型的明显区别已经得到认可。然而，现实中巨噬细胞M1和M2（与亚类一起）的表型特征难以被区分。所以，研究人员这样定义概念：巨噬细胞具有连续的表型以应对不同的生物学功能。由于M1和M2巨噬细胞的生物标记物和功能部分重叠，Mosser等建议以三种基本的平衡活动来区分巨噬细胞的不同表型和特性，这包括宿主防御、伤口愈合以及免疫调节。在这一新的模式中，巨噬细胞被分为三个主要的表型：具有杀菌活性的经典活化巨噬细胞，能进行组织修复创伤愈合巨噬细胞以及具有消炎活性的调节巨噬细胞。
2.6.2.3 巨噬细胞粘附
巨噬细胞招募：炎症和异体反应的发展要求单核细胞/巨噬细胞溢出并移动到植入部位。单核细胞/巨噬细胞的这种指导性移动是对趋化因子和其他化学引诱物做出的响应。趋化因子是细胞激素。趋化因子不仅涉及协调炎症和伤口愈合中的细胞迁移，而且在造血作用、血管形成、肿瘤转移、淋巴细胞分化和淋巴细胞制导方面起作用。
血液和材料反应之后，血小板和凝块释放出化学诱导物，比如转化生长因子（TGF-β）、血小板源生长因子（PDGF）、CXCL4（血小板因子，PF4）、白三烯（LTB4）和白介素（IL-1），可以指导巨噬细胞移到创伤部位。除此之外，肥大细胞的脱粒和组织胺的释放已被证实在移植生物材料部位处，其在补充吞噬细胞包括巨噬细胞方面起着积极的作用。巨噬细胞在移植部位的集合导致化学生物信号更远的传播。血小板源生长因子（PDGF）的巨噬细胞产物、肿瘤坏死因子（TNF-α，1L-6）、粒系集落刺激因子（G-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可以召集更多的巨噬细胞移入创伤部位。
吸附血液蛋白并改性的材料表面是与单核细胞/巨噬细胞相遇并相互作用的基底。整合素是一个细胞表面受体大家族，它们可以与调节细胞间作用一样调节细胞外基质。那些吸附分子允许细胞通过细胞外基质和细胞与其环境之间的间接信号转换来进行调节，以便细胞对其周围环境做出响应。
2.6.3 异体巨大细胞
2.6.3.1 诱导融合
细胞与细胞的融合要求一系列高精密协调的过程。生物材料表面粘附的巨噬细胞融合形成异体巨大细胞。人体单核细胞衍生的巨噬细胞融合的诱导和异体巨大细胞形成的体外模型已被建立。IL-4对体内生物材料表面巨噬细胞融合的诱导已被确认是很重要的。IL-13被发现和IL-4一样能有效诱导由单核细胞衍生的巨噬细胞的融合。
导致巨噬细胞融合的精确分子机制还未完全被阐述。除甘露糖受体之外，几个受体都参与了融合现象。IL-4诱导融合依赖于β1整合素受体，然而β2整合素涉及最初单核细胞的粘附过程。CD44和CD47是在融合开始高度引起的巨噬细胞促进融合和多核化。树突特异性跨膜蛋白对纤维蛋白原形成过程中的融合很有必要。巨噬细胞融合在树突特异性跨膜蛋白缺失的老鼠体内被完全清除。树突特异性跨膜蛋白的表达在每个融合细胞上不是必需的，相反，对于主要融合细胞是必需的。DC-STAMP的配位体未知，但CCL2被认为是可能配位体。CCL2涉及异体巨大细胞的形成。体外CCL2的阻塞也会减少异体巨大细胞的形成，这进一步证实CCL2在巨噬细胞的融合过程中是一个关键性参与者。除CCL2之外的其他炎症介质也可以影响融合。骨桥蛋白（OPN）是一种胞外基质蛋白，在炎症性部位比如生物材料植入部位水平会升高。因此，OPN似乎扮演着阻止异体巨大细胞形成的角色。
2.6.3.2 异体巨大细胞的作用
（1）降解介质。随着无数生物反应剂的释放，巨噬细胞的活化作用已经在各种体外和体内模型中被广泛地研究。生物材料表面上巨噬细胞和异体巨大细胞的粘附，产生了存在于细胞膜和生物材料表面之间的特有的微环境。在受阻吞噬作用发生的过程中，巨噬细胞和异体巨大细胞会释放出降解介质比如氧化反应媒介（ROTs、自由基）和降解酶并进入细胞膜和生物材料表面之间的特有区域，这会导致那些介质的缓冲作用或抑制作用被延迟或减弱。特有的微环境中的生物材料表面因此易受高溶度降解剂的影响。因此，生物材料表面的化学过程决定了降解作用的敏感性。
（2）器械失效。在异体反应中附着的巨噬细胞和异体巨大细胞会随着生物材料的降解而导致临床设备的失效。20世纪80年代末，临床器械中起搏器使用的失败导致了对降解性能的研究。评估重新设计后的临床试样，其中两个现象被认为是导致Pellethane PEU降解的原因。它们通过集中于起搏器上的应力区域而导致随后材料的降解，PEU中聚醚软段成分处的金属离子氧化（MIO）会导致聚合物分子量的降低和机械性能的下降。在研究中，我们可以清楚地鉴别出材料表面上的环境应力分裂、巨噬细胞和纤维蛋白原之间的内在联系。一般而言，起搏器中的化学降解和物理性缺损很可能导致绝缘失效的协同效应，化学降解会使聚合物表面变脆和变得更容易受物理性损坏的影响，而物理性损坏发生会导致表面裂纹展开，巨噬细胞和异体巨大细胞会通过大部分材料表面释放出氧化剂。
2.6.4 巨噬细胞/巨细胞对生物材料的反应
2.6.4.1 巨噬细胞/巨细胞细胞因子分泌
巨噬细胞活化作用和细胞因子分泌：发生活化作用之后巨噬细胞可以分泌一系列炎症性介质。一个休眠巨噬细胞会因为响应微生物产物、免疫复合物、化学介质、细胞外基质蛋白和T淋巴细胞分泌物而变得活跃。活性巨噬细胞能分泌广泛的细胞因子，比如IL-1，IL-6，IL-10，IL-18，MCP-1和MIP-α/β。生物材料上附着的巨噬细胞在尝试吞噬生物材料时变得活跃。随后细胞因子分泌物指导炎症和伤口愈合的生物反应。
20世纪80年代末期，人们开始研究生物医学聚合物上的人体附着的巨噬细胞中释放的细胞因子，发现其与由生物材料表面化学过程决定巨噬细胞激活范围的指示剂一样。在生物材料上培养的巨噬细胞产生的IL-1被用来评估聚合物反应性，这是衡量生物相容性的一种手段。IL-1分泌依赖于生物医学聚合物和表面上的蛋白再吸附。体外IL-6和TNF-α巨噬细胞分泌物也被发现在不同的生物医学聚合物上是不同的。从许多不同材料的体外巨噬细胞中分泌出的炎性细胞因子分泌物IL-1β，IL-6和TNF-α已经被广泛地研究。这些研究表明巨噬细胞活性可以通过表面性能比如材料表面化学和表面形貌来决定。
蛋白质组学分析对于分析复杂细胞因子网络是非常有用的，可以进一步用于评估附着巨噬细胞/巨细胞怎样调节异体反应。生物材料附着巨噬细胞/巨细胞被认为是异体反应的主要调节介质，并且可以通过溶解性介质的分泌来影响其他白细胞（即中性粒细胞、单核细胞和淋巴球）和创伤愈合细胞（即成纤维细胞、角质细胞）的行为。其他炎症性/创伤愈合细胞分泌的溶解性介质也可以影响巨噬细胞的行为。尤其IL-4和IL-13是巨噬细胞融合的诱导物并且众所周知，TNF-α的存在是生物材料附着巨噬细胞凋亡的原因。
细胞外基质重塑：巨噬细胞能分泌血管生长因子，这在纤维增殖和血管生成的过程中很重要。替代性活化巨噬细胞过多地表达细胞外基质蛋白，比如纤连蛋白，并且被认为涉及创伤愈合期间的组织重塑。替代性活化巨噬细胞也产生前纤维增生因子，相对于抑制纤维增生的经典激活巨噬细胞，其增强了纤维的形成。另外，一些刺激性潜在的成纤维细胞被证实与体内的纤维化反应相互关联。
为了进一步了解巨噬细胞怎样影响细胞外基质的重塑和创伤愈合，最近人们已经开始研究基质金属蛋白酶的分泌，以及来自附着巨噬细胞和异体巨大细胞的分泌物。基质金属蛋白酶是使细胞外基质的成分水解的蛋白水解酶。基质金属蛋白酶（MMPs）通过分解细胞表面和细胞周围的分子来影响细胞行为。
淋巴细胞/巨噬细胞相互作用：研究单核细胞和巨噬细胞在生物材料反应中所起的作用。IL-4和IL-3是附着巨噬细胞中异体巨大细胞形成的有效诱导物。参与巨噬细胞融合的淋巴细胞和淋巴因子在移植部位暂时的存在，表明淋巴细胞在异体反应中起关键性作用。淋巴细胞已被证实在体外粘附到生物材料表面。在淋巴细胞/巨噬细胞共同培养中，淋巴细胞与巨噬细胞和异体巨大细胞联系在一起。为了确定淋巴细胞在生物材料异体反应中的作用，人体血液来源的淋巴细胞直接培养，当接触生物材料表面时用半透膜隔开以便研究在异体反应期间淋巴细胞和巨噬细胞之间的相互作用。
因为可溶性因子的重要性，人们随后研究了来自响应生物材料表面的淋巴细胞和巨噬细胞的炎性介质产物，利用蛋白质阵列作为筛选工具及采用酶标法量化。人们利用体外共同培养和碳酸酯膜系统使副分泌相互作用，并使淋巴细胞隔离通过副分泌和近分泌方式，在炎性细胞因子产品方面增强附着巨噬细胞/巨细胞的活化作用。人们已经证明了淋巴细胞和巨噬细胞之间相互作用的直接（近分泌）和间接（副分泌）机制可能在组织/材料界面处发生的炎性、异体反应和创伤愈合中起到主要作用。然而，这些观察结果的特定机制还是不清楚的。
2.6.4.2 异体识别
在巨噬细胞应对异物入侵的过程中，识别自体与异体是第一步。自我识别是生物体的免疫系统区分自体和异体化学物质、细胞和组织的过程。巨噬细胞和树突状细胞被称为抗原提呈细胞，因为它们参加潜在抗原最初的捕获和处理（先天免疫），并在随后激活特异性淋巴T细胞和B细胞的效应机制（适应性免疫）。APC也被称为模式识别受体，它能够表达一系列细胞膜受体，识别所有类型的大分子。这些受体在体内平衡和多细胞宿主方面发挥着更广泛的作用，它们清理细胞外环境，将潜在内源性和外源性不良物质清除。
作为先天免疫系统的组成部分，巨噬细胞针对异物入侵的模式识别受体基因已存在于基因组中，并在进化中进行了选择。一旦接触对应的分子，这些受体就会立即激活并发挥作用。APC会表达一系列TLR，这种跨膜蛋白能够有差别地识别微生物和异物分子。TLR识别配体的信号主要是外源性的，如细菌、真菌和病毒；但是，关于清除凋亡细胞、热休克蛋白和纤维蛋白原等内源性配体的情况也有报道。清道夫受体（SR）在摄取和清除变异宿主分子和凋亡细胞等失活组分的过程中发挥着重要作用。SR能够参与肺泡巨噬细胞识别、结合、吞噬和清除环境颗粒的过程，而且不需要特异性抗体的调节。甘露糖受体（MR）属于C型凝集素家族的内吞和噬菌受体。这种受体已被发现在先天免疫和适应性免疫反应中有多种功能。因为MR能够结合一些病原体的糖基，如细菌、真菌、寄生虫和病毒，所以被认为是一种模式识别受体。此外，MR还能够结合内源性分子，最初被认为是结合在肺泡巨噬细胞溶酶体糖苷酶上的膜相关组件。越来越多的证据表明，MR参与了炎症分子的清除。
2.6.4.3 颗粒的粘附和吞噬
识别了外源材料之后，巨噬细胞需要粘附其上以便采取进一步行动。巨噬细胞与外源材料的结合是通过整合素介导的粘附作用来完成的。这些相互作用在调节巨噬细胞功能（包括肌动蛋白细胞骨架重排、细胞迁移、激活特异性细胞、基因转录、细胞增殖和存活）的过程中必不可少。整合素是一种异二聚体的跨膜蛋白，在所有有核细胞中均会被表达。这些分子是主要的受体，负责调节细胞向细胞外基质蛋白粘附以及粘附的相互作用。整合素大约有17种不同的α链和8种不同的β链，它们如何配对则取决于表达在什么样的细胞上。细胞骨架和粘附结构的研究已经证明，巨噬细胞和异体巨大细胞的粘附结构以伪足结构和局部接触为主。
巨噬细胞能够通过吞噬吃进外源性材料。吞噬是摄入大颗粒的方式，可区分为三个主要步骤：①大颗粒直径至少为0.5 μm时，才会被吞入；②吞噬的过程是由细胞膜表面的特异性受体和颗粒表面的特异性分子、配体相互作用而启动的；③配体—受体的结合激发了质膜肌动蛋白细胞骨架的重组，为吞噬颗粒提供了驱动力。单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞被称为“专业”的吞噬细胞。这些吞噬细胞清除微生物、污染粒子和宿主的损伤或凋亡细胞，是免疫防御系统必不可少的组成部分。
从进化的观点来看，人工合成生物材料向巨噬细胞的识别提出了新的挑战。然而，巨噬细胞能对几乎所有的生物材料植入物做出积极响应。巨噬细胞识别不同生物材料的机理尚不明确。巨噬细胞识别生物材料的途径包括如下几种：①当生物材料植入后，宿主细胞外基质和血液中的蛋白质（如纤连蛋白、玻连蛋白）可能吸附在其表面，这些材料表面的蛋白质能够激活巨噬细胞的反应；②作为调理素作用的一部分，巨噬细胞表面的受体能与互补蛋白、免疫球蛋白G和M复合；③配体—受体复合物介导的细胞粘附可能依赖于细胞因子和生长因子的调控。然而，巨噬细胞在体外仍能积极应对生物材料，即便上述因素在体外并不存在。巨噬细胞粘附并吞噬生物材料的过程很复杂，尚不完全清楚。吞噬后，巨噬细胞膜重塑导致颗粒被彻底包封并被释放到新的质膜细胞器——吞噬体。通过复杂的成熟过程，溶酶体、水解酶和其他物质融合后进入吞噬体中，杀死、消化并降解其中的颗粒。
2.6.4.4 细胞外降解
对于超越了单一巨噬细胞吞噬能力的颗粒，例如颗粒直径介于10 μm和100 μm之间，多核巨噬细胞、MnGC或异体巨大细胞就会形成。这些细胞或尝试吞噬大颗粒，或在体内一直存在于植入物—组织界面，在某些情况下可能会存在超过20年。MnGC和异体巨大细胞由单核吞噬细胞融合而成。实验结果和间接证据表明，一个以上的巨噬细胞附着在相同的内吞物质表面时，融合就会发生。白细胞介素4（IL-4）和白细胞介素13（IL-13）等细胞因子已被证明可以诱导异体巨大细胞的形成，而巨噬细胞的MR也是巨噬细胞融合成异体巨大细胞的关键。
在MnGC研究中，基质的表面化学成分和蛋白粘附是两个重要因素。而在细胞粘附在基质表面之前，蛋白质粘附就已经发生了。研究人员假设这两个因素在体内针对生物材料和医疗器械的炎症和创伤愈合反应发挥着重要作用。粘附的巨噬细胞活化并融合形成异体巨大细胞的过程是巨噬细胞表型中独一无二的。异体巨大细胞已被用于聚合医疗器械的生物降解，而巨细胞所粘附材料的降解速率显著提高。众所周知，除吞噬能力外，巨噬细胞还通过释放一系列的酶参与胶原等细胞外基质的降解。根据报道，单核细胞/巨噬细胞分泌的脂酶能够介导聚碳酸酯—聚氨酯的生物降解。由单核细胞/巨噬细胞系细胞分化而来的破骨细胞，通过向封闭的细胞外空间释放质子（H+），在矿物表面形成酸性环境。