药动学(pharmacokinetics)是运用动力学原理，研究体内药物及其活性代谢物的浓度随时间变化的动态规律，用数学方式(时间函数)来定量描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。药理学和毒理学研究药物对机体的作用规律，而药动学研究机体对药物的处置过程和特点。

本文着重介绍与临床密切相关的部分概念，探讨临床用药过程中可能遇到的问题。

吸收是指血管外给药后，药物未经化学变化(原形药物)而进入血流的过程。给药途径、药物的理化性质、蛋白结合、药物剂型、吸收部位的血流情况及药物浓度等，均会影响药物的吸收速率。口服给药是最常见的给药方式，它通过消化道的口腔黏膜、胃黏膜、小肠或直肠吸收。影响消化道吸收速度和程度的因素有:

1.药物(分子大小、解离度、脂溶性)和剂型(溶液、散剂、片剂、控释制剂)。

2.食物的pH值、脂溶性、纤维素含量、对胃肠道的刺激程度。

3.胃肠道的功能状况分泌物的容量、组分及黏度，胃排空速率。

4.首关效应药物在经过肠道吸收或随血流首次进入肝脏时，部分药物可被肝脏摄取并被肝药酶代谢，使进入体循环的药量减少。这与肝血流量和高摄取率药物有关。克服肝脏首关效应的办法是:短时间内给予较大剂量的药物，有利于使代谢饱和而提高浓度-时间曲线下面积(AUC);或改变给药途径，如吸入、舌下含服或局部外用。

5.药物相互作用由于生成复合物、螯合物、离子对等物理化学反应而影响药物的吸收，或发生药理学相互作用(如地衣芽孢杆菌活菌胶囊与左氧氟沙星同服)而直接影响到药物的有效性。

分布表示药物进入血液并通过各种生理屏障向不同部位转运的过程，与该组织的血流量、生物膜的通透性和与药物的亲和力有关。

组织血流灌注速度是药物分布的限速因素。

血浆蛋白包括白蛋白、α1酸性糖蛋白和球蛋白。血浆蛋白与药物的结合是可逆的，结合与解离均处于动态平衡，结合程度以结合浓度与总浓度的比值表示，结合率＜0.2表示结合程度低，结合率＞0.9表示高度结合。

药物与蛋白结合的特殊性在于，当药物与血浆白蛋白结合基本达到饱和时，若增加给药量则游离药物浓度剧增;若发生药物间或食物与药物间的相互作用(竞争结合或置换作用)时，可导致被竞争药物的游离浓度和药理作用增强，甚至出现毒副作用。例如口服甲苯磺丁脲或华法林的患者，加用水杨酸后，可因蛋白竞争结合而致药物性低血糖或出血。

药物代谢的主要场所是在肝脏。参与药物生物转化的重要酶系是:微粒体混合功能氧化酶系统(简称肝药酶)参与药物的氧化反应，非微粒体酶系主要参与药物的氧化、还原、水解或结合反应。由于细胞色素P450混合功能氧化酶系统广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，因此由P450酶催化的氧化还原反应可发生在体内许多部位。

P450酶系组成复杂，称作P450基因超家族。目前已知至少有12个亚族。参与药物代谢最重要的是CYP3A4，约占全部药物的 50%;CYP2D6约为 30%，CYP2C9约占 10%，CYP1A2约占 4%，CYP2A6和CYP2C19分别占2%。

P450酶具有遗传多态性，这是引起个体间及种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。例如，对CYP2D6酶慢代谢型，日本人仅占约0.7%，而白种人则约有7%。日本人约20%为CYP2C19酶的慢代谢型，而白种人仅有3%。奥美拉唑等质子泵抑制剂多以CYP2C19代谢为主，在日本人群中不良反应较多，其在慢代谢患者(PM)和高代谢患者(EM)血药峰浓度相差约7倍，因而药理作用和不良反应相应增强。

药物代谢是指药物在体内发生的化学结构改变，其结果有四种:代谢成无活性物质，使无活性的药物转化为有活性的代谢产物，将活性药物转化成为其他活性产物，或代谢生成有毒物质。影响药物代谢的因素主要有:

(1)遗传、年龄、机体状态、营养、吸烟、饮酒等因素。

(2)合并用药物或饮食(如葡萄柚汁)对肝药酶的诱导与抑制。

(3)肝血流的改变:影响以肝消除为主的药物。

(4)环境因素、昼夜节律、病理因素、饮食习惯。

诱导药酶活性增强(酶促作用)、使其他药物或本身代谢加速、导致药效减弱的药物，称为药酶诱导剂;抑制或减弱药酶活性与临床最为相关的是CYP450酶抑制剂和诱导剂。药物抑制或诱导CYP450酶系是导致代谢性药物相互作用的主要原因，其中对CYP450酶的抑制作用所致的药物相互作用临床意义远大于酶诱导作用，约占代谢性相互作用的70%。

值得注意的是，有些药具有“一身兼二任”的特性，即在一定条件下可自身诱导(autoinduction)，既是促变药又是受变药，这就是长期用药氟西汀发生耐受性的重要原因之一;抗高血压药肾上腺素受体阻滞剂既是CYP2D6的底物，且可抑制CYP2D6酶活性，可使其本身及合用的药物代谢消除变慢，药理作用或毒性亦相应增加。大环内酯类抗生素亦如此。正是由于药酶具有基因多态性和“一身兼二任”的特性，使药物间相互作用较为复杂。

对药酶活性影响较大的部分药物见表26-1-1，常用抗高血压药物的代谢情况及其对药酶活性的影响见表26-1-2。

一般而言，酶抑制作用所致代谢性药物相互作用的临床意义较大，抗抑郁药大部分通过肝药酶的细胞色素P450系统代谢，如果肝药酶被抑制，经其代谢的药物血浓度或疗效就会产生相应增加，甚至出现不良反应。目前发现的大多数严重药物间相互作用，不仅导致患者人身伤害和死亡，也使一些药物因此而撤出市场，如西沙必利、西伐他汀等。部分抗抑郁药物的相互作用见表26-1-3。

这方面的案例还有，依曲康唑每日200mg与非洛地平每日5mg并用4日后，因依曲康唑抑制CYP3A4的活性，使非洛地平(主要被CYP3A4代谢)的血药浓度增高约8倍，消除半衰期延长约2倍，结果引致血压过度降低和心动过速。又如依曲康唑使洛伐他汀的AUC增加20倍以上，其活性代谢物——洛伐他汀酸的AUC增加约13倍，结果引发骨骼肌溶解。类似作用还发生在环孢素或红霉素而导致肌痛或肌溶解危险性增加。反之，利福平可使咪达唑仑或三唑仑的血药浓度减少90%以上，导致药效显著减弱。应注意观察患者临床表现，适时监测药物血药浓度，尤其要注意合并用药后的不良反应是否增加，判断合用药物是否有明显的临床效应变化。

药物进入人体后，必须分布到相应的靶部位才能发挥作用，此举依赖于各种膜转运体(membrane transporters)。膜转运体系一类重要的蛋白质，人体基因编码的转运蛋白约有500～1200个;膜转运体分摄入和泵出两大类:摄入是通过易化作用，泵出是利用ATP的能量;个别转运体则具有双重功能，如有机阴离子转运蛋白(OATPs);人体许多正常组织，尤其是肠道上皮和各种屏障，包括肝、肾小管及中枢神经系统毛细管内皮细胞(血-脑屏障)，均有由多药耐药基因-1(MDR-1)又称 ABCB-1基因编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)分布。

P-gp为能量依赖性转运蛋白，主要功能是主动外排多种物质或药物(俗称流出泵);P-gp对药物的吸收、分布、代谢、排泄均有影响，如使多种药物泵出细胞外，增加在胆汁、尿、肠道的排泄，减少药物在脑内的蓄积，具有重要的保护作用。

P-gp虽不直接参与药物的代谢，但因其与CYP3A4有着共同的底物和调控剂(诱导或抑制剂)，且分布又相似，故对CYP3A4有影响的药物，也直接或间接影响P-gp而发挥作用;P-gp的表达亦可被诱导或抑制，如利福平、抗抑郁药、环孢素等药酶诱导剂，可使肠道P-gp含量显著增加，从而使同服的地高辛的最大血药浓度(Cmax)及其药物浓度-时间曲线下面积(AUC)明显下降;反之，大环内酯类抗生素等CYP3A4抑制剂也可抑制P-gp的功能，从而使并用药物的Cmax和AUC明显升高，如克拉霉素可通过抑制肾上皮细胞的P-gp而减少地高辛的清除率。已知CYP3A4抑制剂可显著升高环孢素的血浓度，其机制除主要抑制其代谢外，还与部分抑制P-gp有关。

P-gp能够影响药物的生物利用度和组织分布，尤其是治疗中枢神经系统疾病的药物，体外研究表明，P-gp介导的药物外排是能量依赖性的过程，外排作用可被多种抑制剂所抑制。通过使用特异性的P-gp抑制剂，可以验证血脑屏障(BBB)上P-gp在生理或病理状态下与药物之间的相互作用，同时从一定程度上也可以说明P-gp在保护中枢神经系统正常的结构和功能中发挥的重要作用。

药酶、受体以及转运体均有基因多态性表现，从而使药物相互作用更为复杂。常见P-gp抑制剂见表26-1-4。

这是指吸收进入人体内的原形药物及其代谢物被排出到体外的过程。肾排泄和“胆汁-粪便”排泄是主要的排泄途径，其他次要途径包括呼吸排泄、皮肤汗腺的分泌排泄、乳汁分泌排泄等。血管外给药后未被吸收而直接排出体外的药物，应称为“未被机体利用的部分药物”，从药物动力学角度不是排泄。

肾脏的排泄率可表示为:肾排泄率=肾小球滤过率+肾小管分泌率－肾小管重吸收

影响药物肾排泄的因素较多，特别是能抑制肾小球滤过的药物均会影响肾排泄为主药物的排泄，其程度与剂量和血药浓度相关;此外，还可通过竞争性减少肾小管分泌或重吸收而发生蓄积和中毒，如磺胺类、甲氧苄啶及青霉素类可通过减少肾小球滤过和肾小管分泌，显著减少甲氨蝶呤的排泄而发生中毒;甲氧苄啶可抑制远曲小管K ⁺的重吸收，从而引起高钾血症，如与具有留钾作用的药物如螺内酯、阿米洛利、氨苯蝶啶及血管紧张素转化酶抑制剂并用，后果严重。

指药物在机体内分布和消除过程的状态和特点。体内药物的处置状况极为复杂，一般采用“房室模型”或“生理模型”理论去推导和解释其量变规律。

以时间为横坐标，以药物的一些特征数量(例如:体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量、尿药亏量等)为纵坐标做出的各种曲线。若纵坐标取对数后作出的图被称为半对数曲线。在药物动力学研究中，多是通过测定血液或尿样中的药物浓度，绘制其浓度随时间变化的“药-时曲线”或半对数曲线。从半对数药-时曲线的消除相斜率的变化，可比较直观地判定该药物的房室数目，形象地表示其药物动力学特征。

从药-时曲线上可以求出最大血药浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、药物浓度-时间曲线下面积(AUC)等参数，在获得药物治疗窗范围后可以判断疗效与中毒的情况。

药物在体内消除一半所需要的时间，或血药浓度降低一半所需要的时间，即 t _1/2=0.693/k。经估算可知，经过5个半衰期后体内药量96.875%已经排出;换言之，经过3.32个半衰期后体内药量可排出90%，经过6.64个半衰期后体内药量可排出99%，经过9.96个半衰期后体内药量可排出99.9%。需要注意的是:

1.只有当药物的吸收和分布远快于消除的情况下，消除半衰期才能比较准确地衡量体内药物消除的速率。消除快则 t _1/2短。

2. t _1/2对正常人来说是个常数。对于符合线性特征和一级消除速率的药物， t _1/2与剂量和给药途径无关。

3. t _1/2受病理变化的影响，当肝功能和肾功能的变化较大时尤其如此。

4. t _1/2有种属差异和个体差异。

5.缓释制剂的体内过程延长，是由于吸收时间延长而影响了表观半衰期，并不是药物消除半衰期的改变。

6.多剂量给药时，达到稳态浓度所需要的时间一般需要5个半衰期左右;而给药间隔时间与半衰期的比值越大，则所达到的稳态血药浓度就越高。

7.根据 t _1/2大小，可将常用的药物分为以下五类:

超短 t _1/2(＜1小时):阿司匹林，胰岛素，头孢唑啉，青霉素G，可的松。

短 t _1/2(1～4小时):对乙酰氨基酚，利多卡因，庆大霉素。

中长 t _1/2(4～8小时):茶碱。

长 t _1/2(8～24小时):磺胺嘧啶，普萘洛尔，头孢三代(头孢曲松)。

超长 t _1/2(＞24小时):地西泮，地高辛，苯巴比妥。

即单位时间内从体内消除的含有药物的血浆体积，或单位时间内从体内消除的药物表观分布容积数，表示单位时间内机体将多少毫升血流中的药物全部消除出去。清除率具有加和性，药物在体内的总体清除是由多种器官或组织的参与(肾、肝、肺、肠)，所以，并不是每个器官消除率都能方便地测定，只有Cl _r是可以通过测定肾排泄速度而求得。

Cl _T=KVd(一室)， Cl _T=βVd(多室)

正常人的肾血流量约1200ml/min，肾小球滤过率约120～130ml/min。若

Cl _r＜125ml/min，可能有药物从肾小管重吸收;

Cl _r=125ml/min，药物只从肾小球滤过;

Cl _r＞125ml/min，有肾小球滤过加肾小管分泌。

剂量与体内血药浓度间的比值，是指体内药物按照血药浓度分布时所需的体液总容积。换言之，在分布达到稳定(平衡)后，体内药量(X)与体内血药浓度C之比例常数，为表观分布容积Vd=X/C。

Vd并不代表具体的生理空间，与药物真实的分布容积没有明显关系，但可以定性了解药物在体内的分布特征。利用表观分布容积，可对药物在体内的分布情况作出推测，它反映了药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。例如:

(1)伊文思蓝和吲哚青绿(ICG)只分布在血浆中，分布容积等于血浆容积，所以，可用于测血浆(血液)的体积。

(2)氯和溴离子不易透过细胞膜，只分布在细胞外液，Vd=血液+细胞外液的容积(3+8=11L)，故可用于测细胞外液体积。

(3)如果Vd＞血液+细胞外液的容积(11L)，但＜体液总体积(36L)，例如庆大霉素的Vd=16.8L，说明药物可分布在血、外液和部分分布于细胞内液中。

(4)如果Vd=体液总体积(36L)，说明药物在整个体液中均匀分布，如安替比林等(脂溶性药物)。脂溶性的药物容易进入细胞内。

(5)很多情况下Vd＞36L(总体液容积)，这主要是由于药物与血浆白蛋白结合或与组织的特殊亲和力，使得血药浓度低于分布浓度。

当以一定的时间间隔和相同剂量多次给药后，血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持在一定水平内或在一定水平内上下波动，这个范围称为稳态浓度，其峰值为稳态时最大血药浓度，其谷值为稳态时最小血药浓度。

指药物从机体消除的过程，是代谢作用和排泄作用之和。

表示吸收、分布、消除、生物转化等转运过程的速度常数。K值越大，转运过程进行得越快。K的单位是时间的倒数，其临床意义是单位时间内从体内消除的药物的分数或比例。如果K=0.2h ^－1，则表示每小时消除体内药量的2/10。

一般采用梯形法或积分等数学方法求算曲线下的面积，它代表一次用药后的吸收总量，反映出药物被机体吸收和利用的程度。目前可由专用软件计算。

是对药物在体内吸收速度和程度的量度。用方差分析和双单侧 t检验的方法考察药-时曲线上的三个重要参数间的差异性，可对两种制剂作比较。这三个重要参数是:①药-时曲线下面积(AUC);②峰值血药浓度(Cmax);③达峰时间(Tmax)。

血管外给药后的AUC与静脉给药后的AUC之比，为绝对生物利用度。不同厂家生产的同种制剂间的AUC之比或不同制剂间的AUC之比，称为相对生物利用度。

在双周期双交叉设计BA/BE试验的结果判断时，相对F差异应≤20%，AUC的90%可信限应该在参比制剂的80%～125%，Cmax应该在70%～143%。

根据药物在体内各“区域”转运和处置速率不同，而分成若干个“房室”。同一房室内的药物分布均匀，不同房室之间的药物转运处于动态平衡。这是对实验资料进行动力学处理的假设条件，不具有生理或解剖学的现实性。

例如，如果某药物在血液和全身各组织、体液中迅速达到平衡，分布的时间极短，药物集中在血流丰富的脏器，外周分布的量极少，则该药物被称为具有“一室模型”特征的药物。如果一个房室包括血液和血流丰富的组织，药物在其中迅速达到分布平衡，则这个室可称为“中央室”;而其他血流不够丰富的组织可被统称为“外周室”，药物在这些组织中需要比较长的时间才能达到分布上的动态平衡，这时可把机体视为“二室模型”。

又名药动学的群体分析法。它运用经典药物动力学基本原理结合统计学方法，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药物动力学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异等。它研究群体典型患者的药物动力学参数和群体中存在的变异性(确定性变异和随机性变异)，即群体参数的分布特征。

群体药物动力学可应用于常规治疗药物监测中，并优化个体化给药。在患者明确诊断、选定药物之后，可首先根据群体药物动力学参数设计给药方案，再采集1～2个血样测定其血药浓度，既可以验证血药浓度与预期值的接近程度，又可以快捷、准确地计算出该个体的药物动力学参数，进一步指导个体化治疗。群体药物动力学对初始给药方案没有特殊的限制，对模型也没有限制，所需血样少，也不严格测定时间。大量实验表明，该法可以达到提高疗效和规避不良反应的目的。其基本过程是首先根据群体数据库的信息，结合患者的生理、病理情况估算其药动学参数;然后再结合其血药浓度求算出精确的个体药动学参数，进而对给药方案进行调节。这种根据患者的实际情况优化给药方案的办法，较常规剂量法、体重剂量法、经验法更准确、有针对性。

群体药物动力学可用于特殊生理和病理状况患者的群体分析，如妊娠妇女、婴幼儿、危重症患者、器官移植术后等。NONMEN软件的极大优越性是可从稀疏数据中获得足够的信息，增加患者的顺应性。而通常的大规模临床研究，则需要严格的随机对照和充足的样本数。

总之，群体药物动力学在临床药物研究中起到越来越重要的作用，可对群体进行定量、综合分析，为个体化用药提供指导，为保证用药的安全性有效性提供理论基础，是医疗机构提高患者治愈率、降低用药风险的有力工具。

临床药动学是运用药动学原理，处理临床合理用药的学问，是由药动学与临床药学相结合的交叉学科。它更加关注新生儿与儿童、老年人、妊娠与哺乳期妇女等特殊生理状况下药物在体内的处置情况以及肝功能不全、肾功能不全、充血性心力衰竭、糖尿病等特殊病理状况下药物在体内的处置变化特点。它为实现临床个体化治疗提供了科学的依据。

我国的医药事业发展迅速，临床用药品种越来越多，随之而来的问题是:不合理用药增加，药物滥用增加，药源性疾病增加，医疗事故及医患纠纷不断。另外，有些药物的有效剂量与中毒剂量相差较小，如地高辛;有些药物的个体差异很大，如奥美拉唑、华法林;又由于药物之间的相互作用可以导致吸收、分布或代谢改变，药理作用增强或减弱。所以，用药稍有不慎，就有可能导致治疗无效或中毒、甚至死亡。因此，利用药理学和药动学原理，科学合理地用药，达到安全、有效的治疗目的，保障人民的生命安全很有必要。

许多因素可以影响体内药物浓度。表26-2-1中把药物的消除方式做一简要分类，肝功能或肾功能不全会直接影响到A类或C类药物的消除。

治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)即测定用药后特定时间的体液中药物及其活性代谢产物的浓度，然后利用药物动力学原理和公式计算个体化给药方案，达到及时调整剂量、提高药物的疗效、避免或减少不良反应的目的，避免由此而额外增加的住院日和医疗费用;同时为药物过量中毒的诊断和处理提供重要的实验室依据。

研究表明，给予同一药物、同一剂量、甚至相同的给药途径，由于个体差异和各种病理生理因素，所获得作用部位的药物浓度可能也有差别。对多数药物来说，血药浓度与药理效应之间的关系比剂量与药理效应之间的关系更为密切;当药物浓度超过一定限度时，就可能发生毒性反应。需要强调的是，如果医师未观察到预期的疗效，就加大服药剂量，有时会出现意想不到的后果。苯妥英、阿司匹林等药物的血药浓度与剂量之间只在一定范围内呈线性关系，超过某一水平后，剂量略有增加即可导致血药浓度显著增高、半衰期延长。这种现象即非线性药物动力学。在药物的吸收、分布、生物转化和排泄各过程中，有不少过程涉及蛋白结合、酶或载体-传递系统的饱和现象。例如:肠壁的可饱和转运使核黄素的吸收呈非线性;可饱和的血浆蛋白结合使水杨酸盐的分布、肾清除呈现非线性，当剂量增加至超过蛋白结合饱和点时，游离血药浓度突然增加，后果不言而喻。

许多情况下血药浓度与药理效应存在一定的相关性，但并非所有药物或所有的患者都需要通过血中药物浓度监测来进行个体化给药。需要进行监测的药物应具备如下特征:

1.治疗指数低，毒性反应强的药物(如强心苷类和抗心律失常药物)。

2.给予同一剂量后个体差异较大的药物(如三环类抗忧郁药物)。

3.具有非线性药物动力学特征的药物，特别是非线性发生在有效血药浓度范围内或低于最低有效血浓度的药物(如苯妥英、苯巴比妥、氟尿嘧啶)。

4.胃肠道疾病、心血管疾病或肝肾疾病等病理因素，可显著改变药物的动力学特性时。如胃肠道疾患可影响口服药物的吸收;肝肾功能损害的患者，体内的原形药物及其代谢物的代谢和消除的速度和程度会受到影响。

5.某些药物长期使用后会产生耐药性或诱导(或抑制)肝酶活性，而导致药效降低或升高时;或原因不明的药效变化。

6.合并用药时，药物的相互作用可能改变药物在体内的转运或转化过程，从而影响疗效时(如改变血浆蛋白结合率的药物，改变肝药酶的药物)。

7.怀疑药物中毒，尤其是有些药物的中毒症状与剂量不足的症状相似而临床又难以辨别时(如地高辛)。

在有条件的情况下，下列药物通常需要监测其血药浓度(表26-2-2)。

此外，药物基因组学(pharmacogenomics)研究揭示了对药物作用相关点(如受体等)与药物代谢相关基因多态性的关系，使得药物相关生物标记物检测越来越普遍，原本用传统药动学原理无法解释的临床疗效差异找到了答案。美国FDA于2007年起在说明书中增加药物相关基因检测信息，至今已有167种药物说明书中描述了药物相关生物标记物及其潜在风险。这给公众一个明确的信号:FDA支持个性化用药方案并推进药物基因组学，以改善药物合理使用;增强对最佳用药时间和剂量的合理选择，使预测药物安全性和效力的不确定性最小化。

标本:最常见的标本是血液，也可以是尿液、唾液或乳汁等其他体液标本。在进行临床药物动力学研究时，可视患者状况或手术情况采集脑脊液、胰液、胆汁、脓液、骨组织、肝组织、肌肉、阑尾组织等特殊标本。

采集标本的原则是:

1.符合治疗药物监测的特征，所测标本中的药物浓度与靶组织中药物浓度有一定的相关性。

2.一般来说，达到稳态浓度后的体内药物处置情况反映了长期服药过程中体内的实际情况。如果调整剂量，宜在机体达到新的稳态后再做监测。达稳态时间取决于药物消除半衰期。

3.采样时间与所需监测药物的服药时间，应有明确记录。

4.机体对药物的处置能力降低时可导致药物蓄积和中毒，故多监测药物的谷浓度，即再次服药前的浓度。

通过测定体内药物浓度，为临床诊断和治疗提供科学、客观、及时的数据，可避免和减少因经验用药而致的药物不良反应，进行个体化给药，帮助鉴别某些患者在常用剂量下不产生疗效或出现意外不良反应的原因，验证患者是否按医嘱服药。

通过特定生物标记物的检测，阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，为用药选择、剂量调整、评估治疗效果或毒副作用等提供科学依据，从而为每个患者选择最适宜药物疗法的治疗。

看过药品说明书的人都知道，其中介绍了药物成分、药理作用、适应证、不良反应和注意事项等许多与该药物有关的内容。在欧美国家进口或合资企业生产的药品说明书中还包括一个项目:SPECIAL POPULATIONS(特殊人群)。

哪些人属于特殊人群呢?婴幼儿和儿童、老年人、妊娠和哺乳期妇女，他们的机体状况处于特殊的生理时期，不同于健康成年人;而肝功能不全、肾功能不全、多脏器功能衰竭(MOF)等特殊病理状况，会对药物的体内处置过程和疗效产生巨大影响;此外，性别、饮食习惯、血型、生物节律与时辰等等因素均与药物治疗密切相关。

限于篇幅，本文仅关注和研究特殊生理时期人们的机体特点，及在药物治疗中需要注意的问题。

儿科患者包括新生儿、婴儿(0～2岁)、儿童(2～12岁)和青春期(13～18岁)，他们处在生长发育的特殊时期，各年龄段的身高、体重、体表面积、组织器官、内脏功能等差别很大，药物动力学和药效学极具特殊性。

不可将儿童简单视为成人的缩影，根据年龄按成人剂量折算儿童用药剂量的方法简单但误差较大，为不同年龄段的儿童测算准确的用药剂量尤为重要。为确保安全有效，对于药理作用强、毒性较大的药物，建议按体重或体表面积计算剂量。

由于早产儿和新生儿的胃肠道功能不成熟而影响吸收，肌肉和脂肪组织少，静脉输注或口服溶液是主要给药方式，少用肌内注射。对于起病急、同时伴呕吐、腹泻和胃肠道功能受损的患儿，均可考虑胃肠外给药。

从机体对药物的处置来看，这个时期的药物吸收、分布、代谢和排泄都各有特点。主要包括:儿童的胃肠蠕动较差，胃排空速率较慢;胃酸pH和胃酶浓度低于成人。这会使某些药物(如弱酸性药物)的吸收增加。由于皮肤的角质层比较薄而比表面积大，婴幼儿外用药物时的透皮吸收比成人高。

1.新生儿体液总量约占体重的80%，分布容积相对比成人大。

2.婴幼儿体内脂肪含量较低，脂溶性药物因分布空间不足而致血中游离药物浓度较高。

3.血浆总蛋白的数量和结合力较成人低，血中游离药物浓度较高。

4.婴幼儿的血-脑屏障发育尚不完全，部分游离药物可自由通过。其益处是有助于对细菌性脑膜炎的抗生素治疗，也可导致药物对中枢神经系统的损害。

1.药物的主要代谢器官是肝脏，而新生儿和婴儿体内葡萄糖醛酸转移酶和肝微粒体酶活性较低。这是氯霉素引起“灰婴综合征”、磺胺半衰期延长、茶碱代谢减慢的主要原因。

2.对患儿进行多药治疗时，应注意因代谢能力改变所致的药物相互作用和不良反应。

新生儿的肾血流量低，肾小球滤过率仅为成人的20%～40%，肾小管分泌和重吸收能力差，均需6个月左右才能接近成人水平。可因药物排泄减慢而蓄积中毒。

由于不同年龄阶段儿童的上述代谢和排泄特点，直接影响药物的半衰期(表26-3-1)，而半衰期较长时体内药物的蓄积问题不容忽视。

临床资料证明，药物不良反应对儿童的生长发育影响极大。年龄越小，患儿对药物不良反应的耐受越差，后果越严重。例如，我国聋哑儿童中因氨基糖苷类药物所致耳聋占一半以上;8岁以下儿童服用四环素类药物，可引起牙釉质发育不良及暂时性骨生长抑制;新霉素滴耳给药或冲洗伤口也可导致耳聋。由于儿童的皮肤结构尚不完全，局部外用药物后可能吸收入血的药物所致的不良反应，后果同样严重，也需要提醒医务人员和家长重视。表26-3-2为部分局部或外用药物吸收过量时可能对儿童的危害。

建议采取下列措施以预防和减少儿童的药源性疾病:

1.根据婴幼儿和儿童的病理生理特点，选择不良反应少、半衰期较长的治疗药物，严格掌握适应证。

2.选择适合婴幼儿和儿童服用的药物和剂型(如溶液或糖浆、混悬液、泡腾片、咀嚼片、栓剂、滴剂)，严格掌握给药剂量和给药间隔。

3.合并用药时，尽量减少药品品种，避免药物相互作用所致的危害。

4.结合适宜的手段监测体内药物浓度(血、尿、唾液等)，密切观察用药后的反应和疗效，及时停药、减量或调整给药方案。

优孕、优生、优育和提高人口质量，已成为各国人们共同关注的话题。妊娠期和产妇用药正确与否，直接关系到胎儿和新生儿的生长发育;而胎儿各个器官对药物的敏感性在妊娠的各个时期有所不同。

1.妊娠期体内雌激素导致的生理变化，使得妊娠早期胃酸分泌较少，胃肠蠕动减慢，胃肠道对药物的吸收减少、减慢。

2.正常妊娠期体重平均增长约20kg，血浆容积增长35%～50%，体内药物浓度相对低于非妊娠妇女。

3.血浆容积增加使得血浆白蛋白浓度相对降低，药物与蛋白结合率相对减少，游离药物浓度增多，药理作用增强，出现相应的不良反应。地西泮、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、磺胺类药物等的游离药物浓度升高时，通过胎盘到达胎儿的药量也会增加，会影响胎儿的生长发育。

4.雌激素水平升高会使胆汁在肝脏淤积、肝脏清除速度减慢，而部分肾排泄的药物因心排出量增加而加快。

妊娠过程中，母体、胎盘、胎儿组成相互关联的特殊整体，其中，胎盘起着重要的转运作用。这期间的生物学性质、药物的代谢和转运，完全不同于非妊娠期。具体来说，脂溶性高的药物容易经胎盘扩散到胎儿循环，分子量小的药物容易进入胎儿的体循环，离子化程度低的药物经胎盘渗透较快;胎盘中的生物合成酶会使某些药物的活性增强，其中的降解酶会使皮质醇及泼尼松等药物的活性降低，而地塞米松可不经代谢通过胎盘直接进入胎儿循环。

胎盘内药物的转运方式可分为:

主要是被动扩散，即药物分子被动地从浓度高的区域向低浓度移动。这与药物分子大小、解离度、脂溶性等物理化学性质密切相关。

即药物分子可借助载体系统的能量，逆浓度差转运而通过胎盘。

某些药物需先经过胎盘代谢而后通过胎盘到达胎儿体内，再还原成为原形物进入胎儿循环，如维生素C、核黄素等。

妊娠期治疗或预防用药应慎重，因为几乎所有药物都能到达胎盘，只是浓度不同、影响程度大小而已。只有梅毒、HIV病毒等极少数疾病需要母婴同时治疗，需要胎儿体内达到一定药物浓度。而在正常情况下进入胎儿体内的药物，均被视为有潜在危险的物质。美国药品与食品管理局(FDA)颁布的“药物可能对胎儿危险性的分类”标准，将妊娠期用药的安全性分为A、B、C、D、X等五类;制药企业根据临床前和临床实验的数据，按照上述标准对大部分药物的妊娠期用药安全性进行划分，由国家相关部门审定和修订。

由于药物对母体和胎儿组织的选择性不同，在胎儿血浆中的浓度与母体不同。例如，胎儿血中磺胺和水杨酸盐的浓度比母体低30%左右;保泰松经胎盘代谢后到达胎儿体内的浓度极低;哌替啶易蓄积在胎儿血中;母体注射氨苄西林后90分钟的血药浓度，与胎儿血中浓度相当，而4～5小时后胎儿血药浓度反而高于母体，这是胎儿肾功能不成熟、半衰期延长所致。妊娠妇女如果在分娩前使用过度冷丁、非那西汀、苯巴比妥、甲苯磺丁脲等药物，则新生儿体内的药物会存留较长时间并产生药理作用。

胎儿的肝脏代谢能力低于成人，其代谢酶的水平约为成人的20%～50%;研究发现，胎儿肝脏细胞中缺乏葡萄糖醛酸酶，所以对药物的解毒能力也很差，所以，妊娠期以不用或少用药物、选择安全恰当的药物、进行个体化治疗为原则。具体来说，宜选用已证明对人类或灵长目动物无害的A类和B类药物;宜选用对于药物的分布和代谢有清楚说明的药物;宜在妊娠足4个月以后适量给予必要的药物;如果不得不采用可能对胎儿有影响的药物，应该权衡利弊、患者及其家属知情同意后再谨慎给药。

母乳喂养是近年国内外妇幼保健专家提倡的喂养方法，而哺乳期妇女是否用药、药物是否从乳汁中分泌、乳汁中所含的药物是否危害婴儿，是专家和社会共同关心的话题。

一般来说，哺乳期妇女服用的药物是以被动扩散的方式从母血通过乳腺转运到乳汁中。大部分药物可以从乳汁中分泌出来，浓度也比较低，其乳汁中排出的药量不超过日摄入药量的1%。只有红霉素、磺胺甲基异 唑、卡马西平、地西泮等分子量较小或脂溶性较高药物，从乳汁排出量较大，可使得新生儿体内血药浓度接近母体血药浓度(表26-3-3)。

1.药物的脂溶性乳汁中的脂肪含量高于血浆，因此脂溶性较高的药物易穿透生物膜进入乳汁。

2.药物分子的大小药物的分子越小，越容易转运;当分子量＜200D时，乳汁中的药物浓度接近乳母的血药浓度。

3.乳母体内的游离药物浓度越高，则药物分子向低浓度区域的被动扩散就越容易。

4.乳母服药剂量大、疗程长，则进入乳汁中的药物浓度相对较高。

5.血浆与乳汁的pH差　正常乳汁的pH低于血浆，分子量小、脂溶性高而又呈弱碱性的药物，在乳汁中含量较高。

哺乳期慎用或禁用的药物不仅仅局限于口服、肌内注射或静注等常见给药途径。吸入、黏膜或阴道给药、眼科或鼻腔用药、局部外用等途径给药以后，药物除了在局部作用外，也会吸收入血、继而通过母乳影响到婴幼儿(表26-3-4)。

由于新生儿胃肠道吸收程度不同，乳汁中分泌的药物对婴儿的影响也不同。首先是引发婴儿的药物过敏，例如，乳汁中的氨苄西林和四环素等抗生素，虽然没有达到治疗浓度，但可引起婴儿过敏反应和耐药菌株的发生。吸收好、浓度高的药物则可能使婴儿体内药物过量而出现不良反应，如乳汁中的地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、氯丙嗪等中枢神经系统抑制药物，可使婴儿嗜睡，并在婴儿体内蓄积;乳汁中的四环素可能使小儿牙齿黄染;乳汁中的丙硫氧嘧啶可抑制婴儿甲状腺功能;乳汁中的异烟肼浓度接近母血，可致婴儿惊厥和神经系统病变;乳母服用麦角制剂可致婴儿中毒，应禁用;乳母经常饮酒过多可造成婴儿嗜睡，生长发育迟缓。另外，吗啡等成瘾性镇痛药物比较容易进入乳汁中，而出生后6个月内的婴儿呼吸中枢对吗啡非常敏感，极易成瘾。

如何减少或避免乳汁中的药物对婴儿的危害呢?哺乳期妇女用药时宜注意用单剂量疗法代替多剂量疗法;如果不得不需要治疗用药时，应该选用乳汁排出少、相对安全的药物;服药时间应该在哺乳后立即至下一次哺乳前4小时左右，避开血药浓度高峰时间。最安全的办法，是在服药期间暂时不哺乳或少哺乳。

老年是生命过程中的一个特殊时期。随着神经系统、内分泌和脏器生理功能降低以及机体代偿机制的减弱，老年人患病的机会逐步增加，用药的品种相应增多，发生药物不良反应的机会和程度必然高于其他年龄段。关于老年人合理用药的问题，需要采取科学审慎的态度。

老年人具有特殊的生理、生化特点，例如:脑细胞数目逐年减少，大脑血流量下降，脑血管阻力增加，神经冲动传递速度减慢;内分泌系统也有一定的变化，绝经期妇女的雌激素水平下降，肾上腺素受体的数目和敏感性也相应降低;心血管功能衰退，心排出量减少，血管弹性减弱，对血压的反射性调节功能降低;呼吸功能和消化系统的功能减弱，易出现紊乱。

老年人体内对药物处置也发生变化。胃肠道活动减弱，吸收能力下降，胃酸减少，会影响某些药物的吸收。加之老年人常有情绪烦闷和抑郁，会影响胃肠的吸收。老年人的饮食量较小，在使用强利尿剂后容易引起低钾血症，这可能是老年人发生地高辛中毒反应较多的原因之一。

从分布来说，老年人细胞功能减弱、细胞内液减少，脂肪组织增加而非脂肪组织减少，会使苯二氮 类脂溶性高的药物在体内的分布增加，半衰期延长。血浆白蛋白的含量随着年龄的增加而降低，会直接影响药物的蛋白结合率，使游离药物浓度升高(如抗癫痫药物苯妥英钠)，作用增强，还会使蛋白结合率较高的药物之间产生相互作用。

肝脏和肾脏的功能随着年龄的增长而逐渐减弱。肝血流量减少和肝微粒体酶系活性降低，可使以肝脏代谢为主的药物消除半衰期延长;65岁老年人的肾血流量仅为青年人的40%～50%，肾脏排泄能力的下降是造成药物蓄积中毒的重要原因，也是导致以肾脏排泄为主的药物消除半衰期延长的主要原因。

随着老年期肝肾功能下降，对抗癫痫药物苯妥英钠的影响尤为明显:消除半衰期延长，游离药物浓度因血浆蛋白浓度下降而有所增加;又由于老年人通常同时服用至少3种药物，任何诱导或抑制肝药酶活性的药物或可竞争蛋白结合的药物，都会产生较为严重的药物相互作用:华法林的代谢因抗癫痫药的肝药酶诱导作用而增加，凝血酶原时间改变;含钙的抗酸剂延缓抗癫痫药的吸收。虽然苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸是首选的一线抗癫痫药物，临床试验证明，老年人对加巴喷丁和拉莫三嗪的耐受性较好，药物相互作用较少。

老年时期的神经、精神系统功能和耐受力差，抑郁的发病率较高，心血管功能也在逐渐减退，药物效应会发生变化。例如:交感神经系统控制的血管对血压变化的自身调控能力降低，心脏和自主神经系统反应障碍，导致血压调节功能不全。老年人肝合成凝血因子的能力衰退，血管发生退行性病变而致止血反应减弱，正常口服抗凝血药物剂量即可引起持久血凝障碍，甚至有自发性内出血的危险。

老年人的神经递质受体有所改变，对药物的耐受性明显降低，容易因药物作用过强及不良反应而发生危险，女性和合并用药时发生这种现象的程度尤为严重。例如，老年人对镇痛剂较年轻人敏感，在静脉注射标准剂量哌替啶后其血药浓度较高，半衰期也较年轻人长。常规剂量硝西泮容易引发脑功能紊乱;用利尿剂容易失钾，服用抗高血压治疗和吩噻嗪类药物之后易发生直立性低血压;用抗胆碱药物和抗震颤麻痹药物易导致尿潴留;服用利舍平或氯丙嗪后，可能引起精神抑郁和自杀倾向。

老年人常常因患有高血压、冠心病、糖尿病、癫痫等慢性疾病，需要长期、按时、按量服药，不宜随意增减剂量。因记忆力减退、反应迟钝，老年人忘服、误服、甚至因商品名不同而重复服用过量药物的现象时有发生，对药物的依从性较差，易导致较为严重的毒副作用。宜为老年人选择每日只服用1～2次的药物，定期检查肝、肾功能和血药浓度。

目前规模较大的医院里，对于部分抗哮喘药物(茶碱)、抗癫痫药物(苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸)、抗心律失常药物(地高辛、洋地黄毒苷)、免疫抑制剂(环孢素、他克莫司)、抗抑郁药物(多塞平、阿米替林)等都有血药浓度监测，如果血药浓度在适宜的范围内，病情控制比较好，说明剂量合适。

为了达到安全、有效、合理的药物治疗目的，预防老年人药物不良反应的原则是:

1.按照最大疗效和最小不良反应的原则，选择最佳治疗方案，以推荐成人剂量的1/3～1/2为起始剂量。

2.改善处方习惯，用药种类宜少不宜多，尽量避免药物相互作用的发生。

3.不得不合并服用的药物，应注意其是否发生药物不良反应和相互作用。

4.选择恰当的抗生素，疗程适当。

5.尽量选择每日只服用1～2次的药物，提高患者依从性。

6.密切观察临床表现，定期测定其血象、肝、肾功能、电解质等情况，在用药过程中一旦出现不良反应，应及时停药、减量或更换其他药物。

7.对治疗指数低、毒性较大的药物和具有非线性动力学特征的药物，应进行必要的血药浓度监测。

肾功能受损或衰退会影响药物在体内的消除过程。肾小球过滤受损或减退，使体液和血液中过多的含氮物质在体内积蓄，而使药物消除减慢，半衰期延长;水和电解质平衡失调会影响药物的分布容积，改变药物的蛋白结合。总体清除率是药物的分布容积和消除速率常数的积，当消除速率常数变小时，药物的总体清除率降低。正常情况下血清肌酐浓度基本恒定，以血清肌酐值代表的肾功能与头孢类抗生素和氨基糖苷类抗生素消除之间的关系见表26-4-1。

肾功能不全者对药物的排泄差别，也体现在该药物消除半衰期的变化。如卡那霉素，在健康人的 t _1/2为1.5小时，而在肾功能不全者则为25小时，是健康人的16倍。头孢类抗菌药物亦如此，肾功能不全时消除半衰期会明显延长。若某药物主要以原形经肾排泄，对肾病患者来说就需要降低剂量，或延长给药间隔，或既降低剂量、也延长间隔。氨基糖苷类抗菌药物的临床应用基本上遵循这个原则。

影响肝清除率的因素包括肝血流、内在清除率和药物蛋白结合率。肝药酶的活性、胆汁分泌的变化影响药物从肝消除的速度;内在酶活性与遗传有关，也与疾病有关，还受药物之间的酶诱导或抑制作用的影响。肝功能不全对药物分布、代谢和消除的影响，主要是针对蛋白结合率较高的药物和以肝脏代谢为主的药物。

肝脏疾病对药物蛋白结合率的影响显而易见。从表26-4-2的数据可以看出，急性肝炎和慢性肝炎患者可以显著改变药物的蛋白结合率。肝硬化患者用药后血浆中游离药物浓度与健康人相比都会有不同程度增加，其增加幅度会因药而异。这提示对肝病患者用药时，应调整剂量，防止游离药物浓度过高而出现毒性。

肝脏疾病时肝脏血液灌流减少，肝细胞的数量、肝药酶的数量和活性均不同程度下降，使得肝脏的内在清除和转化能力下降。对于快速清除的药物，急性肝炎和慢性肝炎患者对药物处置的影响差别不大，药物清除速度降低50%左右，消除半衰期延长2～3倍;对于慢清除的药物，在急性和慢性肝炎患者的清除率降低一半，半衰期也延长，但分布容积变化不大。对慢性肝炎患者，分布容积和清除率变化不一致，消除半衰期延长。

多脏器功能衰竭(MOF)常涉及肝脏、肾脏或心脏等两个以上重要脏器的功能不全、甚至衰竭。虽然偶有肾衰竭合并肝衰竭时极少数药物的药物动力学报道，关于多脏器功能衰竭(MOF)时药物在体内的处置还缺乏定性和定量的资料。通常假设危重患者对药物的药物动力学特性，可能完全不同于已发表的、从健康受试者实验获得的药物动力学参数，不宜采用标准的给药方案。

如果MOF改变了机体的整体状况，可能会改变药物吸收，在选择给药途径时需要考虑:

1.由于氨的缓冲作用、抗酸剂的结合作用、因1，25-维生素D缺乏所致的转运受损或肠道水肿、肾衰竭时胃内pH值升高，均会减少口服给药的吸收。外周部位(如皮下)给药后，如果慢性肾衰竭已经引发外周水肿，其药物的吸收可能会滞后。

2.肝衰竭时，由于肝脏的首关作用减弱，口服给药后全身药量可能会增加;流量限制性(肝脏提取率高)药物的全身药量会增加，而酶代谢限制性(肝脏低提取率)药物的生物利用度则影响不大。

3.心脏衰竭时，由于心排出量减少和区域性血管收缩所致的外周组织低灌注，在肌内注射、皮下注射、直肠给药、透皮给药、舌下给药后会导致吸收减慢或不规则。又由于交感神经兴奋而减慢胃肠道运动、引起小肠壁水肿、减少小肠的血液灌流，阻碍了药物在小肠吸收的速度和程度。

4.肺功能衰竭会引起组织缺氧和酸-碱平衡失调，改变血流分布，因而像心脏衰竭时那样影响药物的吸收，并可能会使得静脉注射药物进入心脏和大脑的浓度过高，产生急性毒性。

5.此外，肝肾功能不全时的恶心和呕吐，可能会减缓胃排空速度，减慢口服药物的吸收。

因此，当多脏器功能处于不同程度的衰竭时，除了静脉输注以外，所有给药途径的吸收均不正常，或难以预料。危重患者所用的绝大多数药物宜采用静脉途径，以避免因脏器功能衰竭引起的药物吸收改变。静脉给药可确保所有的药物均快速、全部地进入全身循环，达到预期的药理作用。那些对皮肤黏膜或胃肠道有局部作用的药物、治疗指数范围较宽的药物、药效反应容易监测的药物，不在此局限之列。

本文仅就单个脏器衰竭时的药物动力学进行分析。研究疾病状态下的药物动力学，是为了避免因给药方案过于保守而导致血药浓度不足或因给药方案过于激进而导致药物蓄积和中毒。

各种疾病状态下药物分布的改变，大多是该药物与血浆蛋白结合减少的结果，特别是那些含阴离子的药物。例如:肾衰竭能够通过各种机制改变蛋白结合率，如血浆白蛋白或总蛋白水平降低、该结合蛋白的分子结构改变或尿毒症时蓄积的内源性物质与蛋白竞争结合等。酸性药物的蛋白结合率在尿毒症时趋于降低，而碱性药物的变异性很大。尿毒症还会减少与细胞内蛋白的结合。

慢性肝衰竭时，血浆蛋白(特别是白蛋白)生成减少，而有缺陷的血浆蛋白生成增加，导致药物蛋白结合率降低。对于肝提取率高的药物，蛋白结合率下降会引起肝脏药物清除率下降。相反，对于肝提取率低的药物，蛋白结合率下降会使肝脏药物清除率增加。

肾衰竭和肝衰竭均可导致外源性物质(如药物代谢物)和可竞争蛋白结合位点的内源性物质的蓄积。例如，肝衰竭可导致胆红素水平升高，而胆红素对白蛋白结合位点的亲和力很强，可能会将酸性药物从该蛋白置换出来。

有关心功能衰竭对药物蛋白结合率影响的资料极少。已知α1酸糖蛋白在几种酸性药物的蛋白结合中十分关键，在急性心肌梗死期间它的浓度会升高，因而降低游离药物浓度。心脏病患者可能使用的许多药物之间会竞争蛋白结合位点，这种对蛋白结合的影响大于心脏病的直接影响。

影响特定药物的分布容积和分布速率的决定因素，是血浆蛋白结合率和该药物的物理化学性质，与脏器衰竭有关的病理生理因素亦与此有关。

(1)尿毒症可能增加毛细血管通透性，其细胞外液和机体总水量占机体质量的比例比平时高，因而以扩散为主的药物可能会增加分布速率和容积。

(2)由于肝硬化患者的肝血流减少、有效血浆总体积可能降低，导致组织中的药物滞留。

(3)循环不足时，药物到达组织的速率和组织吸收药物的速率可能减慢;正常时原本会在给药后迅速分布出去的血药浓度可能会暂时高于预期值。慢性循环衰竭和水肿时，水溶性药物的分布容积增加。

(4)相对于药物的pKa而言，血液pH能够显著影响其脂溶性。如果血液pH变得偏酸性——在肾衰竭、循环衰竭或呼吸衰竭时较为常见，则弱酸性药物主要呈现非离子化形式，其亲脂性通透性增加。

肝脏和肾脏是将药物清除出机体的主要脏器。若这两个脏器出了问题，就会直接、显著地改变药物清除率。对于MOF的患者来说，除了游离药物比例和分布容积与药物清除率的关系之外，还会存在可能同时影响清除率的各种其他直接的或者间接的因素。

(1)对于以肾脏排泄为主的药物，肾衰竭会引起消除减少，但由于蛋白结合率下降所致游离部分增加，两者作用相抵。肾衰竭继发的酸中毒会降低肾小管重吸收，减慢某些药物的降解代谢;通过其他途径生成的、活性的或有毒代谢物的蓄积，与肾脏无法消除原形药物一样，都是问题。

(2)肝功能不全通常不影响提取率高的药物，因为其代谢能力远远高于药物到达肝脏的速率，此时的药物清除率与肝脏血流量有关。若肝脏的内在药物代谢能力下降，就有可能使提取率差的药物的全身清除率减少。然而，蛋白结合率下降所致的血浆游离药物比例增加，又会抵消这种减少。

(3)心脏衰竭时，肝提取率高药物的清除率会下降，以肾脏排泄为主的药物亦如此。这时的肝脏，或者由于低灌注或肝脏充血而致肝细胞损伤，或者由于低氧血症而影响微粒体酶对药物的氧化作用，使得肝脏代谢能力下降。肝脏血流量下降和肝脏静脉压升高，是心脏衰竭时肝功能不全的主要原因，而动脉低氧血症是次要原因。这些因素引起肝脏损害的最可能的途径是细胞缺氧。通过低灌注引发的肾小球滤过率降低、肾内血流再分布引发的肾小管重吸收增加和尿量减少，是心功能衰竭影响肾清除率的可能机制。

(4)相对于药物处置而言，虽然某些药物的蓄积和代谢会受到肺的影响，但肺具有较为独特的性质，它不是主要调控因素。有专家认为，肺功能衰竭与药物清除率改变有关，但肺清除率本身是否改变并不清楚。肺功能衰竭时肾脏和肝脏的灌注减少，可能会使血流依赖性药物的清除率降低，这也许是血气结果偏低和肺血管阻力增加的结果。

MOF时，每个脏器功能衰竭对药物动力学的影响后果可能是相加、甚至相乘的关系，其药物动力学参数可能每天、甚至每小时都会改变。如果伴随着脏器功能衰竭同时出现药效学改变，则事态发展更加复杂。例如，原预期产生血药浓度X的剂量可能会实际产生血药浓度2X;如果根据该患者的机体状况降低剂量，就可能获得血药浓度X;然而，由于药效学敏感性的改变，X变成了中毒浓度，而X/2才是达到实际预期疗效的浓度水平。低钾血症时调整地高辛血药浓度就是这种情况。

MOF患者需要特别的医疗护理和多种救治措施，了解药物在“正常”生理条件下的药物动力学和药效学，可最大限度地预知其可能的特殊药物动力学变化。例如:

(1)关于血液透析对药物动力学的影响已有报道。血液透析可能会以多种方式改变蛋白结合率，其结果难以预测，但可能会暂时增加水溶性药物的清除率。它最显著的作用是通过人工肾，将游离药物从血浆中直接清除出去。当正在透析治疗的患者接受的是可透析药物时，这一点尤其应该考虑。

(2)心肺搭桥是一个短时的不安定因素，它会引发药物动力学突然的、复杂的、有时可能是长期地改变。这方面的药物研究极少，可能的趋势是:搭桥术后初期，药物清除率下降。

(3)机械通气可能会降低区域性血流灌注，特别是肝脏的血流灌注。血流限制性药物的肝脏消除会因机械通气而减少。

(4)营养不良和饥饿会改变某些药物的处置。事实上，营养性或药理性相互作用是复杂的，可能会干扰药物动力学各个过程，包括胃肠道吸收、肝脏微粒体酶活性、蛋白合成、肾脏的浓缩能力以及心脏功能。其中，血清白蛋白浓度下降就是个特别重要的问题。

(5)还需要考虑血液和液体的置换、胃肠外营养、器官移植、败血症对药物分布和消除的影响。

(6)重症医学中常常采取多药治疗，而药物之间可能发生于吸收、分布、代谢和排泄各环节的相互作用容易被忽视;MOF可能增加这些药物相互作用的发生机会，加剧这些药物相互作用的后果，进而使这些极其病弱患者的药物动力学和药效学过程更加复杂。例如，血管加压剂会使某些组织的血流再分布、灌注降低，而用于增加心排出量的药物可能会改善肾脏消除。

肝脏疾病对药物动力学的影响不可能一概而论。那么，MOF的药物动力学意义就更加难以定论了。这些患者对药物动力学的各个环节均处于不确定状态，药物治疗稍有偏差就可能导致严重后果，因而对MOF时的药物动力学研究知之甚少又非常需要。这方面的研究，不但能使患者得到更好的医疗护理，还会对MOF这个复杂疾病过程产生全新的认识和了解。

尽管MOF的药物动力学十分复杂，根据临床经验、总体指导原则、某个血药浓度监测值以及患者的实际效果，可以确定给药方案，而且这样的给药方案基本有效。许多药物用于单个脏器功能衰竭患者的给药推荐方案，已经建立并已有发表。

临床用药的基本原则是有效、安全、合理、经济。从有效的角度看，少数患者的代谢酶活性较高，需要加大剂量才能达到正常人所能够达到的血药浓度和治疗效果;从安全的角度看，少数因基因多态性而呈现代谢酶数量少或活性低的患者，需要几分之一剂量就足以达到治疗效果，若使用常规剂量则可能因过量而出现中毒症状。这时，不能只看剂量，而要看服用者的生理和病理状况，根据每个患者的药物遗传学和药物基因组学特点，根据经过机体处置后所能够达到的血药浓度或疗效，及时调整给药方案，实现个体化治疗。

合并用药时，需要考虑药物之间在物理化学方面、在药物动力学和药效学方面是否存在相互作用，必要时采取更换适当的药物、错开给药时间、避免配伍等解决办法。

对于危重患者，需要结合患者的病情变化，综合考虑其心脏功能变化、肝肾功能变化对药物的吸收、分布、代谢和排泄的影响。若结合血药浓度监测，则可获得客观的体内药物浓度数据，科学、及时地调整剂量。

需要提醒的是，除了恰当的剂量与给药间隔，给药途径和给药速度也关系到用药的安全性和有效性。例如，阿司匹林在胃中酸性环境下99%以上呈分子型易被吸收。老年患者(＞70岁)胃酸缺乏20%～25%，不利于弱酸性药物吸收，相反使弱碱性脂溶性药物奎宁吸收增加。给婴幼儿外用3%硼酸溶液湿敷可因吸收过量而中毒，克林霉素快速静脉滴注可致死，奥美拉唑肠溶包衣制剂研碎鼻饲则使药物暴露于胃酸而被破坏失效;而美罗培南1g静脉滴注3小时的疗效优于以往滴注0.5小时，更符合时间依赖型抗生素的药效学特点。