第四节 肺血栓栓塞症的诊治进展

摘要：近年来，对肺血栓栓塞症（PTE）的深入研究为PTE的诊断和治疗提供了更多的循证医学证据。美国心脏协会（AHA）和欧洲心脏病学会（ESC）相继制定了PTE诊治指南，并多次更新、规范PTE的诊断策略及流程，强化危险分层的概念，规范溶栓和抗凝治疗策略等。这有助于提高PTE的防治水平，改善PTE患者的预后。

关键词：肺血栓栓塞症；诊断；治疗

Abstract:In recent years, deepening research focussing on the diagnosis and treatment of pulmonary thromboembolism（PTE）, provide more evidence of evidence-based medicine.Several guidelines focussing on clinical management of PTE have been published by American Heart Association（AHA）and European Society of Cardiology （ESC）.New data has extended or modified our knowledge in respect of optimal diagnosis strategies, risk stratification, prognostic assessment and treatment strategies of patients with PTE.It's beneficial to improve the prognosis of patients with PTE.

Keywords:Pulmonary thromboembolism; Diagnosis; Treatment

一、概述

肺栓塞（Pulmonary embolism, PE）是一种发病凶险的致死性心肺疾病，是内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等。其中99%的肺栓塞栓子是血栓。肺血栓栓塞症（Pulmonary thromboembolism, PTE）是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征，占肺栓塞的绝大多数，是最常见的肺栓塞类型，通常所称的PE即指PTE。深静脉血栓形成（Deep venous thrombosis, DVT）是引起PTE的主要血栓来源，DVT多发于下肢或者骨盆深静脉，脱落后随血流循环进入肺动脉及其分支，PTE常为DVT的合并症。由于PTE与DVT在发病机制上存在相互关联，是同一种疾病病程中两个不同阶段的不同临床表现，因此统称为静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism, VTE）。近年来对肺栓塞的研究取得了迅速发展。在短短的十几年间，肺栓塞的诊断呈十几倍增长，主要与临床医师对肺栓塞的诊断意识和技术水平提高有关。低分子肝素、其他新型抗凝药物和新型溶栓药物在临床上的应用使肺血栓栓塞症的治疗进入新时期。一些多中心临床试验的完成，为肺血栓栓塞症的诊断和治疗提供了更多的循证医学证据。美国心脏协会（American Heart Association, AHA）和欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）相继制定了肺血栓栓塞症诊治指南，并多次更新。我国对肺血栓栓塞症的诊治水平也取得了显著进步。

二、流行病学

PE的准确发病率至今尚不清楚。现有的流行病学多将VTE作为一个整体进行危险因素、自然病程研究，其年发病率为（100~200）/10万。根据流行病学模型估计，2004年，欧盟与VTE有关的死亡人数超过317000，其中突发致死性PE占34%，死前未能确诊的占59%，在早期死亡患者中仅有7 %死前明确诊断为PE。我国目前缺乏PE准确的流行病学资料。随着临床医师诊断意识的不断提高，更多的PE病例能够被正确诊断。

三、危险因素

VTE危险因素包括任何可以导致静脉血液淤滞、静脉系统内皮损伤和血液高凝状态的因素，即Virchow三要素。VTE是患者自身因素及环境因素相互作用的结果。但PE也可能发生在没有任何已知危险因素的情况下。

VTE的诱发因素包括：

（1）高危因素（OR＞10）:①下肢骨折；②3个月内因心力衰竭、心房颤动或心房扑动入院；③髋关节或膝关节置换术；④严重创伤；⑤3个月内发生心肌梗死；⑥既往VTE; ⑦脊髓损伤。

（2）中危因素（OR=2~9）:①膝关节镜手术；②自身免疫疾病；③输血；④中心静脉置管；⑤化疗；⑥充血性心力衰竭或呼吸衰竭；⑦促红细胞生成素；⑧激素替代治疗（按配方而定）; ⑨体外受精；⑩感染（特别是呼吸系统、泌尿系统感染或HIV感染）; ⑪炎症性肠道疾病；⑫癌症（高危转移性疾病）; ⑬口服避孕药；⑭脑卒中（卒中）瘫痪；⑮产后；⑯浅静脉血栓；⑰血栓形成倾向。

（3）低危因素（OR＜2）:①卧床休息＞3 d; ②糖尿病；③高血压；④长时间坐位（例如：长时间的汽车或飞机旅行）; ⑤年龄增长；⑥腹腔镜手术（例如：腹腔镜下胆囊切除术）;⑦肥胖；⑧妊娠；⑨静脉曲张。

注：OR为相对危险度（odds ratio）。

四、病理生理学

PE一旦发生，肺动脉管腔阻塞，血流减少或中断，可导致不同程度的血流动力学和呼吸功能改变。轻者几乎无任何症状，重者可导致肺血管阻力突然增加，肺动脉压升高，心排血量下降，严重时因冠状动脉和脑动脉供血不足，导致晕厥甚至死亡。

（一）血流动力学改变

PE可致肺循环阻力增加，肺动脉压升高。肺血流受损25%~30%时，平均肺动脉压轻度升高；肺血流受损30%~40%时，平均肺动脉压可达30mmHg；肺血流受损40%~50%时，平均肺动脉压可达40mmHg，右心室充盈压升高；肺血流受损50%~70%可致持续性肺动脉高压；肺血流受损超过85%可引起猝死。

（二）右心功能不全

肺血管床阻塞范围和基础心肺功能状态是右心功能不全是否发生的最重要因素。肺血管床阻塞范围越大则肺动脉压升高越明显。5-羟色胺等缩血管物质分泌增多、缺氧及反射性肺动脉收缩导致肺血管阻力及肺动脉压力进一步升高，最终发生右心功能不全。右心室超负荷可致脑钠肽、脑钠肽前体及肌钙蛋白等血清标志物升高，预示预后较差。

（三）心室间相互作用

肺动脉压迅速升高会导致右心室后负荷突然增加，引起右心室扩张、室壁张力增加和功能紊乱。右心室扩张会引起室间隔左移，导致左心室舒张末期容积减小和充盈减少，心排血量减少，体循环血压下降，冠状动脉供血减少，心肌缺血。大面积肺栓塞引起的右心室壁张力增加导致右冠状动脉供血减少，右室心肌耗氧增多，进而导致心肌缺血、心源性休克甚至死亡。

（四）呼吸功能

PE时呼吸衰竭主要是血流动力学紊乱的结果。心排血量降低引起混合静脉血氧饱和度降低；通气/血流比例失调导致低氧血症；右心房与左心房之间压差倒转，导致部分患者卵圆孔重新开放，右向左分流，可引起严重低氧血症，并增加反常栓塞和脑卒中风险。

五、急性肺栓塞的诊断流程

对怀疑急性PE患者采取“三步走”策略，首先进行临床可能性评估，再进行初始危险分层，然后逐级选择检查手段以明确诊断。

（一）临床可能性评估

尽管PE的症状、临床表现和常规检查缺乏敏感性和特异性，但综合临床判断和预测评分可帮助我们区分PE的疑似患者，并在行特殊检查前初步估计PE的可能性，这样可提高PE的确诊率。肺栓塞临床预测评分见表1-9、表1-10。

（二）临床分期和初始危险分层

急性PE发生的严重程度的临床分级是依据PE患者院内发生的早期死亡风险或者30d死亡率。这个分层是根据患者的临床表现来划分的，对临床诊断及治疗方案的选择有重要作用。存在休克或者持续低血压为高危PE。不存在休克或者持续低血压为非高危PE。低血压：排除新发心律失常、血容量下降、脓毒症后，收缩压＜90mmHg，或收缩压下降40mmHg并持续15min以上。

1．疑似高危PE的诊断流程

疑似高危PE是可迅速致死的危险状态，休克或低血压症状往往提示病情危重。该类患者临床诊断率很高。首选检查为床边经胸超声心动图检查，若急性肺栓塞引起患者血流动力学失代偿改变，超声可发现急性肺动脉高压和右心功能不全的表现。对于极度不稳定的患者，超声心动图一旦发现右心功能不全，应立即进行再灌注治疗，无需进一步检查。疑似高危PE的诊断流程见图1-12。

2．疑似非高危PE的诊断流程

血浆D-二聚体测定结合临床评估是重要的初筛检查，可排除大约30%的患者，这类患者即使不接受治疗，3个月内栓塞性事件发生概率低于1 %。临床高度怀疑PE的患者不需D-二聚体检测，因为其阴性预测率较低。多排CT肺动脉造影是D-二聚体升高的患者的二线检查，也是高度怀疑PE患者的一线检查。CT肺动脉造影在肺动脉段以上水平的栓塞中诊断价值较高。不伴有休克或低血压的疑似非高危PE患者的诊断流程见图1-13。不伴有休克或低血压的疑似非高危PE病例诊断标准（基于无创性检查）见表1-11。

2014版ESC急性肺血栓栓塞症诊断与管理指南对PE疑似病例的诊断建议（推荐等级，证据水平）如下：

（1）对于疑似高危PE患者，推荐急诊CT血管造影或床旁经胸超声心动图（视当地条件或临床情况而定）（Ⅰ, C）。

（2）对于疑似高危PE，具有右心功能不全征象且病情不稳定、不能耐受CT血管造影检查的患者，考虑床边下肢静脉超声和（或）经胸超声心动图检查静脉、肺动脉血栓以进一步支持PE诊断（如可立即行该项检查）（Ⅱb, C）。

（3）对于已经冠状动脉造影检查排除急性冠状动脉综合征而怀疑PE的病情不稳定患者，可直接在导管室行肺动脉造影（Ⅱb, C）。

（4）对于非高危PE疑似病例，建议采用确诊PE的诊断标准（Ⅰ, B）；诊断要建立在临床判断和预测评分得出的临床可能性评估之上（Ⅰ, A）。

（5）建议对门诊/急诊低到中度怀疑PE或不太可能是PE的患者行D-二聚体检测，以减少不必要的影像学和放射性检查，优先选择使用高灵敏度测定（Ⅰ, A）。

（6）对临床低度怀疑PE或不太可能是PE的患者，使用高度或中度灵敏度测定D-二聚体水平正常后可以排除PE（Ⅰ, A）。

（7）当患者被中度怀疑PE且D-二聚体中度灵敏度检测阴性时，需进一步检查（Ⅱb, C）。

（8）对于临床高度怀疑的患者不建议D-二聚体检测，即使使用高灵敏度检测方法得到正常值也不能完全排除PE（Ⅲ, B）。

（9）对于临床评估为低到中度怀疑PE或不太可能是PE的患者，CT血管造影正常可排除PE（Ⅰ, A）。

（10）对于临床评估为高度怀疑PE或PE可能的患者，CT血管造影正常可排除PE（Ⅱa, B）; CT血管造影显示肺血管段水平以上的栓子可确诊PE（Ⅰ, B）。

（11）孤立亚段血栓需考虑进一步检查以确诊PE（Ⅱb, C）。

（12）放射性核素显像显示正常的肺灌注可排除PE（Ⅰ, A）；通气/灌注扫描提示PE高度可能可确诊PE（Ⅱa, B）；对低危或不太可能是PE的患者，若通气/灌注扫描结果无诊断意义，结合下肢近端静脉超声结果阴性可排除PE（Ⅱa, B）。

（13）考虑对部分PE疑似患者行下肢静脉超声寻找DVT，结果若为阳性可避免进一步影像学检查（Ⅱb, B）；对于临床疑似PE的患者，若下肢静脉超声发现近端DVT可确诊PE（Ⅰ, B）；下肢静脉超声只发现远端DVT应考虑进一步检查确诊PE（Ⅱa, B）。

（14）临床评估和非侵入性检查结果不一致时可考虑行肺动脉造影（Ⅱb, C）。

（三）预后评估

1．临床指标

有多个基于客观临床指标的预测评分可有效预测评估急性PE患者的预后。其中，肺栓塞严重指数（Pulmonary embolism severity index, PESI）已被充分证实（表1-12）。

2．超声心动图和CT对右心室功能不全的影像学评估

超声心动图发现右心功能不全征象包括：右心室扩大，右心室/左心室直径比值增高，右心室游离壁运动功能减退，三尖瓣反流速度增加，三尖瓣环收缩期位移减少。CT观察四腔心形态时若发现右心室扩大（舒张末期直径，与左心室相比较），提示右心室功能不全。

3．心脏实验室生物标志物

急性PE时，血浆B型利尿钠肽（B-natriuretic peptide, BNP）或N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）水平反应右心功能不全的程度。血压正常的PE患者，BNP和NT-proBNP的水平对早期死亡率的阳性预测价值较低。然而，低水平BNP和NT-proBNP可预测患者短期转归良好，阴性预测价值较高。

4．预后评估策略

急性PE早期预后评估（住院期间或30d内）应包括PE相关风险、患者临床状态和合并症。急性PE患者早期死亡风险分层见表1-13。

六、急性肺栓塞治疗

（一）呼吸循环支持治疗

对有低氧血症者，予鼻导管或面罩吸氧。合并呼吸衰竭时，可予经鼻面罩无创性机械通气或经气管插管行机械通气治疗。在患者确诊后，尽可能避免应用其他有创检查手段，以免患者在抗凝或溶栓治疗过程中出现局部大出血。对需机械通气者，应尽量减少正压通气对循环系统的不良影响。对于出现右心功能不全、心排血量下降但血压尚正常者，可予具有一定肺血管扩张作用和正性肌力作用的药物，如多巴胺或多巴酚丁胺；若患者出现血压下降，可增大剂量或使用其他血管升压药物，如去甲肾上腺素等。

（二）抗凝治疗

对于急性PE患者，推荐抗凝治疗，目的在于预防早期死亡和VTE复发。

1．普通肝素

予2000~5000IU或按80IU/kg静脉注射，继之以18IU/（kg·h）持续静脉滴注。在开始治疗后的最初24h内需每隔4~6h测定部分凝血活酶时间（APTT）1次，并根据该测定值调整剂量，每次调整剂量后3 h测定APTT，使APTT尽快达到并维持在正常值的1.5~2.5倍。治疗达到稳定水平后，改为每日测定APTT 1次。因为普通肝素不经肾脏代谢，对于有严重肾功能不全者（肌酐清除率＜30mL/min），在初始抗凝治疗时使用普通肝素是更好的选择。

2．低分子肝素

使用该药的优点是无需监测APTT。但对肾功能不全的患者需慎用低分子肝素。对过度肥胖患者或孕妇应监测血浆抗Ⅹa因子活性，并据以调整剂量。而对于其他急性PTE患者，都可通过皮下注射低分子肝素进行抗凝。低分子肝素的相对分子质量较小，肝素相关性血小板减少症（Heparin induced thrombocytopenia, HIT）发生率较普通肝素低，可在疗程大于7d时每隔2~3d检查血小板计数。各种低分子肝素均应按体重给药，推荐剂量：①依诺肝素，1.0mg/kg，每12小时或1.5mg/kg,1次/d; ②亭扎肝素，175U/kg,1次/d; ③达肝素钠，100IU/kg，每12小时或200IU/kg,1次/d; （4）那曲肝素，86IU/kg，每12小时或171 IU/kg,1次/d。

3．华法林

华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制依赖维生素K的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）发挥抗凝作用。初始华法林通常与肝素或低分子肝素联合使用，起始剂量为2.5~3.0mg/d,3~4d后开始测定国际标准化比值（INR），当该比值稳定在2.0~3.0时停止使用肝素或低分子肝素，继续予华法林治疗，通常并用3d以上。尽管华法林疗效确切，但也存在缺陷，其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的监测来调整剂量以及与多种食物和药物间产生相互作用，适当的治疗剂量也可能并发显著性出血。患者INR过高时，则应减少或停服华法林，必要时可应用维生素K予以纠正。

4．新型抗凝药物

（1）Ⅹa因子抑制剂：Ⅹa因子抑制剂可选择性抑制Ⅹa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用，与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。Ⅹa因子抑制剂可分为间接Ⅹa因子抑制剂和直接Ⅹa因子抑制剂。口服直接Ⅹa因子抑制剂有利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）、依度沙班（Edoxaban）、奥米沙班（Otamixaban），间接Ⅹa因子抑制剂为皮下注射的磺达肝癸钠（Fondaparinux）和艾卓肝素（Idraparinux）。

①利伐沙班：利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）。用法：15mg,2次/d，持续3周；继予20mg,1次/d。其治疗有效性不劣于依诺肝素/华法林标准治疗，而利伐沙班大出血发生率更低。但尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂。

②阿哌沙班：是新型、高选择性、可逆的直接Ⅹa因子抑制剂。用法：10mg,2次/d，持续7天；继予5 mg,2次/d。其治疗有效性不劣于依诺肝素/华法林标准治疗，而阿哌沙班大出血发生率更低。

③依度沙班：依度沙班是通过选择性、可逆性且直接抑制Ⅹa因子从而抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对Ⅹa因子的选择性比Ⅱa因子高104倍。其治疗有效性不劣于华法林，而依度沙班大出血发生率更低。

④磺达肝癸钠：又称戊聚糖钠，属选择性凝血因子Ⅹa抑制剂，起效快，不经肝脏代谢，不与非特异蛋白结合，生物利用度高达100%，而且因药物半衰期为15~20h，药代动力学稳定，可根据体重固定剂量每天皮下注射1次，无需监测凝血指标，但对肾功能不全患者应减量或慎用。使用剂量为5mg（体重＜50kg）;7.5mg（体重50~100kg）;10mg（体重＞100kg）。

（2）直接凝血酶抑制剂：达比加群酯是最前沿的新一代直接凝血酶抑制剂（Direct thrombin inhibitor, DTIs），作为小分子前体药物，未显示有任何药理学活性。口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。成人的推荐剂量为每次150mg，每天2次。治疗有效性不劣于华法林，而达比加群酯大出血发生率更低。

对于短暂的（可逆的）危险因素（如手术、创伤、制动、妊娠、口服避孕药或激素替代治疗）所诱发的诱发型PE患者，推荐口服抗凝药物治疗3个月（Ⅰ, B）；对于无诱因PE患者，推荐口服治疗至少3个月（Ⅰ, A）；对于首发无诱因的PE和低出血风险患者，可考虑延长口服抗凝治疗时间（Ⅱa, B）；无限期抗凝治疗推荐用于再发的无诱因PE患者（Ⅰ, B）；必须延长抗凝治疗时，利伐沙班（20mg,1次/d）、达比加群（150mg,2次/d；对于年龄大于80岁的患者或同时应用维拉帕米的患者，110mg,2次/d）、阿哌沙班（2.5 mg,2次/d）应考虑作为维生素K拮抗剂的替代治疗（除了患者有严重肾功能减低）（Ⅱa, B）；对已延长抗凝治疗的患者，用药间隔应再评估继续抗凝治疗的风险-获益比（Ⅰ, C）；对于拒绝或不能耐受任何形式口服抗凝药物治疗的患者，考虑阿司匹林作为次级VTE预防方法（Ⅱb, B）。

（三）溶栓治疗

溶栓治疗可迅速溶解血栓和恢复肺组织灌注，逆转右心衰竭，增加肺毛细血管血容量，降低病死率和复发率。对于血流动力学不稳定的PTE患者建议立即溶栓治疗。

临床常用溶栓药物及用法：

1．尿激酶（UK）

推荐方案：UK 20000IU/kg，静脉滴注2h；或者负荷量4400IU/kg，静脉注射10min，随后以4400IU/（kg·h）持续静脉滴注12~24h。我国建议尿激酶治疗高危急性PE的用法为：UK 20000 IU/kg，静脉滴注2h。

2．重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）

推荐用法：rt-PA50~100mg，持续静脉滴注2h。研究显示，小剂量rt-PA（50mg）与传统剂量（100mg）溶栓治疗相比，有效性相似且更安全，出血风险减少。

3．尿激酶与rt-PA比较

国外已开展多项临床研究比较不同溶栓药物的疗效和安全性。结果表明，使用100mg rt-PA输注2h和尿激酶4400IU/kg输注12h或24h相比，rt-PA能够更快地改善肺动脉造影和血流动力学指标，治疗12h后两种药物的疗效相当。通过导管直接在肺动脉内输注rt-PA溶栓（剂量较静脉滴注方法少）和体静脉滴注溶栓相比优势并不明显。尽管尿激酶和rt-PA两种溶栓药物12h疗效相当，但rt-PA能够更快发挥作用，降低早期死亡率，减轻肺动脉内皮损伤，降低慢性血栓栓塞性肺高压的发生危险，因此推荐首选rt-PA方案。

4．溶栓时间窗

肺组织氧供丰富，有肺动静脉、支气管动静脉、肺泡内换气三重氧供，因此肺梗死的发生率低。肺栓塞溶栓治疗的目的主要是尽早溶解血栓疏通血管，减轻血管内皮损伤，降低慢性血栓栓塞性肺高压的发生危险。溶栓的时间窗一般定为14d内。在急性PE起病48h内即开始行溶栓治疗能够取得最大的疗效。

5．溶栓治疗过程中注意事项

在应用链激酶或尿激酶溶栓治疗时应停用普通肝素，但如果应用rt-PA，则可以继续使用普通肝素。在溶栓治疗开始时，应用低分子肝素或磺达肝癸钠的患者，应在停止注射低分子肝素（2次/d）12h后，或者停止注射低分子肝素或磺达肝癸钠（1次/d）24h后再使用普通肝素。考虑到溶栓治疗的出血风险及其可能终止或逆转肝素抗凝效果，溶栓治疗结束后继续使用普通肝素几个小时，再改用低分子肝素或磺达肝癸钠似乎更为合理。

溶栓治疗结束后，应每隔2~4 h测定APTT，当其水平低于基线值的2倍（或＜80s）时，开始规范的肝素治疗。常规使用肝素或低分子肝素治疗。溶栓结束后24h除观察生命体征外，通常需行核素肺灌注扫描，或肺动脉造影，或CT肺动脉造影等，以观察溶栓的疗效。

（四）肺动脉血栓摘除术

肺动脉血栓摘除术适用于危及生命伴休克的急性高危肺栓塞，或肺动脉主干、主要分支完全堵塞，而有溶栓治疗禁忌证或溶栓等内科治疗无效的患者。

（五）经皮导管介入治疗

介入治疗的目的是通过清除阻塞主肺动脉的血栓，从而使右心室功能恢复，进而改善症状和生存率。对于有溶栓治疗绝对禁忌证的患者，介入治疗可以选择：猪尾导管或漂浮导管碎栓术；运用流体动力导管装置行流变血栓切除术；运用负压导管行导管血栓抽吸术；血栓旋磨切除术。另外，没有溶栓绝对禁忌证的患者，首选经导管局部溶栓。

（六）腔静脉滤器

推荐有抗凝绝对禁忌证的PE患者使用腔静脉滤器（Ⅱa, C），推荐PE复发的患者使用腔静脉滤器（Ⅱa, C），不推荐PE患者常规使用腔静脉滤器（Ⅲ, A）。观察性研究表明，静脉滤器植入可能降低PE急性期病死率，但会增加VTE复发风险。

（七）治疗策略

对于急性肺栓塞，需根据病情严重程度制定相应的治疗方案，因此，必须迅速准确地对患者进行危险分层，为制定相应的治疗策略提供重要依据。急性PE基于危险分层的管理策略见图1-14。

2014版《ESC急性肺血栓栓塞症诊断与管理指南》对肺栓塞急性期治疗推荐：

对于高危PE患者推荐立即静脉给予普通肝素抗凝（Ⅰ, C），推荐溶栓治疗（Ⅰ, B）；对有抗凝禁忌或抗凝治疗失败的患者，推荐行血栓切除术（Ⅰ, C）；对全量全身溶栓治疗有禁忌或溶栓失败的患者也可选择经皮导管溶栓术（Ⅱa, C）。

对于中危或低危PE、高度怀疑PE诊断的患者，推荐立即予以胃肠外抗凝治疗（Ⅰ, C）；对于多数急性期患者推荐予以低分子肝素或磺达肝癸钠（Ⅰ, A），推荐胃肠外抗凝治疗同时联用维生素K拮抗剂，抗凝强度控制INR于2.5（2.0~3.0）（Ⅰ, B）；推荐以利伐沙班（15mg,2次/d，持续治疗3周后改为20mg,1次/d）替代胃肠外抗凝联合维生素K拮抗剂抗凝治疗（Ⅰ, B），推荐以阿哌沙班（10mg,2次/d，持续治疗7d后改为5mg,2次/d）替代胃肠外抗凝联合维生素K拮抗剂抗凝治疗（Ⅰ, B），推荐以达比加群（150mg,2次/d;对于年龄大于80岁或使用维拉帕米的患者，剂量为110mg,2次/d）替代维生素K拮抗剂联合胃肠外抗凝治疗（Ⅰ, B），推荐以依度沙班替代维生素K拮抗剂联合胃肠外抗凝治疗（Ⅰ, B）；对于严重肾功能不全者则不推荐使用新型口服抗凝药（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）（Ⅲ, A）；对于没有休克或低血压的PE患者不推荐常规全身溶栓治疗（Ⅲ, B）；推荐对中-高危的PE患者严密监测，及时发现血流动力学失代偿，同时应及时行再灌注治疗（Ⅰ, B）；推荐对中-高危的PE患者和有血流动力学障碍临床表现的患者行溶栓治疗（Ⅱa, B），推荐对溶栓治疗过程中可能有高出血风险的中-高危患者行血栓切除术（Ⅱb, C），推荐对溶栓治疗过程中可能有高出血风险的中-高危患者行经皮导管溶栓术（Ⅱb, B）。对于低危PE患者，如果可提供有效的院外护理及抗凝治疗，应早期出院行家庭治疗（Ⅱa, B）。

七、慢性血栓栓塞性肺动脉高压

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH）是由于肺动脉近端血栓阻塞和远端肺循环重建引起肺动脉压升高和进行性右室功能衰竭，出现呼吸困难、疲劳、运动耐力降低的一种临床综合征。它是急性PE的远期并发症，症状性PE发生2年内CTEPH累计发生率为0.1%~9.1%。其可能机制包括肺内动脉血栓栓塞，或原位血栓播散至分支肺血管且初期栓子溶解不成功，导致血管病变。

CTEP H患者症状多为非特异性，表现为劳力性呼吸困难伴运动耐量减低，随着疾病进展，可能出现胸痛、轻度头痛和晕厥的症状等。约50%的CTEP H患者可能发作非特异性胸痛，血管内压升高致血管异常扩张，引起咯血。右心系统衰竭时还可表现为水肿、早饱和上腹部饱胀不适或疼痛。随着右心病变进展，出现典型的肺动脉高压体征，病情严重者可能出现低氧血症、发绀。对于原因不明的呼吸困难、运动耐力降低或临床右心衰竭患者，伴或不伴症状性VTE，应考虑CTEP H可能（Ⅰ, C）。急性肺栓塞6周后，通过心脏超声筛查，存在持续的肺动脉高压提示CTEP H可能（Ⅱa, C）。

肺通气灌注显像仍是CTEPH主要的一线诊断方法，灵敏度为96%~97%，特异度为90%~95%。相比之下，特发性肺动脉高压或肺静脉闭塞病患者的肺通气灌注显像显示并无肺段灌注缺损或提示正常。CTPA和右心导管检查对于发现血栓和证实存在毛细血管前肺动脉高压是必要的。进一步行肺动脉造影可明确管腔改变的类型和分布。CTEPH的诊断需满足2个条件：①右心导管平均肺动脉压力≥25mmHg，肺毛细血管锲压≤15mmHg; ②肺灌注显像显示至少一个肺段的灌注缺损，或肺动脉CT成像、肺动脉造影发现肺动脉闭塞。

肺动脉血栓内膜剥脱术仍是CTEPH首选的治疗措施。选择标准包括：纽约心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级；术前肺血管阻力大于30kPa·s/L；血栓位于手术可及的主肺动脉，肺动脉叶、段分支；无严重合并症。强调对于所有CTEP H的患者，必须由一个多学科的专家团队评估是否应进行手术治疗或药物治疗（Ⅰ, C）。对于不能手术的CTEP H或术后持续存在（或再发）的CTEP H患者，可以使用鸟苷酸环化酶激动剂（Ⅰ, B），或者使用其他已经批准的治疗动脉性肺动脉高压的靶向药物进行治疗（Ⅱb, B）。对于目前正在兴起的新技术，如肺动脉球囊成形术，相关指南并没有作任何推荐。

八、特殊情况下的管理

（一）妊娠期肺血栓栓塞症

对于疑诊PE的妊娠女性患者，D-二聚体检测若为阴性，同非妊娠患者有相似临床意义；静脉加压超声发现近端DVT，可进一步证实PE，可避免不必要的辐射。对疑诊PE的妊娠女性，若胸部X线正常，应用核素灌注显像以排除PE；若胸部X线异常或核素显像无法进行，考虑CT造影检查。双香豆素类药物可通过胎盘，有潜在的致畸危险。如妊娠6~12周时服用华法林，10%~25%胎儿可发生鼻、骨骼和肢体发育不良及中枢神经系统和眼部异常。由于华法林会导致胎儿出血和死亡，以及胎盘早剥，在产前6周也应禁用华法林。而肝素或者低分子肝素不能通过胎盘，对胎儿无影响。对于无休克或低血压的妊娠PE患者，推荐根据体重应用低分子肝素来抗凝治疗。华法林和肝素在母乳中分泌极少，因此母乳喂养时可应用。因溶栓药物都不通过胎盘，所以推荐妊娠期妇女应用。然而，溶栓治疗后孕妇总的出血发生率在8%左右，通常是阴道出血。分娩时不能使用溶栓治疗，除非在栓塞极为严重且外科取栓手术无法马上进行的情况下可谨慎溶栓。

（二）恶性肿瘤合并肺血栓栓塞症

恶性肿瘤患者初发PE应和有症状的PE采取相同的管理策略，D-二聚体阴性结果与非肿瘤患者有相同阴性诊断价值。恶性肿瘤并发VTE者的病死率要高于无VTE者，故需积极治疗VTE。推荐初始治疗应用低分子肝素（要优于肝素和华法林），疗程3~6个月，必要时可无限期治疗，直到癌症治愈。此外，低分子肝素还有调节肿瘤生长、增殖、浸润、转移和血管生成等抗癌作用。因此，对实体肿瘤不管有无转移，经化疗和低分子肝素联合治疗较单纯化疗效果更好，可延长患者生存期。

（三）肺血栓栓塞症伴咯血

大约1/3急性肺栓塞患者发生咯血，可来源于肺梗死出血，也可能是肺组织坏死后支气管动脉血渗出。因咯血多发生在外周较细肺动脉栓塞患者，病情较轻，血流动力学稳定，一般抗凝治疗即可。但当大面积肺栓塞并发咯血，或溶栓抗凝治疗后肺栓塞复发伴咯血，是否溶栓治疗应权衡利弊，并征求家属知情同意。原则上具备以下几点可考虑进行溶栓治疗：①高危PE伴血流动力学改变者；②原有心肺疾病的中高危PE有右心功能不全者；③无其他溶栓禁忌证或潜在性出血性疾病患者。经验证明，肺栓塞伴咯血患者溶栓治疗后，仅少数患者的咯血量增多，多数变化不大。但对患者检验血型，准备新鲜冷冻血浆和对抗纤溶酶原活性的药物仍是必需的。

九、展望

尽管目前已有若干关于急性肺血栓栓塞症的诊疗指南，但许多棘手问题仍很难从中找到答案，如近期脑卒中或术后PE患者的溶栓治疗，心搏骤停怀疑PE患者溶栓药的剂量选择与应用，初始溶栓失败、合并右心房血栓患者的治疗选择，易栓人群的探寻及防治策略等，有待进一步研究。此外，我国PTE流行病学研究有待进一步深入，如特定人群PTE院内发病率调查及危险因素分析，包括住院人群、社会与环境高危人群。

【思考题】

初始抗凝治疗无效的急性肺血栓栓塞症应该如何处理？

【参考文献】

[1]Condliffe R, Elliot CA, Hughes RJ, et al.Management dilemmas in acute pulmonary embolism.Thorax,2014,69（2）:174-180.

[2]Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al.Management of massive and submassive pulmonary embolism, iliofemoral deep vein thrombosis, and chronic thromboembolic pulmonary hypertension:A Scientific statement from the American Heart Association. Circulation,2011,123:1788-1830.

[3]Konstantinides SV, Torbicki A, Perrier A, et al.2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.Eur Heart J,2014,35 （43）:3033-3069.

[4]Zhang Z, Zhai ZG, Liang LR, et al.Lower dosage of recombinant tissue-type plasminogen activator（rt-PA）in the treatment of acute pulmonary embolism:A systematic review and meta-analysis.Thromb Res,2014,133:357-363.

[5]中华医学会心血管病学分会肺血管病学组，中国医师协会心血管内科医师分会．急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识．中华内科杂志，2010,49:74-81.

（江立斌，王灵聪）