4.1 PET成像原理及其系统组成

正电子发射断层扫描成像（positron emission tomography）技术，简称PET技术，是核医学专业的一个重要分支。1927年，狄拉克（Dirac）预言了正电子的存在。自1952年第一台应用于临床的PET雏形机诞生以来，经过半个多世纪的发展，PET技术日臻成熟，已成为广泛应用于临床医学影像诊断、治疗中的图像引导和基础研究的重要技术（Wagner,1998）。

PET成像是一种可以进行定量测量的在体（in vivo）分子成像技术，它利用正电子放射性同位素标记的显像剂来显示生物体的生理过程。应用于PET成像的放射性同位素通常是组成生物体或者在生物体的生长发育及疾病产生和发展过程中发挥生理作用的基本元素中缺中子一类同位素，常用的包括15-氧（15O）、13-氮（13N）、11-碳（11C）、18-氟（18F）等，都用加速器生产。可以将这些放射性同位素标记到与生理活动所需物质的相似底物上，成为示踪生物体内生理过程的放射性示踪剂，如18F标记的脱氧葡萄糖（18F-FDG）。注入生物体内的示踪剂参与生物体内的某个生理或生化过程，其中的放射性同位素衰变产生的正电子与体内广泛存在的电子发生湮灭（annihilation）反应，一个正电子和一个负电子湮灭后生成一对能量相同（511 keV）但方向相反的伽玛光子（γ射线），伽玛光子穿过生物体后可以被体外探测器探测到。如在同一时刻探测到一对能量相同但方向相反的光子的过程，则称为一个有效符合事件。经探测器累积计数获得的符合事件信号通过数据校正、图像重建，可得到与生理功能相关的断层图像，供临床及科研使用。

4.1.1 PET成像的放射化学基础

4.1.1.1 核素的放射性衰变

物质由原子组成，原子由构成原子核的质子和中子以及核外电子构成。质子与中子合称为核子，电子绕原子核运行。一个质子带有一个单位的正电荷，一个电子带有一个单位的负电荷，原子的电子数等于质子数（原子序数）。具有一定数目质子和中子的原子核称为核素，核素X可以表示为, X代表其元素符号，A代表质量数（质子数+中子数）, Z代表质子数，N代表中子数。有些核素是稳定的，有些核素是不稳定的。不稳定核素称为放射性核素，大部分由人工通过加速器或反应堆产生，小部分在地球形成时就存在于自然界中。含有相同质子数的核素称为同位素，如和；含有相同中子数的核素称为同中子素，如和；具有相同核子数的核素称为同重素，如131I和131Xe；具有同质量数但能量不同的核素称为同质异能素，如99mTc和99Tc（Saha,2005）。

放射性核素之所以有放射性，是因为原子核内质子和中子的结合不稳定。因此，放射性核素的稳定程度与核素包含的中子数和质子数的比值有关，该比值称为核素的中质比。

所有放射性核素都有发射多余的能量、转变为稳定性核素的趋势，如发射α粒子、β-粒子、β+粒子、电子俘获以及同质异能核素的跃迁等。PET技术是基于发生β+衰变的放射性核素发射的一个正电子与体内的一个电子湮灭产生两个具有511 keV能量的光子实现的。

β+（正电子）衰变：中质比低的放射性核素，因为富含质子而容易发生β+衰变，衰变时一个质子转换为一个中子，发射一个正电子β+并伴随一个中微子ν。

半衰期（T1/2）：指在单一的放射性衰变过程中，放射性原子核的数目衰变为原数目的一半所需的时间。

平均寿命（τ）：指放射性原子核的平均生存时间。发生核衰变时，有的原子核先衰变，有的原子核后衰变，其寿命从0到∞都有可能，但对于某一种放射性核素，平均寿命却只有一个。

放射性活度及其单位：放射性活度是表示放射性强弱的基本物理量，定义为一定量的放射性同位素在单位时间内发生的核衰变次数，又称衰变率。其国际标准单位是贝克勒尔（Becquerel），简称贝克，以符号Bq表示。1 Bq定义为放射性核素在一秒钟内发生一次衰变，这个单位很小，常用千贝克（kBq）、兆贝克（MBq）等单位。放射性活度的实用单位是居里，符号为Ci，它表示放射性核素在一秒钟内衰变数为3.7×1010次，即：

1Ci=3.7×1010s-1=3.7×1010Bq,

1Bq=3.7×10-11Ci。

居里单位又太大，因而常用毫居里（mCi）或微居里（μCi）来表示。

放射性核素衰变时产生的射线既可以是带电粒子，如α射线、β射线，也可以是非带电粒子，如γ射线，但均为电离辐射。当射线通过物质时，将与物质发生相互作用。其作用表现为两方面：一方面射线逐步损失能量，被吸收或被散射；另一方面，物质在射线作用下产生电离、激发等物理效应，进而引起原子或者化学效应。本节只简单介绍β+射线与生物体内电子发生湮灭的过程，以阐述PET成像原理。当发射β+的放射性核素进入生物体内后，其发射的正电子与体内大量存在的自由电子发生湮灭反应，正电子和电子消失，同时产生两个能量为511 keV、运动方向相反的γ光子，如图4.1所示。

正电子—电子湮灭反应是一个相对论性质的物理过程。当一个正电子在物质中传播时，很快被物质慢化并与电子发生湮灭反应，其中一部分事件立刻发生湮灭反应，另一部分先形成称为正电子素（positronium）的物质，然后正电子素以大约10-7s的半衰期发生湮灭衰变，形成两个γ光子：e++e-（2γ）。这里的作用几率取决于慢化物质的平均电子密度和正电子的平均速度。由于湮灭时正负两个电子都存在动能，根据能量和动量守恒原理，两个光子的方向会偏离直线（见图4.2）。图4.2中，θ是γ光子在实验室坐标系内的发射方向偏离共线方向（180°）的夹角。θ的大小和正负电子发生湮灭时在垂直于湮灭光子发射方向上的动量有关。由于发生湮灭反应时的速度已经非常小，所以这里的θ也很小，其值＜1°。在角度不变的情况下，这种误差对PET定位的影响同湮灭反应发生的位置到探测器的距离有关。距离越远，定位误差越大（包尚联，2006）。平时所说的正电子湮灭反应时发射互成180°的两个能量为511keVγ光子的说法是一种近似说法。

PET探测器对这些湮灭光子事件进行符合探测（detection in coincidence），表示这两个γ光子是同时发生的，在电子学电路中是通过时间窗实现的，不在同一时间窗内探测到的两个光子被认为不是出自同一个湮灭事例而遭舍弃。符合测量累积的数据称为原始数据，常用SINO数据表达。用专门的重建算法可以将SINO数据反演成放射性核素在生物体内的分布，即获得PET扫描图像。

4.1.1.2 PET成像常用的放射性核素

碳（C）、氮（N）、氧（O）、氢（H）是人体组织的重要组成元素，也是各种生物活性物质的组成元素，因此用11C、13N和15O等正电子核素标记生物体的物质（如氨基酸、脂肪和葡萄糖等）可以进行生物代谢过程等研究，进而反映生物体内相关生理活动的改变。这类标记药物的代谢途径与天然代谢物质相同，是合适的放射性示踪剂。另一种常用于PET成像的正电子同位素为18F,18F的化学特性与H有相似之处，它可以取代OH基标记脱氧葡萄糖，简写为18F-FDG，用于葡萄糖代谢的研究。通过检测局部组织的葡萄糖代谢率的改变，可以反映该生物体内某种功能的变化情况。18F也常用作其他示踪剂的标记，是目前PET成像最常用的正电子核素之一。用于PET成像的发射正电子的放射性同位素多具有较短的半衰期（见表4.1）。

将正电子核素通过某种反应标记到参与人体生理功能的分子上，使其成为显示某种生物活动的示踪剂，是PET成像的药物制备过程，称为PET药物合成或PET示踪剂合成。制备方法主要分为在线（on line）生产法和多步合成法。在线生产法是指正电子放射性核素在加速器靶内经在线的化学反应直接转变为所需PET药物的方法，只有少数PET药物如标记气体可以用该法制备。多步合成法是指首先制备标记用的正电子发射体，然后经一步或多步反应合成所需PET药物的方法，大多数PET药物均可采用该法制备。

随着PET药物合成技术和工艺的发展，许多原来只能用半衰期非常短的11C标记的药物，已经可以用半衰期较长的18F标记类似物来代替，这极大地拓展了PET成像的应用范围。目前，随着计算机技术和自动化技术的发展，PET药物的自动化生产取得了极大的发展。例如，前体药物的生产、放射性标定均已实现了完全的自动化，保证了这些PET药物的产量和质量，为PET成像提供了极大便利。

4.1.2 PET成像系统

4.1.2.1 系统组成

现代PET成像系统一般由可以探测γ光子的多环探测器、电子学放大电路与符合系统、计算机系统以及检测床等机械支持系统构成（见图4.3）。

射线与闪烁探测器的相互作用是PET探测的基础。当前PET系统的探测器大多为固体闪烁体探测器，由闪烁晶体和光电倍增管（photomultiplier tube, PMT）组成。γ射线作用于闪烁晶体后可以产生闪烁光，光电倍增管被用于将光信号转化成电信号并进行放大。常用的固体闪烁晶体有掺铊碘化钠晶体（NaI）、锗酸铋晶体（BGO）、硅酸镥晶体（LSO）、硅酸钇镥闪烁晶体（LYSO）、硅酸钆晶体（GSO）等。一些新型闪烁晶体也正在探索、试验中。

选择闪烁晶体时需要重点考虑以下指标：

（1）闪烁晶体对511 keV光子的阻止能力（stopping power），其决定了PET系统的探测效率。

（2）闪烁光衰减时间，其决定了测量系统的时间分辨率。

（3）每keV能量γ光子产生的光输出量（光产额），其决定了PET系统的测量灵敏度。

（4）闪烁晶体的能量分辨率，其决定了PET系统的能量分辨率。

光电倍增管被用来将进入探测器晶体的γ射线与晶体物质发生反应后产生的低能光子转化为电信号。光电倍增管是一端为光电阴极，中间为多级倍增电极，另一端为阳极的真空玻璃管。光电阴极一般为铯锑合金，在吸收光能量后，可以释放电子。光电倍增管阴极和阳极之间加有约1000V的高压，每两个倍增电极之间的电压递增约为100V。从阴极产生的电子流被离阴极最近的倍增电极和阴极之间的电场加速，然后再由倍增电极之间的电场加速到下一级电极。每个电子在加速到下一级电极时可以产生更多的电子，实现电子的倍增过程，最后在阳极产生较大的电子流。从阳极引出的电信号送到前端放大器进行放大，再经过进一步放大处理和符合判选，将符合信号传送到计算机进行数据校正和图像重建。

4.1.2.2 数据采集和校正

PET数据采集有不同模式。如按时间划分可分为静态采集、动态采集和门控采集，按空间划分可分为2D采集和3D采集。在2D采集模式下，探测器环与环之间放置由铅或钨等屏蔽材料做成的隔栅，防止不同环之间发生符合事件，只允许同环的探测器形成符合线，SINO图记录的是每个扫描单层的信息。在3D采集模式下，探测器环间的隔栅收起，系统会记录探测器探测到的任何组合的符合事例，使探测空间扩大为整个轴向视野。3D模式的灵敏度远远高于2D模式，但偶然符合所占的比例由2D时的15%～20%增加到3D时的50%～70%，因此必须采取有效的散射校正，才能获得较好的图像质量。

采集到的原始数据在图像重建之前要进行校正。PET中常用的数据校正方法包括：探测器灵敏度（归一化）校正，同位素衰变校正，死时间校正，偶然符合校正，散射符合校正，几何校正及其他校正等（刘力，2007）。

一个性能良好的PET成像系统需要对探测器采集到的原始数据进行必要的校正，只有这样才能得到准确反映放射性核素在生物体内分布的PET图像。对校正后的数据进行图像重建即可获得可视化的PET图像。

4.1.2.3 图像重建

将经过必要校正以后的投影数据输入计算机影像处理系统中，按照一定的重建算法对校正后的投影数据进行重建即可得到PET图像，图像的对比度体现了生物体内放射性核素的浓度分布。目前，针对PET图像重建，使用最广泛的算法有解析法和迭代法两类。解析法是以中心切片定理为基础的反投影方法，常用的是滤波反投影法（filtered back-proj ection, FBP）。FBP解析重建是现代PET中广泛使用的最基本的重建算法，这种方法具有简单和成像速度快的优点，易于临床实现，但是抗噪声能力相对较差，在采集数据相对欠采样和热源尺寸较小（如早期小肿瘤）的情况下，往往难以得到令人满意的重建图像，并且其定量精度较差。经典迭代算法（迭代法）从一幅假设的初始图像出发（一般是解析重建的结果），采用逐步逼近的方法，将理论投影值同实际测量的投影值进行比较，在某种最优化准则指导下寻找最优解。在PET中常用的迭代法包括最大似然法（maximum likelihood expectation-maximization, MLEM）和有序子集最大似然法（ordered subset expectation maximization, OSEM）等算法（刘力，2003）。迭代法的优点之一是，可以根据具体成像条件引入与空间几何或测量值大小有关的约束条件，如可进行空间分辨不均匀性的校正、物体几何形状约束、平滑性约束等控制迭代的操作，在某些场合下，比如在相对欠采样、低计数的核医学成像中，通过迭代算法可以改善图像的空间分辨率。迭代法最大的缺点是计算量大，计算速度慢，比较难以满足临床实时重建的需求。随着计算机技术的发展和并行计算技术的成熟，OSEM等迭代法已经广泛用于临床PET的图像重建。上述图像重建都是二维重建，而PET扫描的优点之一就是它的三维采集模式，即对采集到的整个三维空间的湮灭符合事件进行校正处理，校正之后再进行重建。对各种校正之后的三维数据，可以直接采用三维重建算法，也可以将三维数据重组成二维数据，再用二维数据进行重建。为了提高运算速度，减少运算量，有些厂家采用重组的方法实现PET的准三维重建算法。直接进行三维重建是未来PET图像重建的发展方向。

4.1.2.4 PET图像处理

PET技术获得的扫描图像需要经过一定的图像处理，才可以得到有生理学意义的结果。这种处理也称为PET图像的后处理，如以感兴趣区域（ROI）为基础的分析方法（von Schalthess et al., 1991）、逐体素处理方法以及基于房室模型的定量计算方法等。ROI分析方法，可以利用诸如MRIcro （www.mricro.com）等软件，人工或半自动地勾画出研究者所感兴趣的脑区。该软件可以提供所画区域放射性强度的最大值、最小值及ROI内的平均值，既可以进行不同区域的对比分析，也可以进行同一区域不同被试或不同组别之间的对比分析。ROI分析方法是一种半定量分析方法，优点是容易实现。逐体素分析方法以PET图像的体素为基本单元进行图像处理。在脑功能成像中最常用的逐体素统计分析软件是统计参数图（SPM, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/），它是由英国伦敦大学学院认知神经生物学实验室开发的一款用于处理脑功能成像数据的软件。SPM不但可以分析PET图像，也可以分析SPECT、MRI和fMRI图像等，它首先将图像标准化到Talairach标准脑空间，然后逐像素地进行组间统计分析，已成为脑功能成像数据处理的通用软件之一。基于房室模型的定量计算方法首先对显像剂在生物体内的代谢过程进行建模，然后通过模型辨识定量计算出与生物体相关的生理或生化参数。该方法是一种定量计算方法，它可以基于ROI进行计算，也可以逐体素进行计算。

4.1.3 PET脑成像实验设计

PET技术可以利用不同的示踪剂研究不同的生物学过程，常用的PET成像方法包括血流成像、氧代谢和葡萄糖代谢成像（Magistretti & Pellerh, 1996）、受体成像（Saji et al., 2003）等。在应用PET成像时应首先根据实验目的选择合适的PET示踪剂。

大脑皮层在执行某种任务时，会出现局部脑区活动增强，局部脑血流（CBF）和氧代谢增加。利用15O标记的示踪剂可以在体（in vivo）进行脑PET成像扫描，反映大脑皮质局部功能，包括脑血流和氧代谢。通常用15O标记的H2O作为示踪剂（15O-H2O）进行脑血流成像，用15O标记的氧气进行氧代谢成像。由于15O的半衰期很短（大约为2分钟），因此可以在短时间内重复测量，适用于视觉、听觉、体感刺激和语言机制、认知功能等方面的研究（Senda et al., 1998），在临床上也可用于外科治疗前的脑功能区的定位（Ohyama et al., 1996）。在利用15O标记的示踪剂进行PET成像研究时，一般采用块状（block）实验设计，即几分钟的基础状态和几分钟的任务状态交替进行的实验范式，通过比较任务状态与基础状态各个脑区或像素的值来得到实验任务激活的脑区，了解该任务的神经机制。

葡萄糖代谢率也是反映大脑局部神经活动的指标之一，[18F]FDG是一种葡萄糖代谢PET示踪剂，它在局部脑区的聚集程度与该脑区的葡萄糖代谢率有关，因此利用[18F]FDG-PET成像可以反映大脑各个脑区的功能状态，其常用于对某些神经系统疾病的诊断、疗效评估和脑功能研究，如脑卒中、阿尔茨海默症（AD）等（Herholz et al., 2002）。由于18F的半衰期为110分钟，比15O的半衰期长很多，故其不适合采用15O标记显像剂的实验范式，也很少用于任务激活实验。在利用[18F]FDG-PET成像进行研究时，一般采用简单的静态或者动态扫描模式，即每个被试在某个状态下进行一次静态PET扫描，每个状态作为一组，利用SPM等软件对PET图像做组间比较，即可获得不同状态之间或患者与正常人之间葡萄糖代谢存在显著差异的脑区。需要注意的是，由于18F的半衰期比较长，每个被试一天只能进行一次[18F]FDG-PET成像。如果要定量检测各个局部脑区的葡萄糖代谢率，则需要进行动态扫描，并对显像剂在生物体内的代谢过程进行建模，然后通过药物代谢动力学模型定量计算出各个局部脑区之间葡萄糖代谢率的差别。

PET受体显像是利用发射正电子的放射性核素标记的配体与受体高亲和力特异结合的原理，来揭示体内受体空间分布、密度和亲和力的一种方法，是一种集配体受体结合的高特异性和放射性探测的高敏感性于一体的显像技术，是分子影像学的一个重要组成部分，已在神经系统疾病和相关研究方面有着广泛应用。目前已合成了多种用于神经系统不同受体PET成像的显像剂，如用于多巴胺合成成像的L-6-18F-氟-3、4-左旋多巴（FDOPA）、多巴胺转运体（DAT）及多巴胺受体D1、D2受体显像剂等。受体成像的实验设计与葡萄糖代谢的实验设计类似，可根据研究目的不同，分别采用动态扫描和静态扫描。

在进行PET成像时，还需要考虑示踪剂注射与接受任务及进行PET扫描的时序关系。PET扫描通过显示示踪剂在脑内不同区域的不同代谢率来反映相关脑区的活动对刺激的不同响应，每种示踪剂在脑内都有其特有的代谢规律，合理地处理好注射示踪剂与接受任务及PET扫描的时机，是PET成像能够用于脑功能研究最主要的条件。以18F-FDG为例，注射FDG后0～10分钟内，脑组织对FDG的摄取最为迅速，注射10分钟左右达到高峰，此后缓慢下降。至注射后40分钟，完成大部分PDG的摄取。因此在注射完FDG后，应立即开始任务，并应在注射10分钟左右完成，此时间段进行任务刺激能够捕捉到相关脑区对任务刺激响应活动最活跃的区域。在不同时间开始PET扫描可以得到不同的PET图像。