1.3 生物材料的先进制备方法

1.3.1 生物材料的功能化设计

生物材料的功能化主要依赖于基质材料和特殊官能团的性质，而相同基质材料的功能与功能化的基团关系密切。

1.3.1.1 官能团的性质与功能之间的关系

有些生物材料中官能团的性质对材料的功能发挥起主要作用，基质骨架仅仅起支撑、分离、固定和降低溶解度等辅助作用，如肝素化材料的抗凝血性能、羧基化材料表面的亲水性、侧链高分子液晶的刚性侧链。若官能团需通过与基质的结合或者借助基质的作用而发挥作用，就需要考虑官能团与基质的作用机理和对功能化基团的影响程度，如高分子药物、血液净化材料等。有一些材料的官能团本身就是基质的一部分，或者说基质分子链本身就起着官能团的作用。还有些官能团对材料的综合影响只起辅助作用，如改善溶解性能、降低玻璃化温度、改善润湿性、提高机械强度等。

1.3.1.2 基质材料对功能的影响

基质材料的组成、形态和性质会影响官能团的微环境和结构形态，因而会影响整体材料的功能或性能。如线型高分子有晶态和非晶态，在适当的溶剂中可以溶解，可塑性好，玻璃化温度较低等。但交联高分子则不熔不溶，在适当的溶剂中可溶胀，溶胀的程度与交联度有关，相对线性强度较好，可塑性差。为了增加材料的比表面积，增强功能的作用，材料应具有一定的孔径和孔率。如组织工程支架材料不仅要有较大的孔隙率和孔径，更要求材料的表面具有一定的生物学功能，尤其是促进组织修复或再生的功能。

材料中的功能基团的性质与相应的自由小分子相比具有明显的差异。如许多高分子与其相应的单体相比挥发性低、溶解性低，甚至只能溶胀不能溶解，亲水性、疏水性、粘弹性等均与之不同。此外，分子的构象、构型、结晶度、聚集态，以及分子中其他基团的数量和分布等对功能基团的活性和性能都有影响。

1.3.1.3 赋予材料功能的设计方法

材料的功能主要由某些官能团完成，我们可以根据已知功能的分子为设计基础，赋予材料某种功能，如抗凝血的肝素分子、促进骨组织愈合的磷酸钙盐、具有特别功能的蛋白片段或氨基酸分子等。但要注意的是，引入小分子时不要削弱小分子的功能，基质与小分子之间不能相互影响，小分子要有合适的功能化方法。同时，还应考虑功能小分子与基质之间的协同作用，如利用空间位阻效应、邻位协同作用等。目前，许多生物功能材料都是通过交叉学科和仿生技术制备出来的具有特殊功能的新材料，如药物载体材料、医用纳米材料、凝胶材料、液晶材料和智能材料等。

功能材料的制备方法：一是将功能性分子直接合成或制备成材料，或将功能性分子借助适当的包埋技术镶嵌在材料中，基质材料与功能分子之间无化学键；二是利用化学或物理改性将功能性分子与材料分子之间通过化学键结合，赋予材料新的功能。

1.3.2 可降解材料的降解速率调控

1.3.2.1 可降解与吸收材料简介

可降解材料是指在适当和可表明期限的条件下，能够完全分解变成低分子化合物的材料。可吸收材料一般是指可被人体吸收、利用或参与机体代谢的可降解生物材料。人体可吸收的是分子量或颗粒相对较小且无毒的化合物。非生物降解的高分子材料或大颗粒固体是不可能被人体吸收的。生物材料在体内的降解机制包括生物降解、物理降解、化学降解和机械降解等。材料的降解过程包括解聚、无规断链、侧基和低分子物的脱除等。生物材料降解的物理变化包括外观、形态、失重直至失去功能等。可降解吸收材料不仅可以降解，而且其降解产物无毒。可降解材料是先进生物材料的代表，其降解产物是否有毒以及如何控制降解速率是目前研究的热点。

材料降解的评价一般是体外评价，主要从分子量、质量和力学性能等方面比较不同材料的降解速率。为了取得更接近临床的试验数据，体内和临床试验是必不可少的。通常要依据样品的应用部位和临床治疗目的而设计试验过程。由于对体内降解的评价还缺乏统一标准，所以对于同一种材料，因技术和动物品种不同，结果会有较大的差异。

组织和细胞生物学是研究材料在体内吸收过程的主要手段。将聚合物微粒或纤维包埋在动物体内的特定部分，随着埋植进程不断地取出包埋材料的组织，用光学或电子显微镜观察组织反应和材料变化，直到材料消失和组织反应结束。用同位素标记法可以定量地研究材料在体内的降解、吸收和排泄。

1.3.2.2 降解机制与速率

材料在体内的降解和吸收是受生物环境作用的复杂过程，包括物理、化学和生化因素。物理因素主要是外应力，化学因素主要有水解、氧化及酸碱作用，生化因素主要是酶和微生物。由于植入体内的材料主要接触组织和体液，因此水解和酶解是生物材料最主要的降解机制。

材料降解速率是受多种因素影响的，其中材料的组成和结构是最关键的因素，如材料的水解性、亲/疏水性、离子强度等。材料的聚集态形式也对降解速率有较大的影响，如立体规整度、结晶型或无定型以及结晶度等。一般而言，比表面积越大降解速率会越快。材料中的杂质或缺陷以及材料周围的环境均会影响材料的降解速率，如自催化作用、植入部位的pH值大小、金属离子、酶的种类和浓度等。

天然多糖、蛋白质以及部分合成高分子材料在体内会使缩氨酸和葡萄糖键水解成水溶性产物。降解速率的控制与材料所处的微环境有关，但可以借助对材料的改性来调节降解速率。

合成材料的生物降解过程伴有一定的水解过程，聚酯类材料在体内的降解过程首先是植入材料从周围环境中吸收水分，吸水速率取决于材料的性能和比表面积。吸水后的分子主链发生水解和酶解，使化学链断裂，导致分子量和力学性能下降，导致样品变成低聚物或碎片，被吞噬细胞吸收或进一步水解成为单体溶解在细胞液内，最终产物通过新陈代谢和呼吸作用被吸收和排出体外。主链的水解性和亲/疏水性是影响降解速率的最主要因素。含极性基团的聚合物在湿度较大的环境中就会发生水解反应。单体的亲水性越强，形成的高分子材料在体内的降解速率越快。

杂原子与羰基相连的化学键非常容易水解。主链或侧链含有杂原子的高分子也可水解。一般而言，以下物质在人体环境中的降解速率是：聚酸酐>聚原酸酯>聚羧酸酯>聚氨基。除了材料的结构与组成外，高分子的聚集态形式以及植入装置的整体形状等都会影响材料的降解速率。通常情况下，无定形态比结晶态更易降解，增加比表面积有利于降解。分子量虽不影响降解速率，但分子量越大，达到失重极限的时间就越长，有效寿命就越长。

1.3.3 生物材料制品的先进制备方法

1.3.3.1 硬组织修复与替换材料的先进制备方法

硬组织修复与替换材料从起初的无机物逐渐向有机物演变，最先是钛钢合金。这些产品自身有着诸多优点，如强度大、刚性强等，但是这些产品也有着致命的缺陷，如生物相容性不好，常常会引起患者的不适，抗腐蚀性和耐磨性也不如高分子材料。金属的缺点之一是弹性模量比骨骼大得多，植入体承担了大部分机械负荷，减小了骨骼上的应力，从而产生应力遮蔽效应，对人体产生深远的影响。骨骼愈合过程需要机械应力，而应力遮蔽效应会使骨组织愈合过程变慢，甚至可能在多年后使长期无应力的骨骼变得疏松。所以，人们开始研制弹性更接近皮质骨的新材料，使其在相同骨骼尺寸下具有更强的弹性，缓解骨骼上的应力遮蔽效应，使骨骼更健康。

虽然金属、陶瓷、高分子材料和复合材料等都可用于硬组织的修复与替换，但在临床实际应用中常是几种材料互相结合使用。硬组织修复与替换材料的选择比较复杂，任何一种单一的材料或一类材料都难以满足人体骨和关节的需要。目前在实际临床应用中多倾向于利用多种材料去完成同一功能的不同方面。选择此类材料时，首先应该注意材料的应用大小和分布、组织的塑建及再塑建，以及组织对植入材料的反应，其次是手术时的创伤以及由功能性负载导致的骨与植入体之间的相对活动。

作为硬组织修复和替换材料，聚醚醚酮（PEEK）有许多其他材料无法替代的优势，如：PEEK具有较低的弹性模量，可防止应力的屏蔽作用，可使周边的骨组织保持应用的自然力学强度。PEEK不仅具有良好的可塑性，而且可与其他材料，如碳纤维、玻璃纤维、纳米纤维等复合，达到调整力学性能的目的。自20世纪末PEEK用于临床治疗以来，其已经被广泛应用于创伤、脊柱及关节外科内植物等领域。PEEK以其优异的临床效果已经得到临床医生的广泛认可，成为硬组织修复和替换的最理想材料之一。

1.3.3.2 心血管系统材料的先进制备方法

心血管疾病均与心脏和血管，尤其是动脉有关。受伤的组织和器官可以被修复和替换，如冠状动脉可以用动脉或静脉进行自身移植，周围动脉可以利用静脉同种移植或动脉异种移植，心脏瓣膜可以用异种移植。除了替代冠状动脉以外，用于心血管系统的人工替代物或修补物也得到了越来越广泛的使用。心血管系统材料必须具备优良的生物相容性，其中最主要的是血液相容性，即要保证材料与流动的血液接触时不产生任何不良反应，不释放任何成分，不发生任何变化。根据血液相容性的要求，此类材料一般应有表面亲水性和一定的相分离性，表面能较低且具有一定的负电性等。

1.3.3.3 人工器官的先进制备方法

人工器官是一种装置或机器，通过替代人体有缺陷的部位或器官来完成复杂的生理功能，以维持人体的生命。所有用于临床的人工器官都是由不同种类的材料组成的。

人工肾的功能是维持人体内每一物质都处于正常的浓度范围。这一目标是通过人工肾半透膜，借助人工液体净化血液来实现的。半透膜是人工肾的核心部分，应具有一定的渗透性能，能使溶质和溶剂在血液和人工液体之间进行交换，如纤维素及其衍生物膜。

人工肺也称氧合器，用于将胸部器官的血液分流，避免心脏手术充血。近年来也用于治疗慢性呼吸衰竭，其功能是按静息时的心排出量氧合血液，以进行氧和二氧化碳的交换。目前使用的体外氧合器有多种，所用材料除具有一般的生物相容性外，还具有气—气、液—气交换功能。

人工血管是柔韧的管状假体，用于替代患者因动脉粥样硬化或其他少见的退化性疾病所形成的血流减弱或阻塞的血管以及用于搭桥旁路。所用材料最关键的性能是具有充分的机械强度，能长期安全地承受血压的搏动。

1.3.3.4 植入传感器用高分子包封材料的选择

植入性传感器除了自身的功能外，传感器与体液之间的隔离也是很重要的一个技术问题。目前一般认为用于传感器的包封材料要具备以下优点：长久耐水和离子性能，尽可能轻和坚实；高电场下不变性；生物相容性好；无毒并可进行消毒，无腐蚀性，不降解和呈化学惰性；为其所包封的电路系统提供力学保护，与包封的器件有较好的粘合性，有适当的透气性和气密性。

1.3.3.5 口腔材料的先进制备方法

口腔材料包括牙科材料、颌面外科材料。牙科材料主要用于牙体硬组织，包括牙釉质和牙本质。颌面外科材料涉及头、颈部结缔组织重建外科的各个方面，包括对骨、关节、肌肉、皮肤和面部其他软结缔组织疾病和缺陷的治疗以及对牙列缺失的置换。牙科材料一般要求在临床充填过程中和充填后由流体糊态固化成固态。如牙科用复合材料有单糊剂型和双糊剂型，前者为光固化复合树脂，是用特定波长和强度的可见光来引发聚合反应的，要求材料具有光敏性。后者一般由硅烷偶联剂处理的陶瓷颗粒组分和双甲基丙烯酸酯单体组成临床使用，两者混合后在一定条件下固化。颌面外科材料多选择无机陶瓷和玻璃材料。

1.3.3.6 药物释放材料的先进制备方法

所谓药物释放材料是指能让药物有效成分按一定的时间，精确地按一定的所需量定向地向靶器官释放，以达到最好的治病效果和最小的副作用的材料。控制释放主要是控制释放速率、释放时间和释放地点。要达此目的，材料的选择十分关键，释放过程主要通过物理、化学分散或将其溶解在高分子载体中来实现。因此对于材料的选择，不仅要考虑药物对宿主的作用，同时也要考虑材料对宿主的影响。对于不同的药物释放系统，材料要有与其相适应的物理、化学性能，能调节药物的释放速率，控制药物释放的时间，确定药物的释放器官等。

1.3.3.7 眼科材料的先进制备方法

人工晶状体对光学性能要求很高，故受到很大限制，除有机玻璃外，硅橡胶和水凝胶都有应用。但有机玻璃晶状体会刺激眼内组织，并引发某种程度的炎症。目前对其进行改性主要集中在表面肝素化固定。接触镜的材料要具备光学性能好、优异的生物相容性、适当的可润湿性、合理的机械强度、较高的透气性、耐降解性、易于精密加工性以及抗污渍沉着性等优点。