1.7 BOLD-fMRI的现状和未来发展

凭借其安全无辐射、重复性高等特点，通过许多科学家的贡献，fMRI已成为当今研究脑功能最流行的工具之一。2012年，《神经成像杂志》（NeuroImage）杂志出了一期特刊，对fMRI近20多年来的发展做了全面的介绍和总结，相关网址为http://www.sciencedirect.com/science/journal/10538119/62/2。fMRI得以快速发展，其中的一个主要贡献来自于成像序列的改进和优化。1978年，曼斯菲尔德（Mansfield）提出的平面成像技术（EPI）极大地提高了成像的速度，为BOLD-fMRI研究提供了技术保障。尽管BOLD-fMRI已经被广泛用来研究大脑的神经活动，但是BOLD信号并不能直接反映大脑的神经活动情况，而是脑血流、脑血体积和脑氧代谢率的共同作用结果，因而BOLD信号是大脑神经活动的二级响应。关于BOLD信号和神经元活动的具体关系，仍在不断讨论中。目前，BOLD信号的时间分辨率（约2s）和空间分辨率（约3mm× 3mm× 3mm）是限制我们深入研究这一问题的一个主要原因。因此，发展先进的磁共振成像技术，提高BOLD-fMRI的时间分辨率和空间分辨率，将是未来的一个主要发展趋势。目前的人类脑连接计划（Human Connectome Project），提倡用高时空分辨率的fMRI数据（时间分辨率720ms，空间分辨率2mm×2mm×2mm）来进一步揭示大脑的活动机制。

高空间分辨率可以增强区分各个功能脑区的能力。皮层柱（cortical column）是大脑皮层最基本的功能单元，在高空间分辨率的条件下，BOLD-fMRI可用来研究皮层柱成像，对深入理解大脑功能的特异性有深远影响。金姆（Kim）等人在高场（4.7T和9.4T）下，利用BOLD技术研究猫的视觉皮层方位柱（orientantion column）对不同方向光刺激的反应，进而讨论BOLD技术反映神经活动的特性。他们采用0.156mm×0.156mm的平面内空间分辨率，来研究方位柱之间距离1mm左右的猫的视觉皮层（Kim et al., 2000）。2001年和2007年，研究者分别在4T和7T的MR机器上用BOLD-fMRI来研究人视觉皮层眼优势柱（ocular dominance column, ODC）对单向眼刺激的反应（Cheng et al., 2001; Yacoub et al., 2007），他们采用的平面内空间分辨率分别为0.40mm×0.47mm和0.50mm×0.50mm。值得一提的是，空间分辨率的提高需要通过牺牲时间分辨率来实现，高分辨的图像采集时间都相对较长。所以，这些超高的空间分辨率只适用于单层或少数几层的脑功能成像。

减小部分体积效应（partial volume effects）。高空间分辨率的另一个优势是可以有效地减小部分体积效应。一般来说，每个体素都会包含不同的组织成分，如灰质、白质和脑脊液，这些组织成分对MR信号都会有不同的影响。只有灰质对BOLD信号有贡献，其他组织中的氢质子则会增加本底噪声。所以，提高空间分辨率、减小体素大小，可使每个体素所含的组织成分减少。但减小体素大小会导致信噪比降低，同时又会增加扫描时间，这是高空间分辨率成像的劣势之一。与低场比，高场（7T以上）所拥有的高信噪比可以抵消小体素带来的信号损失。

提高空间分辨率。fMRI的空间分辨率不仅仅由体素大小决定，还取决于神经活动时的血管响应。从动脉传输过来的含氧血在毛细血管内与组织进行氧的交换，使得毛细血管内脱氧血红蛋白含量升高，毛细血管末端的血液最终会流入静脉内，导致静脉内的脱氧血红蛋白浓度升高。因为脱氧血红蛋白是产生BOLD信号变化的根本原因，所以BOLD信号的变化来源于激活区域附近的毛细血管和远离激活区域的静脉血管。远处非激活区域的静脉血管对BOLD信号的贡献，称为大血管效应（larger-vessel effects），它很可能是导致BOLD产生的激活区域大于真正激活区域的原因。为了更精确地确定激活区域的位置，减小大血管对BOLD信号的影响，我们需要通过较高的空间分辨率来排除静脉血管产生的信号。

利用大口径和小口径血管的不同磁特性以及血管内、外自旋的不同扩散性质，可以排除大血管外组织信号对BOLD信号的影响。因为大血管内的脱氧血红蛋白产生的磁场梯度可以扩散到较大的空间中（周围的软组织中），而小血管产生的磁场梯度可以扩散的空间很小，所以大血管外的磁场梯度变化较缓慢，而小血管外的磁场梯度变化较急剧。因此，在BOLD-fMRI经常用的采集时间内（几十毫秒），可以认为大血管外附近的水分子自旋在这段时间内扩散在恒定的非均匀场中，而小血管外的水分子自旋在这段时间内扩散在变化的非均匀场中。

由于SE序列中的180°脉冲可以消除场不均匀性恒定产生的相位散相，所以可以用SE序列来排除大血管外成分对BOLD信号的贡献。由于小血管的情况和大血管不同，所以SE序列仍然保留小血管外成分对BOLD信号的贡献。但是，SE序列不能排除大血管内部水分子自旋对BOLD信号的贡献，这是因为尽管血管内的水分子自旋也受到场不均匀的影响，但是它们的扩散速度很快。由于大血管内的自旋有较大的流动性，所以可以用对运动敏感的成像方法，例如扩散加权成像（DWI），来选择性地抑制大血管内的水分子对BOLD信号的贡献。结合自旋回波序列和扩散加权成像可以消除大血管对BOLD信号的影响，同时又保留小血管对BOLD的贡献。但这个方法降低了BOLD敏感性，所以建议在高场上使用。

另外，并行成像（parallel imaging）是另一项提高空间分辨率的技术，这项技术采用多个激发线圈和接收线圈，使空间分辨率与线圈数目的平方根呈正比。这项技术对采集脑皮层的信号比较好用，但是对于较深处的组织，如海马等，表现较差。

大脑的神经响应不仅体现在空间响应上，还体现在时间响应上，测量脑活动的时间响应对于理解神经活动是至关重要的。fMRI的时间分辨率是指检测信号随时间变化的能力，高时间分辨率有助于深入理解脑的活动形式。fMRI的时间分辨率并不是很高，这主要由采样时间和血流动力学固有的响应时间两个因素决定。根据实验设计的不同，常用的采样时间范围为500毫秒到3秒不等，在特殊情况下采样时间可以更小（几十毫秒）。

fMRI用BOLD技术来检测血流动力学响应，而不是直接测量脑神经元、脑电或者脑内化学成分的变化，所以fMRI提供的是一种间接测量神经活动的方式。一般情况下，血流动力学响应在神经活动开始5～8秒后发生，在神经活动结束15～30秒后停止，所以我们不可能从fMRI数据中得到神经活动的瞬时信息，而是通过血管响应的缓慢变化来估计神经活动。减小采样时间有助于更好地显示血流动力学响应，从而更好地估计刺激后血管系统和神经系统的变化。

在成像技术方面，目前fMRI普遍使用的快速成像序列为回波平面成像。除了回波平面成像技术外，螺旋（spiral）和快自旋回波（FSE）也是常用的快速成像序列，它们可以在1～2秒内采集空间分辨率为3毫米的多层脑功能图像。为了追求更高的时间分辨率，并行成像技术、多通道接收技术（multi-band，也称为SMS技术）和压缩感知技术（compressed sensing, CS）等也常被用来实现更快的采集速度。例如，改进的回波体积成像（EVI）技术，将回波体积成像和并行采集以及敏感编码（SENSE）重建结合起来，可以在200毫秒内得到120mm × 120mm × 144mm的感兴趣脑区；反图像（inverse imaging, InI）技术、高度欠采样投影（highly undersampled projection imaging, HUPI）技术、多路复用回波平面成像（multiplexed EPI）技术和快速体积成像（fast volumetric imaging）技术等，都可以使时间分辨率达到100毫秒甚至更快。图1.26是使用常规回波平面成像序列与多通道接收技术研究右手手指运动功能区的实验结果对比。在该实验中采用组块式实验设计，右手每个手指根据提示分别敲击30s再休息30s。从图1.26中可以看出，常规回波平面成像扫描由于采集体素较大，五个手指的激活区混叠在一起，无法区分各个手指的功能区，而采用多通道接收技术的空间分辨率是常规回波平面成像扫描分辨率的二分之一，同时信噪比还略好于常规回波平面成像序列，可以看到五个手指的运动功能区被很好地区分开来。

图1.26 使用常规回波平面成像序列与多通道接收序列验证右手手指运动功能区实验结果

注：两种扫描序列的采样时间=2000ms，回波时间=30ms，翻转角=90°，常规回波平面成像序列扫描33层，体素大小3.5mm×3.5mm×3.5mm，多通道接收序列同时采集3层共84层，体素大小1.5mm×1.5mm×1.5mm。