2014年美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学会（ACC）联合发布的最新版《非ST段抬高型急性冠脉综合征患者管理指南》中将非ST段抬高型急性冠脉综合征（non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTETE-ACS）替代2007年指南中“不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）与非ST段抬高型心肌梗死（non-ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）”，定义的更新强调了不稳定型心绞痛与急性非ST段抬高型心肌梗死之间的连续性。UA及NSTEMI的发病机制相似，都是在冠状动脉动脉粥样硬化的基础上出现斑块的不稳定，斑块纤维帽破裂、出血，血栓形成，引起心外膜冠状动脉血管的部分或完全闭塞，引起远端血流减少或中断。冠状动脉痉挛收缩引起即刻血流改变，粥样硬化的进展导致管腔逐渐变细，心肌需氧的突然增加也在NETE-ACS中发挥一定的作用。冠脉血流减少的程度、心肌氧需水平、是否存在侧支循环及冠脉的预适应等都与ACS的不同表现形式有关。发作时心电图表现各异，可以有明显的ST-T改变或心电图完全正常。非ST段抬高者可能发展为UA或NSTEMI，两者区别在于是否伴有心肌标记物升高。UA患者临床检查无心肌梗死证据，而NSTEMI患者则有心肌梗死的临床表现。

UA患者的表现为心绞痛症状在近1个月内初发，或发作程度、强度、频率、缓解方式等发生改变，常表现为发作次数增加，或低应激时发作，或持续时间延长等，自发性心绞痛则表现为心绞痛发作与心脏负荷增加无关系，常在静息时发作。部分患者并无典型胸痛出现，仅表现为气短或活动耐力下降，胸部不适，发紧感，甚至为上腹部不适等，也有以呼吸困难为主要表现者，这些都是最重要的心绞痛等位症。用手明确指出疼痛部位的很少是缺血性胸痛。研究提示，传统的危险因素中仅冠心病家族史对诊断ACS有意义，风险增加2倍，而胸部不适、心电图ST段异常及T波改变风险增加12倍、9倍及5倍。病史的正确采集对于ACS的诊断非常重要，传统的冠心病危险因素对于诊断的帮助并不太大，就诊时的症状则更为重要。对于已知冠心病、稳定型心绞痛史者，胸痛等症状的改变有助于ACS的诊断。过去48小时内反复发作心绞痛，静息性心绞痛均是UA/NSTEMI近期死亡或心梗风险高危人群，而既往心肌梗死、外周血管病或冠状动脉旁路移植术（CABG）史、阿司匹林使用史者为中危患者。

虽然症状严重，心脏检查常正常，但是仔细的体格检查还是能够提供一些ACS的诊断依据，特别是对鉴别诊断有很大的帮助。患者的一般状况，呼吸、双上肢血压、心率、心律等生命体征，颈静脉充盈情况，肺部啰音，心脏大小、杂音、附加音等，虽然不是ACS的特异性体征，但对鉴别诊断有帮助。评估患者是否存在低血压、休克、心力衰竭、缺氧等紧急状况。仔细检查是否存在主动脉夹层及肺栓塞的体征。肺部体征对于肺栓塞、气胸等对于鉴别有益。腹部体征有助于鉴别其他原因的胸痛。

心电图是最为常用简单的、不可替代的辅助检查手段。ACCF/AHA指南建议，怀疑ACS患者均应进行12导联心电图检查，它可以提供心肌缺血、心律等信息，对于判断是否存在急性ST段抬高型心肌梗死具有不可替代的作用。如果在症状发作时行心电图检查，临床意义更大。症状发作时心电图ST段变化超过0.05mV或T波倒置大于0.2mV，一过性束支阻滞或新发室速是高危人群表现。心电图变化对于危险分层及再发心肌缺血的判断均有意义，与以前未发作时及发作后心电图的比较，有助于提高其临床价值。标准12导联心电图对于后壁及右室的判断具有局限性，应加做V7～V9及V3R～V5R导联心电图以防漏诊，特别对于诊断急性ST段抬高型心肌梗死有帮助。

常规正侧位胸片不但能够观察心脏大小，肺血管充血情况，以及胸腔积液等情况，而且可以观察纵隔、主动脉弓及肺动脉段等情况。胸片是诊断心功能不全的重要辅助手段，对于主动脉夹层及肺栓塞等胸痛患者的鉴别诊断有协助作用。

心肌标记物的快速检测方法及其临床广泛使用，有助于对UA/NSTEMI的诊断及危险分层，是除心电图之外的另一个临床不可缺的重要手段。心肌坏死后心肌细胞的完整性丧失，细胞内的标记物释放到细胞外，进入血液循环，通过外周血液检测到标记物。能否检测到这些标记物，首先是它在血液中的浓度要足够高，持续时间够长，当然检验方法的敏感性和特异性佳才行。肌酸激酶及其同工酶曾经应用最广泛，但其特异性及敏感性相比肌钙蛋白均低。2010年ESC及ACC对心肌梗死的修订中心肌梗死的定义为肌钙蛋白升高超过正常值的第99百分位数。

CK-MB是肌酸激酶的同工酶，主要存在于心肌中，在骨骼肌中也存在。在症状出现6小时后开始增高，24小时达到高峰，然后下降，持续3天。对于心梗的早期诊断及围术期的诊断具有意义。由于肌钙蛋白检测方法的改进，特别是高敏肌钙蛋白检测的改进及普及，CK-MB检测在ACS的诊断及鉴别诊断中地位已经没有以前那么重要。

肌钙蛋白由肌钙蛋白T、肌钙蛋白I和肌钙蛋白C三个亚单位组成。肌钙蛋白T及I存在于心肌中，肌钙蛋白C也存在于骨骼肌中，所以缺乏心肌特异性。肌钙蛋白I的检测方法不同，敏感性不一，但是TnI仅存在心肌中，其他组织未发现。肌钙蛋白T的检测方法已经有单克隆人类抗体的第3代免疫测定法。心梗症状后2～4小时即可检测到肌钙蛋白升高，高峰在24小时，5～14天恢复正常。肌钙蛋白升高幅度与预后兼有定量关系，但是阴性者中也有部分存在高风险，应综合考虑。存在肾功能不全者，骨骼肌疾病时肌钙蛋白T亚型被表达，此时有15%～35%患者存在肌钙蛋白T升高，而无心肌坏死临床证据，原因可能为心肌损伤、清除率不同或与其他生化或代谢相关，此时肌钙蛋白T升高程度大于肌钙蛋白I水平。新型的抗体消除了已知的这种交叉反应。肌钙蛋白升高对预后及治疗具有指导意义，肌钙蛋白阳性者血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂及低分子肝素治疗获益更大。首次检测肌钙蛋白阴性者，8～12小时再次检测，共进行2～3次，以提高诊断率。肌钙蛋白阳性者，应在6～8小时后再次检测，共2～3次，以发现其峰值，用于判断心肌坏死面积。

2015年欧洲心脏病学会（ESC）制定的NSTE-ACS处理指南强调了应用高敏肌钙蛋白（hs-cTn）检测早期诊断NSTE-ACS。hs-cTn对诊断急性心肌梗死具有较高的敏感度和准确性，对于心肌梗死患者，临床症状发作后其血液中肌钙蛋白可在短时间内迅速升高，应用hs-cTn检测技术在1小时内即可发现异常并为临床诊断提供重要依据，研究表明，0小时/1小时检测流程排除急性心肌梗死的阴性预测值达到了98%；诊断急性心肌梗死的阳性预测值达到了75%～80%。但新指南指出，这一参数的可靠性有赖于精确的检测方法。目前临床应用较多的床旁即时检测技术的敏感性和准确性均较低，其检测结果的临床价值不能视同为hs-cTn。在我国，这一问题尤其值得关注。目前我国临床应用的肌钙蛋白检测方法很多，缺乏系统性的质量控制，且检测标准亦有待统一，这在很大程度上影响了早期检测肌钙蛋白的临床地位。

ESC 2015年NSTE-ACS指南中，对于ACS患者使用hs-cTn的诊断流程图见图10-1。发病6小时以上者，如果hs-cTn<正常值上限（ULN），则基本除外ACS；如果发病在6小时内，应3小时后再次检测，如果再次检测的结果与此前比较没有变化，也应可以除外ACS，如果结果升高超过ULN，则需要进一步介入治疗。如果初次hs-cTn结果升高超过ULN在5倍以上，则可以进入介入诊断流程，如果升高不到5倍，则需要3小时后再次检测，结果无变化者需要与其他引起hs-cTn升高的原因进行鉴别。

对于怀疑NSTEMI患者，不同检验方法的测定结果不同，除外或确定诊断的判断标准见图10-2。由图中数据可见，不同的高敏cTn的检测方法，根据检验的结果不同，需要再次检验，根据检验检验结果给出不同的建议，需要根据具体使用方法、结果及临床综合考虑作出临床决定。

它存在于心肌和骨骼肌中低分子血红素蛋白，其释放的速度快于肌钙蛋白和CK-MB，但特异性低。心肌坏死后2小时内可以检出，持续时间小于24小时。它需要其他心脏标记物进行补充才有诊断意义。联合多个心脏标记物并进行序列检测，可以增加诊断的敏感性及特异性。目前许多快速检测方法中包括肌红蛋白检测项目。

高敏C反应蛋白是 NSTEMI及ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者远期预后的独立预测因素，在UA患者中，高敏C反应蛋白>3.0mg/L的患者再发缺血、死亡、心梗及血运重建的比率高于<3.0mg/L者。但是，目前临床对于高敏C反应蛋白的应用依然有许多问题，还没有确定用于危险分层的最佳C反应蛋白分界值。脑钠肽（BNP）及NTpro-BNP都可以预测NSTEMI患者的死亡率或心肌梗死的死亡率，并且不依赖其他心肌坏死的标记物。但在ACS中最佳监测时间不详，用于预后判断的分界值不明确。

心脏负荷试验的目的是识别未明确ACS诊断的冠脉病变，判断临床预后。对于未明确诊断的ACS，TIMI或GRACE评分低危者，胸痛发生8～12小时，评分中危者胸痛发生后2～3天进行心脏负荷试验。运动负荷试验简单，容易进行，不但可以帮助冠心病诊断的建立，并助于对患者分层。平板运动试验积分≤11分、运动诱发严重左心功能不全是高危人群表现。平板运动试验计分=运动试验时间–（5×ST段变化）–（4×心绞痛指数）。心绞痛指数：0：无心绞痛，1：运动中心绞痛但心率达标，2：因心绞痛停止试验。药物负荷试验心肌灌注显像或超声心动图可以用于不能进行运动负荷试验者。不同形式心脏负荷试验的诊断价值没有明确的结论。临床应根据患者的具体情况及客观条件选择。

冠状动脉CT造影（CTA）临床应用日渐广泛，患者接受有一定量的放射性照射，随着CT扫描速度的提高，CTA的放射剂量也明显降低。静脉注射造影剂对于糖尿病、心功能不全等高危人群有增加造影剂肾病的风险，应用时注意水化等预防措施。推荐用于没有明确冠心病史，肾功能正常，伴有下列之一时可以考虑进行冠脉CT造影：典型胸痛但心电图正常或非特异改变或运动试验阴性，不典型胸痛伴缺血性血管病10年风险中危，不典型胸痛伴运动负荷试验阳性但低危，TIMI或GRACE评分中危人群，既往冠脉介入治疗或CABG术后者评价血管通畅情况时。

随着心脏磁共振成像（CMR）设备及技术的进展及进步，CMR不但能够对心肌灌注进行判断，还能评估心脏功能，胸痛患者如果负荷CMR阴性，则近期及中期预后良好。CMR还有助于判断陈旧性心肌梗死及近期心梗，对于鉴别心肌炎及Tako-Tsubo心肌病也非常有用。

UA/NSTEMI的诊断主要是要将非心源性胸痛、稳定型心绞痛与之分开，建立诊断流程与对策。根据临床表现，发作时心电图ST-T改变，血心肌标记物的检测结果，临床做出UA/NSTEMI的诊断并不困难。临床实践中需要和其他严重疾病引起胸痛或呼吸困难的紧急情况进行鉴别，例如肺栓塞、主动脉夹层、心肌炎等。呼吸困难、低氧血症等为肺栓塞常见表现，临床可见下肢静脉血栓、血D-二聚体升高等，肺动脉CT造影、超声心动图等检查有助于诊断及鉴别诊断。主动脉夹层是另一个需要鉴别的心脏急诊，胸痛常更激烈，并且心电图偶有类似心肌缺血，甚至心肌梗死表现，冠脉造影表现为一支或多支血管血流受阻，临床极易与胸部CT造影可以明确诊断。

临床诊断为ACS者，首先要根据心电图是否存在ST抬高，进入STEMI处理通道，进行心肌再灌注的评估及实施。明确为UA/NSTEMI的需要临床进行分层，对于低危患者可以进行心肌缺血的评估，低危者药物治疗及随访。心肌标志物升高、胸痛持续、血流动力学异常等高危患者进入急性心肌梗死通道处理。

危险分层系统（risk stratification system，RSS）可以帮助临床医生对患者发生不良事件的预测，指导治疗，是一种非常有用的工具。在TIMI-11B临床研究中提出的TIMI评分（http：//www.timi.org/index.php?page=calculators）与预后关系（表10-1），并且在很多临床研究中进行了验证，该积分对下列各参数均给予1分：① 年龄≥65岁；② 7天内使用阿司匹林；③ 已知冠脉狭窄程度在50%或以上；④ 3个或以上冠心病危险因素（冠心病家族史，高血压，高脂血症，糖尿病，吸烟）；⑤ 24小时内静息时发作心绞痛1次以上；⑥ CK-MB 或肌钙蛋白升高；⑦ ST段变化≥0.05。TIMI积分与14天、30天及1年的综合终点密切相关。该方法中各参数的贡献一样，其中肌钙蛋白应升高时风险更大，对于肌钙蛋白阳性的患者需要使用血小板受体Ⅱb/Ⅲa及从积极的冠脉介入治疗中获益。虽然TIMI积分方法简单、使用方便，但是对预后预测对准确性低于GRACE及GRACE 2.0方法。

Braunwald临床分类：根据临床表现进行分类，见表10-2。

GRACE积分（全球急性冠状动脉事件注册）包括9项指标：高龄、心肌梗死史、心力衰竭史、就诊时心率增快、就诊时收缩压较低、初次血肌酐水平升高、初次血心肌生化标记物升高、就诊心电图ST段压低和住院期间未接受冠脉介入治疗（表10-3）。该积分可以床边使用，预测6个月死亡和心脏缺血风险。这些风险评估不但预测将来急性事件，对于患者出院后死亡及患心脏缺血事件非风险也有很好的预测作用。

GRACE评分与院内死亡风险相关。GRACE评分≤108分为低危，死亡风险<1%；109～140分为中危，死亡风险1%～3%；≥141分为高危，死亡风险3%。GRACE评分对预测ACS出院后6个月的死亡发现也非常有帮助。GRACE评分≤88分为低危，6个月死亡风险<3%；评分88～118分为中危，死亡风险为3%～8%；评分>118分为高危，死亡风险>8%。The GRACE 2.0 风险计算公式（http：//www.gracescore.org/WebSite/default.aspx?ReturnUrl=%2f）能够准确预测住院、出院后6个月、1年及3年的死亡率。GRACE 2.0公式中包括年龄、收缩压、脉搏、血肌酐、Killip分级、住院期间心脏骤停、心脏标记物升高及ST段变化。如果Killip分级和肌酐水平不可用，就加上肾衰及利尿剂使用作为替代公式。

新型的心脏标记物包括C反应蛋白、脑钠肽、生长因子-15等。ACS患者伴血C反应蛋白升高者预后差，在校正了肌钙蛋白后，C反应蛋白是短期及远期死亡率的主要预测因素。美国国家科学院临床生化部已经将15mg/L作为C反应蛋白异常的分界值，对ACS预后有诊断价值。ACS时因为缺血导致一过性左室收缩和舒张功能受损而使脑钠肽（BNP）升高，它反映了心肌缺血的严重程度，与死亡、心梗及充血性心力衰竭相关。多项生物标志物的联合检测对于判断预后价值更大。

怀疑ACS的患者需要在急诊室或胸痛中心结合临床表现、心电图及心肌酶学指标综合考虑，明确或除外诊断，并且对进一步的处理形成诊疗流程，对于即使进行使用低分子肝素、GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂（GPI）和早期进行有创伤性检查治疗，以改善患者预后。

出血风险评估：NSTE-ACS患者一旦出现严重出血，死亡率明显增加。在ACS及PCI的人群中建立了评估系统，例如CRUSADE评分（http：//www.crusadebleedingscore.org），评分系统包括女性、糖尿病、外周血管病或卒中史，入院时心率、收缩压及心衰表现等，入院时的血细胞比容、肌酐升高等也包括在公式内。该方法在同一个注册人群中得到验证。另一包括STEMI及ACS-NSTE患者的预测出血风险的ACUITY的评分系统，参数包括女性、肌酐升高、白细胞计数、贫血及表现为NSTE-ACS或STEMI，使用低分子肝素或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂之一包括在内，该系统能够预测30天出血风险及1年死亡，但没有在其他人群中总验证。对于单纯药物治疗患者，缺乏准确的预测系统，即便是在NSTE-ACS进行介入治疗人群中，很多治疗策略已经发生变化，例如桡动脉途径进行介入手术已经普及，肝素使用剂量减少，比伐卢定的使用增多等，对于出血风险高人群中更加注重抗凝治疗的个体化，以前的评分系统给出的建议是否适合目前人群，需要进一步验证与调整以适应当前临床实践。

ACS患者的治疗目标是减少或避免心肌梗死，降低死亡及提高生活质量。由于STEMI与NSTEMI的病理生理学机制不尽相同，前者是心外膜动脉的完全堵塞，引起心肌坏死，治疗的最重要目标是恢复正常血流灌注，减少坏死心肌。UA/NSTEMI患者心肌存在缺血（UA）及心肌小面积坏死（NSTEMI），UA治疗的目标是防止发生心肌发生坏死，NSTEMI则是防止心梗再发或发生STEMI。一旦诊断明确，根据病情开始包括抗凝、抗血小板及他汀类在内的药物治疗。此外，入院24～48小时后进行冠脉造影评估冠脉病变并行PCI治疗是安全有效的，对于高危患者采取更加积极的PCI治疗策略，临床获益但不增加风险。

β受体阻滞剂通过抑制心脏及血管系统β受体，降低外周血压，降低心肌收缩强度及速率，减慢心率，降低心脏做功，减少心肌氧耗。β受体阻滞剂的主要益处是阻断了β1受体，降低心脏功能和心肌氧耗。

2014年ACC/AHA指南建议：Ⅰ类推荐：① 不合并下列任一项的患者24小时内应该启动口服β受体阻滞剂：心衰征象、心输出低的证据、心源性休克风险增加或其他β受体阻滞剂禁忌证（如PR间期>0.4秒、无心脏起搏器植入时Ⅱ度或Ⅲ度房室阻滞、活动性哮喘、反应性气道病）（A）。② NSTE-ACS合并稳定心力衰竭和收缩功能减低的患者，推荐持续使用β受体阻滞剂，应使用可降低心衰患者死亡率的三种药物之一：琥珀酸美托洛尔缓释片、卡维地洛或比索洛尔（C）。③ NSTE-ACS最初24小时内对β受体阻滞剂明确禁忌的患者，应该再评价决定随后使用的合适性（C）。Ⅱa类推荐：左室功能正常的NSTE-ACS患者持续使用β受体阻滞剂治疗是合理的（C）。Ⅲ类推荐：有休克风险因素的NSTE-ACS患者静脉使用β受体阻滞剂可能有害（B）。

在STEMI静脉溶栓年代已有充分的临床研究表明，使用β受体阻滞剂对预后有益，降低心肌梗死进展风险13%。后来的随机对照研究发现，STEMI患者静脉使用β受体阻滞剂死亡率并未明显降低，主要是在早期对血流动力学不稳定者有害。目前的指南建议在24小时内没有禁忌证时，可以开始应用，早期静脉使用要特别慎重。对于UA/NSTEMI患者应用β受体阻滞剂的证据不多。美国2001—2004年的注册研究分析发现，β受体阻滞剂在ACS的急性期应用（>80%的患者应用）与住院较低死亡率相关（3.9%与6.9%， P<0.001），各亚组分析显示β受体阻滞剂治疗均获益。目前缺乏前瞻性大规模的对照研究。基于已知的长期使用β受体阻滞剂对缓解心绞痛的作用，没有必要再进行随机对照试验进行验证。目前认为，只要没有禁忌证，将β受体阻滞剂作为ACS的标准治疗。

FDA批准的不同的β受体阻滞剂应用指征：① 阿替洛尔和美托洛尔用于心绞痛及心梗后用药，而阿替洛尔未批准用于心力衰竭；② 比索洛尔仅批准用于高血压治疗；③ 卡维地洛也仅限于心力衰竭用药，未批准用于心绞痛及心梗后用药。临床使用时要根据患者的临床表现、药物特点及适应证选择不同的β受体阻滞剂。

静脉用药：① 美托洛尔（metoprolol）：5mg缓慢注射1～2分钟，每5分钟再给5mg，共3次，总量15mg，能够耐受15mg静脉注射者，15分钟后开始口服用药，25mg/次，每6小时一次，最大维持量100mg/次，2次/天；目前静脉注射制剂常难获得。② 艾司洛尔（esmolol）50～300μg/（kg·min）。

常用口服用药及剂量：① 美托洛尔：β ₁受体选择性，总量50～200mg，2次/天；② 阿替洛尔（atenolol）：β ₁受体选择性，总量50～200mg，1次/天；③ 卡维地洛（carvedilol）：非选择性，具有部分激动性，最大剂量3.125～50mg/次，2次/天；④ 比索洛尔（bisoprolol）：β ₁受体选择性，总量5～10mg，1次/天。

口服生物利用度50%，清除半衰期为3～4小时。

口服生物利用度10%，清除半衰期6～9小时。

口服生物利用度80%，清除半衰期7～15小时，肝脏代谢50%，肾脏排泄50%，β ₁受体选择性高（β ₁/β ₂比值约为10）。

口服生物利用度30%，清除半衰期6～10小时，肝脏代谢排泄。

目前最常用的静脉注射用倍他受体阻滞剂。静脉给药生物利用度100%，给药后2分钟起效，6～9分钟达峰，清除半衰期4.5分钟，停药9分钟血压恢复。

一般的不良反应有恶心、呕吐、轻度疲劳、抑郁、性功能减退等，减量或停药后可以缓解。严重不良反应表现在对心功能的抑制，诱发严重心力衰竭。低血压，窦性心动过缓，房室传导阻滞等。β受体的阻断可以引起支气管平滑肌收缩，增加呼吸道阻力诱发哮喘发作，美托洛尔、阿替洛尔及比索洛尔为β ₁受体选择性抑制，对支气管的作用小，但大剂量时仍有可能诱发支气管痉挛。突然停药2～8天内可以引起反跳性心动过速、心绞痛加重及室性心律失常，甚至发生心肌梗死及猝死。

禁忌证包括：① 心力衰竭；② 低灌注状态；③ 发生心源性休克风险；④ 其他相对禁忌证（P-R>0.24秒，Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞，活动性哮喘）。

注意事项：① 注意排除禁忌证。静脉使用时要注意检测血压、心率、心电图，经常听诊肺部啰音情况，判断有无心力衰竭加重及药物其他副作用，及时调整用药方案。② 如果担心静脉用药的安全性，可以在发病24小时内开始口服β受体阻滞剂。③ 从小剂量开始，例如卡维地洛6.25mg，2次/天；或美托洛尔12.5mg，2次/天。④ 根据病情每3～21天调整剂量，逐渐增加至目标剂量。⑤ 目标心率为50～60次/分。⑥ 药物的选择主要根据药动学、副作用及医生的用药习惯选择。⑦ 目前没有不同β受体阻滞剂在UA/NSTEMI的直接比较，以前的一些研究结果主要集中在心梗后、心力衰竭方面。⑧ 尚不知长期口服治疗的受益持续时间。

硝酸甘油是一种依赖内皮细胞NO的血管扩张剂，对冠状动脉和外周动脉均有作用，降低外周阻力和冠脉阻力，降低心脏后负荷与增加冠脉血流。扩张静脉容量血管，降低心脏前负荷，减少心肌氧耗。硝酸甘油对正常及动脉硬化的冠状动脉均有作用，促进血管侧支循环建立，使血液重新分布。

硝酸甘油是缓解冠心病心绞痛发作最为常用的有效药物。ACC/AHA 2014年指南建议：ACS胸痛发作者应该给予硝酸甘油舌下含用0.5mg，每5分钟一次，共3次，然后决定给予静脉硝酸甘油静脉输注（Ⅰ，C）。静脉应用硝酸甘油的指征是用于治疗持续的心肌缺血、心力衰竭及高血压（Ⅰ，B）。静脉硝酸甘油以10μg/min开始，每5～10分钟增加10μg/min，直至出现症状缓解或血压下降，最大剂量200μg/min。既往血压正常者血压不应低于110mmHg，高血压者平均动脉压降低不超过25%。静脉点滴时间可以持续36小时。注意聚氯乙烯管吸附硝酸甘油40%～80%，但是不被聚乙烯管和玻璃管吸附。无进行性心肌缺血发作后可以改用口服硝酸酯类治疗。硝酸甘油与ACS的研究都是小样本的非对照研究，早期研究提示硝酸甘油能够降低死亡率。静脉用药与口服间并无明显差别。一旦临床症状缓解，应当减量，并尽快加用β受体阻滞剂及ACEI类药物，而联合用药出现血压降低时，首先降低或停用硝酸酯类药物，保留β受体阻滞剂及ACEI类药物。

普通片，口服5～80mg，2～3次/天；缓释片，60分钟起效，作用时间8小时，口服40mg，1～2次/天。

起始剂量2.6mg，2次/天，可增加到2.6～6.4mg，2～3次/天。

普通剂型，10～20mg，2次/天；缓释剂型，40～60mg，1次/天，最大剂量：240mg，1次/天。由于5-单硝酸异山梨酯没有肝脏首过效应，而静脉起效、达峰及达稳态时间明显迟于同等口服制剂，静脉用药没有合理性，已经不建议使用。

舌下含服吸收迅速完全，生物利用度80%，2分钟起效，5分钟达最大，持续20～30分钟。

肝脏首过效应明显，生物利用度20%～25%，15～40分钟起效，作用维持时间2～6小时。

无肝脏首过效应，生物利用度100%。单硝酸异山梨酯普通剂型：作用起效时间30～60分钟，作用持续时间3～6小时；5-单硝酸异山梨酯缓释剂型：作用起效时间60～90分钟，作用持续时间12～24小时，半衰期4～5小时。

头痛、头晕、心悸、面红、心率加快、低血压等。硝酸酯类药物是通过血管内皮细胞的NO发挥扩张血管作用，长期连续使用会导致体内NO的耗竭，其扩张血管的作用也随之降低，任何类型的硝酸酯类药物使用超过24小时，均可出现耐受性，需要根据临床症状调整剂量。减少或避免产生耐受性的硝酸甘油治疗方案包括使用低有效剂量，间断给药，每天保证8～12小时的无药期。如果12～24小时未再出现胸痛症状，应当减少静脉用量，或改为口服用药。避免突然停药引起反跳现象。

禁忌证包括：对硝酸酯过敏、急性下壁心肌梗死、严重低血压（SBP<90mmHg）、重度主动脉瓣狭窄、心脏挤压、限制型心肌病等。

钙通道阻滞剂通过抑制钙离子的内流，抑制心肌和血管平滑肌的收缩，引起心肌收缩减弱和血管扩张。部分钙通道阻滞剂还有减慢房室传导，抑制窦房结冲动的传出。维拉帕米与地尔硫　有抑制房室结与窦房结作用，但硝苯地平及氨氯地平没有这种作用，由于外周血管扩张，反射性引起心肌收缩增强及心率增快，但氨氯地平的心率增快作用不明显。由于血管扩张，心脏后负荷降低，心肌收缩力降低和心率减慢可以减少心肌氧耗量，冠脉扩张作用增加冠脉血流量。

钙通道阻滞剂在临床上常用于高血压、稳定型心绞痛的治疗。ACC/AHA2014年新指南建议：Ⅰ类推荐：① NSTE-ACS患者持续或反复缺血发作，以及β受体阻滞剂禁忌，在无临床明显左室功能障碍，心源性休克风险增加，PR间期>0.24秒或Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞并未植入心脏起搏器时，初始治疗应给予非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）（如维拉帕米或地尔硫　）（B）。② 合理使用β受体阻滞剂和硝酸酯类后，NSTEACS患者出现复发性心肌缺血，无禁忌时推荐使用口服非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（C）。③ 缺血症状使用β受体阻滞剂不缓解、禁忌或导致不可接受的副作用时，推荐使用CCB（应避免使用短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂）（C）。④ 长效作用的CCB和硝酸酯类推荐用于冠脉痉挛的患者（C）。Ⅲ类推荐：有害。NSTE-ACS患者无β受体阻滞剂治疗时不应使用快速起效的硝苯地平（B）。已有的临床试验结果显示，ACS患者应避免使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂（硝苯地平），因为它可以增加心血管不良事件发生。早期临床研究显示维拉帕米及地尔硫　能够降低ACS再梗及心肌缺血发生，但死亡率无增加。目前的证据显示ACS使用钙通道阻滞剂仅限于控制症状，早期如不与β受体阻滞剂合用，增加严重不良事件。维拉帕米和地尔硫　早期用于无心力衰竭的ACS患者有获益趋势，两种药物联合使用要特别注意对心率及心功能的抑制。

FDA批准的钙通道阻滞剂应用范围：地尔硫　用于心绞痛及冠脉痉挛的治疗，地尔硫　缓释片用于心绞痛及高血压；维拉帕米普通片用于心绞痛、冠脉痉挛及高血压的治疗；氨氯地平用于心绞痛、冠脉痉挛及高血压；非洛地平未批准用于心绞痛治疗；尼卡地平适用于心绞痛及高血压。

生物利用度 40%～70%，口服起效30～60分钟，清除半衰期 3.5/5～7小时，60%肝脏代谢，剩余肾脏排泄。剂量：普通片30～90mg，3～4次/天；缓释片 60～180mg，2次/天。

口服生物利用度60%～90%，清除半衰期3～7小时，85%经肝脏首过效应代谢。剂量：普通片80～120mg，3次/天；缓释片180～480mg/d。

口服生物利用度60%～90%，清除半衰期30～50小时，经肝脏代谢。剂量：2.5～10mg/d。

口服生物利用度 30%，清除半衰期2.4小时，肝脏首过效应高。剂量：普通片20～40mg，3次/天；缓释剂30～60mg，2次/天。

二氢吡啶类钙通道阻滞剂常见的不良反应：面红、心悸、下肢水肿、牙龈增生、消化道症状等。地尔硫　及维拉帕米不良反应：心率减慢，房室传导阻滞，低血压等。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的血管紧张素Ⅱ是一种重要的血管活性物质，它直接作用于血管平滑肌，并刺激分泌醛固酮。循环中及组织中的RAAS在心血管中均具有重要作用。RAAS具有正性肌力、调节冠脉张力、诱发心肌肥厚等作用。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）通过抑制血管紧张素转化酶Ⅱ（Ang Ⅱ），抑制RAAS，降低血管阻力，肾血管阻力减低，增加肾脏血流，对血糖、血脂等有益作用。降低心肌局部血管紧张素Ⅱ水平，抑制交感活性，增加缓激肽和乙酰胆碱的内皮介导的血管扩张功能，扩张冠状动脉，减轻心脏负荷，减少心肌氧耗，缓解心肌缺血。血管紧张素Ⅱ作用于AT ₁受体，引起血管收缩与增生，刺激醛固酮分泌、心肌细胞增生，引起交感张力增加，还有氧化应激与致炎作用。作用于AT ₂受体，引起血管扩张，抗增殖作用。在AT ₁受体水平选择性阻断Ang Ⅱ较非特异性阻断RAS具有更多优势，既可以减少不良反应，还可以提供降压以外的心脏保护作用。

ACEI具有抗心肌缺血，防止硝酸甘油耐药产生，限制急性心梗后左室重构，减轻心脏负担及防止心功能恶化等作用。在包括急性心肌梗死的诊断冠心病的人群中，ACEI能够减少再次缺血发生及降低死亡率。应用卡托普利、依那普利、雷米普利的临床试验均证实ACEI具有抗缺血作用。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）缬沙坦在急性心肌梗死中与卡托普利具有相似的心脏保护作用。ACC/AHA2014年指南推荐：Ⅰ类推荐：① 左室射血分数（LVEF）低于0.40的所有患者，以及高血压、糖尿病或稳定慢性肾脏病患者，应该开始并无限期持续使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），除非禁忌（A）。② HF或MI患者LVEF低于0.40但对ACEI不耐受，推荐使用血管紧张素受体阻滞剂（A）。③ 心肌梗死后的患者，无明显肾功能衰竭（男性血肌酐>2.5mg/dl或女性血肌酐>2.0mg/dl）或高钾血症（K ⁺>5.0mEq/L），已接受治疗剂量的ACEI和β受体阻滞剂但合并LVEF<0.40、糖尿病或HF，推荐使用醛固酮拮抗剂（A）。Ⅱa类推荐：心脏或心脏外血管疾病的其他患者不能耐受ACEI，使用血管紧张素受体阻滞剂是合理的（B）。Ⅱb类推荐：心脏或心脏外血管疾病的所有其他患者使用ACEI可能是合理的（B）。

ACEI及ARB的应用要注意从低剂量开始，根据病情及血压反应逐渐增加剂量，注意监测血压、肾功能、血钾水平等。

常用药物及剂量：

起效快，作用强，疗效高，不增加心率。常用剂量：6.25mg，3 次/天，最大剂量：50mg，3次/天。

2.5mg，2次/天，最大剂量：10mg，2次/天。

1.25～2.5mg，2次/天，最大剂量：2.5～5mg，2次/天。

40mg，2次/天，最大剂量：160mg，2次/天。

12.5mg，1次/天，最大剂量：50mg，1次/天。

空腹口服70%吸收，饭后降低至30%，清除半衰期1.9小时，50%经肾脏排泄；口服15分钟起效，1～1.5小时达峰，作用维持4～6小时。

在体内经代谢脱去乙酰基生成依那普利拉，然后发挥作用。口服生物利用度60%，口服1小时达峰，依那普利拉3～4小时。口服1小时开始降压，4～6小时达峰，降压作用持续时间24小时；药物及代谢产物主要经粪便排泄。

口服生物利用度50%～60%，吸收后在肝脏代谢为雷米普利拉，其活性较原型强6倍，本药的半衰期5.1小时，雷米普利拉的清除半衰期3～17小时，肾衰时延长；本药及代谢产物肾脏排泄60%，40%经粪便排泄。口服1小时起作用，4～6.5小时达峰，维持24小时。

对AT1受体亲和力比AT2高2000倍，口服生物利用度23%，服药后2小时发挥降压作用，4～6小时达峰，半衰期9小时，持续降压作用24小时以上；83%原型粪便排泄。

口服生物利用度33%，经肝脏P450酶代谢转化，14%转化为活性代谢产物E-3174。母药半衰期2小时，代谢产物半衰期6～9小时，口服1小时药物达峰，代谢产物3～4小时达峰，治疗3～6周达最大降压作用。

包括：咳嗽，常为干咳或少许白黏痰，夜间及安静时更明显，停药后1～2周消失。低血压、血管神经性水肿、皮疹、头痛、味觉异常、白细胞减少、肾功能损害、高钾血症等。低血压、低血容量及肾功能受损者使用特别注意监测肾功能变化，监测血钾及肌酐水平，血肌酐增加>50%、血钾>6mmol/L或>3mg/dl时应立即停药观察。禁忌证包括：血压<90mmHg，严重肾功能不全，双肾动脉狭窄，移植肾伴肾功能不全，对ACEI过敏，血管性水肿史及孕妇。轻度肾功能不全、血钾轻度升高慎用。避免与NSAID及保钾利尿剂合用。

主要为血钾升高，血管神经性水肿罕见，咳嗽也很少见。与ACEI相同，伴有严重肾功能不全、双肾动脉狭窄、孤立肾及左室流出道梗阻者禁用。血钾明显升高及肌酐升高>50%者也需停药观察。用药早期需要定期（2周）监测血肾功能及尿量情况，特别是老年人及肾功能不全伴有发热、脱水等低血容量可能时尤为注意。

尼可地尔是一种钾敏感通道开放剂。目前认为，心肌缺血后通过各种机制使线粒体上的ATP敏感的钾离子通道开放，后者可能是缺血预适应的机制或中间介导的机制。扩张血管，改善心肌供血。

有关尼可地尔在ACS的临床研究多集中在STEMI进行PCI治疗时，静脉或冠脉内给予尼可地尔，能够降低再灌注损伤，改善左室功能，减少再灌注心律失常。在UA患者进行的CESAR2研究中，尼可地尔可以使心肌缺血发作和心律失常明显降低，这些作用可能与其药物性预适应相关。小规模的观察性临床研究，冠脉内注射尼可地尔可以减少PCI术后cTnT和cTnI升高。一项回顾性分析研究，STEMI及NSTEMI患者分为尼可地尔治疗组及安慰剂组，观察1个月及6个月时MACE（心源性及非心源性死亡、再梗死、血运重建及冠脉搭桥术），尼可地尔明显降低STEMI患者1个月时MACE（2.2%与4.1%， P=0.001），6个月时两组间差别依然明显，但是对于NSTEMI患者，两组在1个月及6个月时的MACE发生率间无显著差异。

见第15章第二节。

见第15章第二节。

部分抑制脂肪酸氧化调节心肌代谢，使每分子氧耗增加，葡萄糖氧化并生成更多的ATP，不依赖心率及血压降低而发挥抗心绞痛作用。

2006年在美国批准用于稳定型心绞痛中的应用。用于减少心绞痛发作。临床研究中所使用的剂量为30～1000mg，每日2次。在低剂量的研究中使用30～120mg，每日2次，其他研究中使用500～1000mg，每日2次，后者的结果为明显减轻心绞痛发作，减少硝酸甘油的消耗，增加运动时间及运动至发生心绞痛时间。在β受体阻滞剂及钙通道阻滞剂治疗基础上仍然发生心绞痛者，可以考虑联合使用雷诺嗪。雷诺嗪并不改善冠心病患者生存预后。

口服生物利用度为55%，2.5小时发挥作用，缓释剂达峰时间2～5小时，速释剂型半衰期1.4～1.9小时，缓释剂型半衰期7～8.9小时。经肝脏代谢为有活性代谢产物。75%经肾脏排泄，25%经粪便排出。

可以出现Q-T间期延长，便秘及恶心等消化道反应，头晕，头痛，血尿素氮升高。有Q-T间期延长及肝肾损害者禁用或慎用。肾功能异常者，舒张压可以升高15mmHg，所以要监测血压。

在生理条件下，血管损伤后通过血管壁、血小板及凝血蛋白间的相互作用而发生凝血。血小板在维持血管的完整性方面发挥着重要作用，血管内皮受损后，血小板黏附到损伤的血管壁内皮下成分，主要为胶原、von Willebrand因子，血小板通过Ⅱb/Ⅲa受体迅速与损伤的部位结合并激活，血小板被激活后释放所含各种因子，血小板发生聚集，受损的部位被一层血小板所覆盖。von Willebrand因子是调节血小板黏附到受损血管部位的重要底物。糖蛋白存在于内皮下及血小板的α颗粒，但循环在血液中的可溶形式的糖蛋白可能在启动血小板黏附中起重要作用。von Willebrand因子的A1及A3区（domain）与胶原相互作用，A1区也是与糖蛋白Ⅰb-Ⅸ-Ⅴ复合物的糖蛋白Ⅰba的结合点，而它是调节血小板黏附的主要受体。血小板致密颗粒含有与5-羟色胺、ADP及钙离子；α颗粒释放黏附蛋白，纤维蛋白原，von Willebrand因子，纤维连接素（fbronectin），血小板促生长因子，转化因子及血小板因子4；它们也是凝血因子Ⅴ，凝血酶原激动抑制剂-Ⅰ的储存部位。血小板释放ADP，5-羟色胺，血栓烷A ₂，在凝血酶及胶原存在时，激活周围的血小板而发生连锁反应，血小板堆聚，伴随血小板聚集而发生的其他事件包括血小板颗粒糖蛋白P选择素移位于血小板的表面，该黏蛋白属于选择素黏蛋白家族，调节激活的血小板与中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞亚型的黏附。TXA ₂形成使血小板由盘状形状变为刺状的激活形态。血小板聚集由Ⅱb/Ⅲa受体调节，激活的血小板触发未激活的Ⅱb/Ⅲa受体，使其变为激活状态，该受体主要结合纤维蛋白原，纤维蛋白原分子在相邻的血小板之间形成横桥，进一步形成血栓骨架，这是血小板聚集的关键。血小板的聚集可以不依赖血小板的活化，仅发生在剪切应力极高的部位，产生不稳定的聚集。

富含血小板的血栓代表了血管损伤后凝血的开始，凝血酶使纤维蛋白原变为纤维蛋白，纤维蛋白在血小板间形成网而使血栓变实，这种交叉网被来自血浆及血小板颗粒的Ⅻa进一步加强，血小板表面也是凝血系统激活的重要催化面。

血小板膜GP Ⅱb/Ⅲa受体是血小板膜蛋白的一种，属于结合素（integrin）家族中。每一个血小板有50 000～80 000多个这样的受体，约占血小板总蛋白的2%。它由α及β两个亚单位组成，其分子量为14 000的亚单位Ⅱb及分子量为105 000 的亚单位Ⅲa组成，均属于跨膜多肽，两个亚单位在血浆生理浓度钙离子存在时，与5个钙离子结合形成复合物，受体的重链完全在细胞外，含有4～5个GPⅡb/Ⅲa钙离子结合位点。对Ⅱb/Ⅲa受体的认识是建立在两个多肽序列的确定，开始认为精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）序列是纤维结合蛋白的黏附序列，后来发现在纤维蛋白原及von Willebrand中也存在。GPⅡb/Ⅲa 中的其他重要序列为KQAGDV，存在于纤维蛋白原的γ链中，它仅存在于纤维蛋白原中。已知GPⅡb/Ⅲa是血浆或组织中多种黏附蛋白纤维蛋白原（Fg），纤维结合蛋白（Fn），vW因子的受体，是各种因素致血小板聚集的最终共同途径。

NSTE-ACS的发病机制中，血栓形成是其显著的特征，而血栓的形成需要涉及含组织因子的血凝块、血小板及凝血蛋白。在快速血液流动的血管部位形成血栓并且持续存在，不但依赖于血小板及各种因子的参与，还与纤溶系统的激活有关。

由于血小板在NSTE-ACS发生发展中具有非常重要的作用，抗血小板药物的临床试验已经证实了该类药物具有不可替代的作用，能够减少心血管不良事件发生，是抗栓治疗中的重要进展。常用的抗血小板药物见表10-4。本节叙述常用的一些抗血小板药物。

阿司匹林（aspirin）是临床上最为常用的抗血小板药物，阿司匹林抗血小板作用肯定，性价比高。已有的临床试验结果提示，阿司匹林对稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、NSTE-ACS及STEMI的患者均有益。

参见第9章第二节。

1988年FDA批准用于抗血小板治疗。阿司匹林广泛用于冠心病、脑血管疾病及外周血管疾病的二级预防。荟萃分析发现，与安慰剂比较，阿司匹林降低UA/NSTEMI患者心血管死亡、心梗及脑卒中风险22%。目前阿司匹林对于冠心病、UA、STEMI及心肌梗死史患者获益明显，对于STEMI及NSTE-ACS患者无论是否进行介入治疗，都需要双抗血小板治疗。

目前没有不同剂量阿司匹林的头对头研究。阿司匹林在ACS预防心梗发生的研究中使用的剂量是162～325mg/d，并且一些研究使用的是肠溶性阿司匹林，证明能够降低死亡率。荟萃分析显示，75～1500mg/d剂量的阿司匹林的临床疗效相似。剂量从100mg/d增加到300mg/d可以提高实验室的有效性，但是临床试验中却未发现其疗效增加，阿司匹林100mg/d在正常人及心血管疾病患者均可达到有效的抑制TXA ₂的产生，从而发挥血小板抑制作用，剂量小于75mg/d，临床效果降低一半。PLATO研究中，阿司匹林100mg/d与300mg/d分别与氯吡格雷75mg/d联合使用，临床事件在两组相似，但出血风险在300mg/d 组增高。CURRENT-OASIS 7试验中阿司匹林300～325mg/d与75～100mg/d比较，疗效相似。按照2014年ESC指南中建议，阿司匹林给予负荷剂量150～300mg，或150mg静脉注射，然后100mg/d维持。中国相关专家共识及指南中建议阿司匹林的维持剂量为100mg/d。

阿司匹林口服后80%～90%经上消化道吸收，口服后60分钟内可以检测到血小板聚集抑制的变化，出血时间延长及血小板抑制。肠溶制剂延缓吸收。血浆半衰期仅为20分钟，但其血小板抑制作用持续约10天，即使停药，血小板功能的恢复需要约10天时间，每天恢复约10%，如果有20%的血小板COX功能正常，外周血凝检查即可恢复正常。用药24小时后方达最大血小板抑制。

阿司匹林通过抑制前列腺素的合成起到了抑制血小板聚集的作用，但是也引起了相应的副作用，包括胃溃疡、肾功能不全、血小板聚集抑制引起出血等。消化道症状包括恶心、反酸、胃灼热、嗳气、消化不良等，发生率在5%～40%；胃溃疡发生率0.8%～2.6%，严重消化道出血<1%。虽然消化道副作用可以通过降低剂量得以减轻，即使口服剂量降低到75mg/d，消化道出血的危险依然较安慰剂增加2倍，降低至10mg/d的剂量仍然能够引起胃环氧化酶的抑制，并增加胃溃疡的危险，由此可见，似乎没有一个既有抗血小板作用而又无胃肠道副作用的剂量。健康研究者口服75mg/d氯吡格雷比口服325mg/d阿司匹林对内镜下发现的胃黏膜损伤更小。阿司匹林引起的胃肠道并发症受患者年龄、充血性心力衰竭、胃出血或胃肠道并发症史、联合服用抗凝药物或激素治疗等因素影响，其中以胃肠道出血史最为危险，对于患者的建议是改用氯吡格雷替代阿司匹林，但氯吡格雷在这些患者中的安全性并无前瞻性研究证实。回顾性研究提示，消化道出血史的患者是氯吡格雷引起消化道出血的重要危险因素。一项前瞻性研究对有阿司匹林引起的上消化道出血史，在溃疡愈合及幽门螺杆菌清除后，随机给予氯吡格雷75mg/d加安慰剂或阿司匹林80mg/d及埃索美拉唑20mg，每日两次，随访1年后发现，单用氯吡格雷的患者上消化道出血的危险明显增加（8.6%），显著高于阿司匹林加埃索美拉唑组（0.7%）。氯吡格雷对于有消化道出血史的患者并不一定较阿司匹林加质子泵抑制剂（PPI）更安全，虽然氯吡格雷并不抑制胃环氧化酶，但是通过抑制血小板ADP受体，具有致胃溃疡作用。

美国退伍军人医疗及药剂数据显示，使用包括奥美拉唑、兰索拉唑及泮托拉唑等质子泵抑制剂与阿司匹林和氯吡格雷联合使用时，因ACS再次住院风险增加，因此引起了大家对氯吡格雷与PPI联合使用安全性的关注，此后的回顾研究数据分析了包括ACS及稳定冠心病介入治疗后的人群，并未发现PPI影响氯吡格雷的临床疗效。不同的PPI对氯吡格雷的影响有差异，对CYP450 2C19有影响的奥美拉唑、兰索拉唑及雷贝拉唑降低氯吡格雷对血小板的抑制作用，而泮托拉唑不影响CYP450 2C19活性，不增加再发心梗发生。新近几项试验的结果显示：PPI与氯吡格雷合用降低了血小板的抑制强度，PPI对普拉格雷影响小；PPI并未增加不良临床事件；即使奥美拉唑与氯吡格雷对心血管综合终点无明显影响。美国FDA及ACCF专家共识中建议，服用氯吡格雷者，如果需要PPI治疗，要进行风险效益评估，但不禁止联合使用。

阿司匹林引起的其他部位出血主要是颅内出血，阿司匹林可以增加12/10 000个颅内出血。不同试验中由于所使用的阿司匹林的剂量不同，重要出血的发生率也不相同。出血风险是否与阿司匹林剂量相关？CURE研究分析了不同剂量阿司匹严重出血风险，剂量<100mg/d组发生严重出血风险为2.0%，100～200mg组为2.3%，>200mg/d组为4.0%。出血发生的高低与剂量并不完全相关，每日75～160mg/d的阿司匹林引起出血的风险相似。

阿司匹林抵抗（aspirin resistance）是阿司匹林治疗临床中遇到的另一问题，是指阿司匹林治疗后并未充分抑制TXA ₂的产生，从而未能抑制血小板的黏附与聚集。阿司匹林抵抗可以通过实验室检查测定TXA ₂的代谢产物进行评价，也可以测定血小板的功能抑制情况判断。由于血小板功能测定方法的不同，所报道的阿司匹林抵抗的发生率变化很大，对于存在血小板抵抗者的临床意义的判断存在争议，主要是血小板功能测定方法学的可靠性与临床意义间的关系不确定性。最高达40%的服用阿司匹林患者不能耐受，也是临床无效的原因之一。有研究显示，阿司匹林抵抗者心血管事件风险增加。引起血小板抵抗的原因很多，包括剂量太小，其他药物影响吸收，同时服用其他非甾体抗炎药物，与阿司匹林竞争COX-1受体，TXA ₂可以在巨噬细胞及血管内皮细胞通过COX-2途径产生，而阿司匹林对COX-2影响小，应激时血小板产生增多。

阿司匹林过敏（aspirin sensitivity）：是指服用阿司匹林后出现一系列的过敏症状，表现为皮疹、鼻黏膜水肿、荨麻疹、哮喘加重、皮肤痒及咳嗽等症状，但很少引起血压下降。多数阿司匹林过敏的患者可以通过脱敏治疗进行脱敏，开始剂量很小，逐渐增加剂量，在进行脱敏时一定要住院，在严密的观察下进行。禁忌证包括过敏，未控制的严重高血压，活动性溃疡，消化道或泌尿生殖系统出血等。

噻氯匹定（ticlopidine）通过抑制ADP，从而抑制血小板受体GP Ⅱb/Ⅲa的活化，达到抑制血小板聚集的作用。

口服250mg后快速吸收，血浆峰浓度于口服后1～3小时达到，其半衰期为4小时，饭后服用增加吸收。口服用药5天血小板抑制达到50%，8～11天时血小板的抑制达到60%～70%。主要通过细胞色素P450系统代谢，与地高辛、茶碱及西咪替丁有相互影响；60%通过肾脏排泄，23% 经胃肠道排泄。每次250mg，每日2次才能达到稳态，至少术前3天开始服用，以达到最大抗血小板作用，但在急症情况下剂量加倍，维持48小时。停药1～2周后其抗血小板作用消失。

美国FDA于1991年批准临床使用。批准的噻氯匹定的适应证为：卒中前兆或卒中患者降低血栓性卒中的危险，但仅用于对阿司匹林不能耐受或过敏者；也可以用于冠脉支架术后的辅助治疗。由于其可致严重的粒细胞减少及血小板减少，新近的ACC/AHA及ESC有关NSTE-ACS治疗指南中均未被推荐使用。负荷量为500mg，然后250mg，2次/天。

最常见的不良反应为粒细胞减少或粒细胞缺乏（2.4%）、血小板减少（0.4%）、皮疹（5%），胃肠道反应常为一过性的。多数不良反应多出现于用药后3个月之内，停药1～3周常恢复。偶见用药数年后发生粒细胞减少，一旦发生，及时停药，常在1～3周内恢复，致死性白细胞减少少见，注意预防及治疗感染，严重的需要转入洁净室观察。偶有血小板减少及血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）的报道，TTP患者要及时停药，进行血浆置换治疗，无血浆置换条件的医院要及时转院治疗，以降低死亡率。噻氯匹定治疗引起的血栓性血小板减少（TTP）约为1/1600～5000例。一项综述分析了60例噻氯匹定引起的TTP，死亡率为33%，其中12例患者TTP发生在噻氯匹定治疗后3周内。皮疹的发生率约为5%。

氯吡格雷（clopidogrel）通过抑制ADP与血小板受体的不可逆性结合，直接抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa的结合，从而抑制血小板的聚集，它的抗血小板作用具有量效关系。

口服氯吡格雷后起效时间快，口服后85%被肠道脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢产物，其主要催化作用是细胞色素P450同工酶CYP3A4，CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用；血浆非活性代谢产物的消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30分钟。300mg的负荷量可以使活性代谢产物浓度加倍。50%从尿排泄，48%粪中排泄。健康人服用氯吡格雷375mg后1小时可以抑制血小板活性的55%，300mg的负荷剂量在5小时内能够抑制血小板活性的80%；单次口服75mg后2小时逐渐显效，在连续75mg/d给药情况下，其抗血小板作用在5～8天达最大，5mmol/L ADP诱导的血小板聚集抑制率达40%～50%。由于药物需要在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢方发挥作用，所以其抗血小板作用延迟。临床研究发现，口服600mg的氯吡格雷2小时可以达到最大抗血小板作用，不同剂量的研究结果显示，负荷剂量从300mg、600mg增加到900mg时，900mg的剂量并不能进一步增加其抗血小板作用。排泄途径，50%通过肾脏，46%通过胃肠道。停药5天血小板聚集功能恢复；肌酐清除率30～60ml/min或重度肾功能损伤（肌酐清除率5～15ml/min）患者，75mg/d连续给药后，体外测定ADP诱导的血小板聚集抑制率下降约25%；严重肝功能衰竭的患者，75mg/d连续给药10天后，体外测定ADP诱导的血小板聚集抑制率与健康受试者相似。

1998年美国FDA批准的氯吡格雷的适应证为：近期心肌梗死、卒中、确诊的外周血管病、非ST段抬高的心肌梗死、冠脉介入治疗。2015年ESC关于NSTE-ACS指南建议：对于NSTE-ACS患者，如果选择药物治疗，除了阿司匹林外，如果患者不能够使用替格瑞洛或普拉格雷者或者需要抗凝治疗时，应给予氯吡格雷300mg负荷剂量，然后维持75mg/d，两者合用至少1个月，最好是12个月（Ⅰ类推荐，B类证据），与以前的指南比较有所不同。

血液及消化道系统的副作用较少见，但当氯吡格雷300mg/d与血小板受体拮抗剂（abciximab）合用时，血小板减少的发生率明显增加。一项包括20 000多例的多个试验的荟萃分析显示，氯吡格雷服用者TTP的发生率为1/1600～5000，多发生在用药的开始2周内。常需要血浆置换治疗，有死亡病例报道。

氯吡格雷与他汀类降脂药物，特别是阿托伐他汀间的相互作用，曾经引起人们的关注，由于氯吡格雷与阿托伐他汀均通过CYP3A4酶系统代谢，阿托伐他汀半衰期较氯吡格雷长，与酶的亲合力也高，可能影响到氯吡格雷的抗血小板作用，但最近的一些研究提示，氯吡格雷与阿托伐他汀间无明显的相互作用。他汀类药物还具有直接抑制血小板的作用，机制不清，可能与凝血酶受体PAR-1的调节有关。

氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance）：氯吡格雷抵抗是指常规口服氯吡格雷后不能够很好地抑制血小板，从而达不到有效的抗血小板作用，目前尚无统一的定义。不同文献使用氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance），无反应（nonresponse）或反应低下（low response）等不同的术语。有资料显示，血小板对氯吡格雷抵抗者，临床不良事件增加。临床研究中由于所使用的检测血小板功能的方法不同，所报道的氯吡格雷抵抗的发生率在4%～30%。临床评价氯吡格雷抵抗是指氯吡格雷治疗后依然出现临床事件。例如，ADP是临床上用于测定血小板功能的常用血小板功能检测的常用诱导剂，由于氯吡格雷通过阻断ADP的P2Y ₁₂受体防止血小板聚集，但是ADP也可以通过P2Y ₁受体引起血小板一过性聚集，每一患者血小板依赖P2Y ₁受体聚集的程度不同，另外，血小板聚集试验中所用的ADP的浓度、检测的时间等都影响发现氯吡格雷抵抗。氯吡格雷300mg的负荷剂量后，血小板的最大聚集时间要到24小时，而600mg后4小时即可达到最大抑制。对于血小板抑制试验中血小板抑制率低于多少为抵抗，各研究中使用的标准在<10%与<40%之间，这些标准所提示的血小板抵抗并不一定提示有实际临床意义。另外，尚无资料显示氯吡格雷的P2Y ₁₂受体占位率与临床事件间的关系。氯吡格雷75mg/d服用10天后，有60%的P2Y ₁₂受体被氯吡格雷结合，剩余的部分要么可能对氯吡格雷不敏感或氯吡格雷不完全占位结合。引起氯吡格雷抵抗的原因包括患者依从性、用药剂量、药物相互作用等外源性因素，内源性因素包括P2Y ₁₂受体基因多态性、ADP释放增加及血小板激活的其他途径。

虽然氯吡格雷与阿司匹林联合应用于ACS出院后患者减少心脏事件，但是氯吡格雷存在个体差异。氯吡格雷是一种前药，它在肝脏分两步代谢成具有活性的代谢产物R130946，多个CYP450的同工酶参与代谢，其中最重要的是CYP2C19，主要参与第一步代谢过程，CYP2C19同工酶有三个主要的基因多态性导致功能丧失，CYP2C19*1，CTP2C19*2与CYP2C19*3，CYP2C19*2 及CYP2C19*3 变异占亚洲人群中功能缺失的85%及99%。观察性研究提示，至少存在1个无功能位点者临床不良事件增加。最近一项荟萃分析发现，CYP2C19变异明显增加临床不良反应、心梗及支架内血栓风险，但是并不增加死亡率及出血风险。2010年美国FDA警告（boxed warning）有关氯吡格雷低反应问题，但问题是临床医生是否常规检测CYP2C19基因多态性或检测血小板功能状况，专家建议不常规检测CYP2C19基因型及血小板功能，原因是目前已有的临床试验结果未显示这两种试验结果与临床预后间的联系，所以在2012 ESC指南中推荐水平是ⅡB，对于这个问题尚需前瞻性的大规模临床试验结果验证。

普拉格雷（prasugrel）是属于第三代P2Y ₁₂受体拮抗剂，是一种前体药物，需要经肝脏细胞色素P450 3A4酶系统的代谢后转化为活性代谢产物发挥抗血小板作用，它与P2Y ₁₂受体的结合是不可逆的，起效比氯吡格雷迅速。氯吡格雷高反应的患者，普拉格雷也可达到理想的血小板聚集抑制作用。

口服起效迅速，生物利用度79%，起效时间30分钟，半衰期2～7小时，活性代谢产物半衰期为7.4小时。无活性代谢产物的68%从肾脏排泄。作用强大，动物实验其抗血小板作用是氯吡格雷的10倍以上。60mg负荷剂量的普拉格雷30分钟对血小板的抑制作用相当于氯吡格雷600mg在6小时的血小板抑制作用。

2009年FDA批准临床应用。TRITON-TIMI 38是一项比较普拉格雷与氯吡格雷在ACS接受冠脉介入治疗中安全性与有效性的研究。研究人群包括STEMI及NSTEMI患者，随机给予普拉格雷60mg 负荷量，10mg/d维持或氯吡格雷负荷量300mg后，75mg/d维持。结果显示：普拉格雷降低心血管死亡、非致死性心梗及非致死性卒中综合终点2%，但是明显增加TIMI严重出血风险（普拉格雷：2.4%，氯吡格雷：1.8%， P=0.03），致死性出血风险也明显增加（0.4%与0.1%， P=0.002），在体重<60kg、年龄>75岁者出血风险增加。

TRILOG ACS是研究年龄75岁以下不稳定型心绞痛及STEMI未行PCI治疗者，比较普拉格雷10mg/d与氯吡格雷75m/d疗效，主要终点为30个月时的心血管死亡、心肌梗死或卒中。随访中位时间为17个月，两组的终点发生率相似，分别为普拉格雷组13.9%，氯吡格雷组16.0%（ P=0.21），严重出血及颅内出血发生率两组相似；该研究中，体重<60kg者普拉格雷剂量减为5mg/d。进一步分析发现，接受普拉格雷治疗者有卒中或TIA、CABG术者、年龄>75岁或体重<60kg者出血风险增加。氯吡格雷组具有以上危险因素之一者，出血风险也是增加的，基于此试验结果，FDA提出了注意普拉格雷在这些群体中出血风险增加的警告。

ACC/AHA2014指南中对于普拉格雷的推荐为：① 普拉格雷不推荐用于初始保守治疗患者；② 拟行冠脉造影或介入治疗时应立即或不晚于术后1小时给予普拉格雷60mg负荷量，然后10mg/d维持12个月（Ⅰ，B）；③ 拟行CABG术者，普拉格雷停药至少7天。FDA警告：卒中、TIA史及活动性出血者禁用普拉格雷；一般警告中，年龄>75岁或体重<60kg者致死性出血及颅内出血风险增加，除非是患者伴有糖尿病或心梗史，这些患者可能从普拉格雷的治疗中获益。2015年ESC指南对于普拉格雷的推荐与ACA/AHA指南推荐一致，推荐在冠脉介入且无禁忌证的患者中应用（Ⅰ B），在冠脉情况不明的患者中不推荐应用（Ⅲ B）。推荐级别与以前指南并无差别。

与氯吡格雷不同，替格瑞洛（ticagrelor）为第三代作用于血小板的P2Y ₁₂受体，可逆性抑制血小板。为非前体药，几乎是完全、特异性、剂量相关的血小板抑制，不需肝脏代谢激活，可直接作用于血小板P2Y ₁₂受体。对血小板的抑制率较氯吡格雷显著高。

ACC/AHA 2014年及ESC 2015年相关指南较以往指南相比，优先推荐应用替格瑞洛，具体如下：

（1）初始选择保守治疗者，接诊后应在阿司匹林（81mg/d）及抗凝治疗的基础上尽早加用替格瑞洛（180mg负荷剂量后，90mg/次，2次/天）（Ⅰ，B）。

（2）拟行介入治疗者，尽可能在PCI前或PCI时给予替格瑞洛180mg；维持剂量为90mg，2次/天，并维持12个月（Ⅰ，B）。

（3）拟行CABG者，推荐术前停用替格瑞洛至少5天。

（4）NSTE-ACS患者接受早期侵入性或缺血指导策略治疗，P2Y ₁₂抑制剂的合理选择是优先替格瑞洛，然后氯吡格雷（Ⅱa，B）。

PLATO研究是一项验证替格瑞洛在预防ACS心血管事件及死亡方面是否优于氯吡格雷的随机双盲、多中心试验。替格瑞洛180mg负荷剂量后，90mg，每日2次；氯吡格雷为300mg负荷剂量，75mg/d维持。随机后，如果患者入院24小时后准备进行冠脉介入治疗，再随机给予另外氯吡格雷300mg或替格瑞洛90mg，所有患者给予阿司匹林75～100mg，325mg/d也可以。如果拟行CABG术，要停氯吡格雷5天，替格瑞洛停药24～72小时。主要终点：首次出现心源性、心梗、卒中引起总死亡的时间。次要终点：各亚组有效性，心源性死亡、卒中、心梗；主要安全性指标为出现首次严重出血的时间。12个月主要终点在替格瑞洛组9.8%，氯吡格雷组11.7%（ RR=0.84， P<0.001），各种原因死亡、心梗及卒中分别为10.2%与12.3%（ P<0.001）。替格瑞洛对心血管死亡及心梗的有益作用在北美亚组中表现不明显，分析原因可能与该人群中阿司匹林的用量偏大有关。支架植入者血栓发生率分别为1.3%与1.9%，替格瑞洛明显减少支架后血栓发生。替格瑞洛及氯吡格雷组严重出血分别为11.6%与11.2%，无显著差别，TIMI严重出血分别为7.9%与7.7%，CABG相关出血也无明显差别。但替格瑞洛组非CABG相关出血，颅内出血及致死性颅内出血相对于氯吡格雷组要高些；替格瑞洛的其他不良反应在该研究中还包括呼吸困难，发生率为13.8%，氯吡格雷组为9.8%，因呼吸困难停普拉格雷者仅0.9%，但因不良反应而停药者在替格瑞洛组多见（7.4%）。

活性药物，口服起效快，约30分钟起效，2～4小时血小板抑制率达95%，作用持续时间3～4天，作用变异小。外科手术前5天停药。

主要不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血。出血风险：用药12个月的出血风险在替格瑞洛组中为11.6%，致命性的出血为5.8%，与氯吡格雷相似。但是颅内出血较氯吡格雷高（0.1%与0.3%），非颅内出血引起的死亡较氯吡格雷低（0.1%与0.3%）；避免与P450 3A4酶诱导剂及强抑制剂联合使用。活动性出血、颅内出血史及任何5天内的手术者禁用。药物经肝脏代谢，严重肝功异常者增加出血及其他并发症风险。不能被透析，无逆转药物。呼吸困难较氯吡格雷常见（13.8%与7.8%）。心动过缓也常见。有出血倾向、哮喘/COPD者慎用。

为非噻氯匹定类血小板受体P2Y ₁₂拮抗剂。直接作用于二磷酸腺苷的受体拮抗剂，具有快速逆转效应。

有关坎格雷洛（cangrelor）的三项大规模临床试验包括CHAMPION-Platform（n=5301）、CHAMPION-PCI（n=8667）及CHAMPION-Pheoenix（n=11 145）。前2项试验为验证稳定型心绞痛或NSTEMI-ACS患者在PCI开始时给予氯吡格雷或安慰剂，静脉给予坎格雷洛后再给予氯吡格雷，前两项试验中坎格雷洛未能减少围术期缺血事件，但是降低了二级终点支架内血栓的风险。分析原因可能是因为缺血事件的定义主要依据心肌标记物，结果被稀释。在CHAMPION-Pheoenix试验中，研究者提高了定义的敏感性。综合三项试验结果，坎格雷洛显著减少围术期缺血事件19%（坎格雷洛3.8%，对照组4.7%），支架内血栓降低41%，全因死亡、心梗及缺血驱动的再次介入治疗降低19%。安全性方面，GUSTO中度出血及输血在两组相似，但是坎格雷洛增加轻微出血风险（16.8%与13.0%）。CHAMPION试验未验证坎格雷洛与普拉格雷及替格瑞洛的优劣。2015年美国FDA批准用于PCI术中静脉应用。此后无更多有关临床预后的临床研究。

坎格雷洛具有下列优势：① 它是第一个静脉用药的阿司匹林之外的抗血小板药物，对于患者消化道症状不能口服用药，或者气管插管等情况下，STEMI患者急诊PCI时用药；② NSTEMI高危患者，积极的PCI治疗能够改善预后，坎格雷洛提供了快速有效的血小板抑制，可能对这部分患者有益；③ 临床实践中DAPT预治疗不是常规的中心，坎格雷洛是一个不错的选择。

静脉用药，即刻发挥作用，数分钟内血小板抑制率达95%。生物半衰期3～6分钟，停药后1小时血小板功能恢复。使用方法为：40μg/kg静脉推住，然后4μg/（kg·min）静脉维持2～4小时。

出血，包括严重出血风险。呼吸困难较氯吡格雷多见，但是治疗相关的不良事件未增加。

伊诺格雷（elinogrel）是一种静脉或口服的直接作用于血小板P2Y ₁₂受体，作用为可逆性阻断。口服制剂半衰期为12小时。一期临床及二期临床试验显示，无论口服还是静脉用药，对血小板的抑制作用明显，不增加出血风险。主要副作用为呼吸困难，或与肺部损伤有关，具体原因不详。与氯吡格雷比较，疗效并无明显差异。

西洛他唑（cilostazol）是血小板cAMP磷酸二酯酶抑制剂，抑制血小板内cAMP引起的聚集，减轻血管平滑肌细胞增殖及细胞外基质的合成，通过抑制P-选择素诱导的血小板激活。在外周动脉疾病如间歇性跛行的治疗中，具有与噻氯匹定相似的抗血小板作用，但无白细胞及血小板减少副作用。

1999年在美国被FDA批准用于间歇性跛行的治疗。早期的临床研究中，西洛他唑与阿司匹林联合应用与阿司匹林与噻氯匹定联合，预防对于裸支架植入后血栓、心肌梗死等方面，安全有效。白细胞减少及血小板减少较噻氯匹定组血液系统副作用更少见。此外，西洛他唑可能减少支架术后再狭窄，其机制包括抑制调节血管平滑肌细胞、增加血管内皮生长因子活性及阻断细胞增长周期，在血管成形术后发挥抑制内膜增殖的作用，减少再狭窄的发生。能够降低术后6个月冠脉造影诊断的支架内再狭窄。

在阿司匹林加氯吡格雷的基础上加用西洛他唑的三联抗血小板治疗是否进一步降低临床不良事件及支架内血栓形成。临床研究比较了冠脉支架术后给予阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷加上西洛他唑抗血小板治疗，或者仅用阿司匹林加噻氯匹定或氯吡格雷，主要终点为30天死亡、心梗、目标血管重建或支架内血栓形成。结果显示，三种抗血小板制剂对支架植入后的抗血栓作用相似，出血风险并未明显增加。

西洛他唑在UA/NSTEMI治疗指南中无推荐。韩国等亚洲国家进行的有关西洛他唑在冠脉介入治疗，包括ACS介入治疗中的应用研究有着不同的结果。随着新型抗血小板药物的研发与临床推广，西洛他唑在冠心病介入治疗中的地位已由新型抗血小板药物替代。临床现在主要用于下肢动脉粥样硬化的治疗。

口服2～4小时起效，半衰期11～13小时。常用剂量100mg，2次/天。

偶有过敏反应。消化道症状包括腹胀、胃部不适等。有引起室性心律失常及低血压报道。偶见血粒细胞减少。增加出血倾向，包括消化道、皮肤出血等。

凝血酶是最强的血小板激动剂之一，凝血酶介导的血小板活化对血栓的形成起重要作用。血小板对凝血酶的反应由血小板表面的G蛋白，即蛋白酶激活受体（PAR）介导，其中PAR1亚型最为重要。Vorapaxar是第一代凝血酶受体拮抗剂，是非肽类竞争性PAR1凝血酶受体拮抗剂，抑制凝血酶诱导的血小板聚集，不影响止血过程及出血时间。TRACE研究中纳入了急性冠脉综合征高危人群，随机给予vorapaxar或安慰剂，随访1年，vorapaxar复合剂量分别为10mg、20mg、40mg，维持剂量0.5mg/d、1mg/d、1.5mg/d。主要终点包括心血管死亡、心肌梗死、卒中或因缺血而紧急住院复合终点，结果发现，vorapaxar主要终点降低10%，但是出血更多，严重TIMI出血增加，颅内出血也增加。在 TRA 2° P-TIMI50研究中，对于已经接受DAPT（多数）患者，增加vorapazar治疗，观察2.5年，能够明显降低支架内血栓发生，特别是非常晚期的支架内血栓。

目前临床使用的血小板拮抗剂有单克隆抗体、肽类及非肽类三类。1985年分离出抗血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa单克隆抗体，后将单克隆抗体的Fc片段与免疫球蛋白相结合得到嵌合体复合物c7E3F（abciximab），进一步降低了单克隆抗体的抗原性。阿昔单抗（abciximab，ReoPro）与受体的结合是不可逆的，对血小板聚集功能的抑制时间长，给药3周后在循环中血小板的表面仍可能发现，如果血小板的循环时间为7～10天，阿昔单抗一次用药后较长时间内在血小板的表面仍能发现其存在，提示抗体能在血小板间转移。阿昔单抗除能抑制GPⅡb/Ⅲa受体外，还阻断α _vβ ₃，α _vβ ₃在血管内皮细胞表达。动物实验表明，抑制α _vβ ₃可抑制内膜的增殖，而肽类药物无此类作用。单克隆抗体阿昔单抗除了具有抗血小板作用外，还有抗血栓及延缓血小板表面凝血酶的产生，通过对内皮细胞、PDGE及缓激肽释放而直接抑制凝血酶，这些非抗血小板作用的临床意义尚不清楚。

去结合素指从自然界蛇毒的毒液中提取的含有RGD顺序的多肽，其半衰期短，抗血小板的作用是可逆的，对血小板的抑制作用时间相对短，多数去结合素的特异性不高，能与所有RGD顺序的结合素受体结合，在抑制GPⅡb/Ⅲa与纤维结合蛋白结合的同时，也可能阻断体内黏附蛋白与内皮细胞、白细胞的结合，其病理意义尚不清楚，代表药物依替巴肽（eptifbatide）。非肽类中具有RGD序列的药物有拉米非班（lamifban）及替罗非班（tirofban）等。基于RGD序列的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的口服制剂已经生产，它们以前体药物形式或经代谢变为活性成分后起作用。口服的活性药物有xemlofban、orafban及sibrafban等。

GUSTOⅣ-ACS 研究中，将计划PCI或CABG者除外，患者随机给予阿昔单抗静脉推注后静脉维持24小时、48小时或安慰剂，主要终点为30天的死亡、心梗，三组主要终点分别为8.2%、9.1%、8.1%，无显著差异，在TnT升高组结果相似，但是阿昔单抗组血小板减少及出血风险明显增加。根据以上结果，对于ACS不计划进行PCI治疗者，不建议给予阿昔单抗治疗。

PRISM试验中，不稳定型心绞痛或无Q心肌梗死（NQMI）患者除常规服用阿司匹林外，随机给予静脉肝素或静脉点滴替罗非班48小时。48小时顽固性心肌缺血下降32%，死亡、心肌梗死及顽固性缺血等综合终点下降36%，但到30天时两组间的差距缩小，提示替罗非班虽然未能降低30天顽固性心肌缺血及心肌梗死，但可降低死亡率。PRISM-PLUS研究进一步比较肝素、替罗非班加肝素或单用替罗非班三种不同的治疗对UA及NQMI患者死亡、心肌梗死及顽固性心肌缺血的影响。研究中仅30.5%进行了PCI治疗，23.4%接受CABG。由于7天时单用替罗非班组死亡率较肝素组高（4.6%与1.1%），试验提前终止，但替罗非班加肝素组综合终点较肝素组显著降低（12.9%与17.9%），30天及60天时两组间仍有差异。该研究提示：替罗非班与阿司匹林及静脉肝素联合应用能够降低急性冠脉综合征缺血事件的发生率，在PCI或药物治疗组结果相似。在PARAGON试验中，不稳定型心绞痛的患者，静脉低剂量拉米非班与静脉肝素合用可减少缺血心脏事件的发生。

为了进一步研究除阿司匹林及肝素以外，依替巴肽能否改善急性冠脉综合征患者的预后，24小时内有缺血性胸痛及有心电图心肌缺血改变或CK-MB高于正常者入选，PURSUIT试验为随机双盲安慰剂对照试验，依替巴肽静脉小壶给药后静脉点滴维持72小时，如果进行介入性治疗，治疗时间延长到96小时，主要终点为30天时死亡及非致死性心肌梗死，对照组与依替巴肽组分别为15.7%与14.2%。这些有益作用维持到6个月，提示依替巴肽可以进一步降低不稳定型心绞痛患者的死亡及非致死性心肌梗死的发生。最近在高危ACS中进行的早期冠脉造影前12小时常规给予静脉依替巴肽，或晚期冠脉造影后决定给药，主要终点为96小时的死亡、心梗、需要血运重建的再发缺血复合终点。结果为，早期常规给药使TIMI严重出血增加，GUSTO严重及中度出血也增加，但并未降低主要终点（9.3%与10%， P=0.23），二级终点为30天全因死亡或心梗在两组也无明显差异。

ACUITY试验中部分设计是验证中高危ACS患者早期介入治疗中血小板受体拮抗剂应用，随机给予肝素（UFH或依诺肝素）加GPI、GPI加比伐卢定或单独比伐卢定三组，分到GPI组又随机成常规早期给药与PCI时给药两组，结果显示主要终点在两种GPI给药组无差别，但是延迟给药组出血风险明显降低。

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂的应用无论在保守策略还是在侵入性治疗策略中均取得了良好效果。但是这些研究大多是在常规应用P2Y ₁₂拮抗剂之前，在拥有普拉格雷、替格瑞洛等相对高效的P2Y ₁₂拮抗剂的研究中，静脉应用GPI的安全性与有效性并有得到体现。因此指南推荐，只有在经皮冠状动脉介入治疗过程中血栓形成等紧急情况下，才推荐GPI与普拉格雷或替格瑞洛联合应用，并且强调在冠状动脉解剖未明的情况下禁止应用。ACC/AHA2014年指南关于GPI的具体推荐如下：Ⅰ类推荐：高危特征的NSTE-ACS患者（如肌钙蛋白升高）未用氯吡格雷或替格瑞洛充分预处理治疗，PCI时给予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂是有用的（阿昔单抗，二次静推依替巴肽，或高剂量静推替罗非班）（A）。Ⅱa类推荐：高危特征的NSTE-ACS患者（如肌钙蛋白升高）用UFH治疗同时用氯吡格雷进行充分预处理治疗，PCI时使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂是合理的（阿昔单抗，二次静推依替巴肽，或高剂量静推替罗非班）（B）。

不同的血小板受体拮抗剂与肝素合用的合适剂量尚需进一步研究。口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能够提供长期及强有力的血小板抑制作用，但口服血小板受体拮抗剂长期口服用于ACS的临床试验分别使用了珍米洛非班（xemilofiban）、奥波非班（orbofiban）、西拉非班（sibrafiban）及洛曲非班（lotrafiban）等不同的血小板受体拮抗剂，结果显示，与阿司匹林和安慰剂比较，加用以上口服药物并不能改善预后，甚至增加死亡率，可能的原因有口服制剂的生物利用度低，口服后对血小板的抑制率不够，另外，血小板受体拮抗剂可能诱导血小板聚集，至少在某些个体如此。

是一种嵌合型人-鼠单克隆抗体c7E3A的Fab片段，分子量约50 000道尔顿，血小板结合半衰期长达数小时，血浆半衰期短，为10分钟，停药12小时血小板功能恢复50%，肌酐<50ml/min时需要调整剂量，与血小板结合的阿昔单抗在血液循环中存在≥10天。静脉给药0.15～0.3mg/kg，可以迅速、剂量依赖的ADP诱导的血小板聚集抑制，高剂量时，2小时内80%的GP Ⅱb/Ⅲa受体被占据。停止输注后，低水平的受体抑制可以维持10天，多数情况下，血小板聚集在24小时内恢复至基线水平以上。临床应用剂量为：已经接受P2Y ₁₂受体拮抗剂治疗者，静脉推注负荷量0.25mg/kg，维持量0.125μg/（kg·min），最大剂量10μg/kg（Ⅰa，A），维持12小时。已接受P2Y ₁₂受体拮抗剂治疗者，无明确获益。

为肽类，分子量800道尔顿，血小板结合半衰期短（秒），血浆半衰期2.5～2.8小时，血小板功能恢复50%时间为4小时。在血浆中经脱氨基作用生成一种代谢产物，后者发挥抗血小板作用，占总体作用的40%，清除与体重及肌酐清除率成正比，40%～50%经肾脏排泄。临床使用剂量：① 未接受P2Y ₁₂受体拮抗剂治疗者，10分钟内推注负荷剂量180μg/kg，然后第二次推注180μg/kg，维持量2μg/（kg·min）；② 估测肌酐清除率（eGFR）<50ml/min者减量50%（Ⅰ，A），维持时间：12～18小时；③ 已经接受P2Y ₁₂受体拮抗剂治疗者是否获益不明确。

分子量约为500道尔顿，呈线性药动学特征。血小板结合半衰期短（秒），血浆半衰期延长1.5～2小时，血小板功能恢复50%时间为4小时，60%～70%经肾脏排泄。

临床剂量：

1）开始未接受P2Y ₁₂拮抗剂治疗者，给予负荷剂量为25μg/kg静脉推注，维持量为0.15μg/（kg·min），肌酐清除率<30ml/min的患者血浆清除率明显降低，药物应减少50%（Ⅰ，B），维持18小时。

2）FDA批准UA/NSTEMI患者延迟进行冠脉造影或PCI者（48小时），低剂量的替罗非班有益，负荷剂量50μg/ml，速度0.4μg/（kg·min）维持30分钟，然后依0.1μg/（kg·min）持续维持，造影过程及术后再维持12～24小时。

3）已经接受P2Y ₁₂受体拮抗剂药物治疗者，替罗非班的获益不明确，不建议常规使用。

GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的不良反应包括：出血，包括严重出血，血小板减少等。阿昔单抗引起的血小板减少发生率为2.5%～6%，其中血小板少于5×10 ⁹/L者0.4%～1.6%，尽管阿昔单抗在合成时Fc片段已经去除，但是再次使用阿昔单抗可能因为其抗原作用而出现免疫反应，但是临床资料显示，初次与再次使用阿昔单抗者的血小板减少的发生并无差别。依替巴肽发生血小板减少者为1.2%～6.8%，严重者0.2%，由于依替巴肽不是来源于单克隆抗体，应该不会发生免疫调节的反应，但上市后临床观察发现，它可以发生免疫反应，并与替罗非班及阿昔单抗间有交叉过敏反应，即使为首次使用者。所以，使用GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的患者要监测血小板变化，一旦出现血小板<100×10 ⁹/L，出血的危险明显增加，而血小板<20×10 ⁹/L或伴有活动性出血者要输血小板。一旦出现血小板拮抗剂诱导的血小板减少，应当给予激素及静脉注射免疫球蛋白治疗。依替巴肽和替罗非班都是小分子GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，它们与受体的结合更特异，但不紧密，半衰期短，排泄迅速，但不能够通过静脉输注血小板而逆转。

传统的凝血启动模式通常分为内源性和外源性凝血途径。外源性凝血是指参加的凝血因子并非全部存在于血液中，还有外来的凝血因子如组织因子参与止血，组织因子是一种特异性跨膜蛋白。血液一旦与血浆以外的物质接触，组织因子与Ⅶ因子结合即启动外源性凝血，这一过程是从组织因子暴露于血液而启动，到因子Ⅹ被激活的过程。内源性凝血途径是指从因子Ⅻ激活，到因子Ⅹ激活的过程，当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，带负电荷的内皮下胶原纤维与凝血因子接触，因子Ⅻ即与之结合被活化为Ⅻa。Ⅷ因子和Ⅴ因子是“ 放大器”，在Ⅷ因子帮助下Ⅸ因子激活Ⅹ因子的速度增加十万到一百万倍；在Ⅴ因子帮助下，Ⅹ因子激活Ⅱa因子速度可以提高30万倍。

动脉血栓形成涉及血小板聚集与凝血系统激活两方面。动脉斑块破裂后，血小板黏附在新近暴露的内膜下基质，黏附的血小板被激活，合成释放TXA ₂及ADP，以及其他血小板因子，导致更多血小板出现于受损内皮局部。活化的血小板诱导GP Ⅱb/Ⅲaz受体构象改变，与纤维蛋白结合导致血小板聚集，形成血栓，导致血管腔部分或完全闭塞。临床上可以通过机械方法或药物方法恢复冠脉血流。抗栓治疗是ACS治疗的基础，包括抗血小板药物、抗凝药物及溶栓药物，抗凝药物是通过作用于一个或多个凝血因子，减少纤维蛋白形成。

普通肝素（unfractional molecular heparin，UFH）是临床常用的凝血酶抑制剂。药用肝素是从动物小肠内提取的，所以，可以有过敏反应。肝素的分子量在3000～50 000道尔顿。UFH的抗凝作用在于它可以与血浆中的抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合形成复合物。AT-Ⅲ是一种α ₂球蛋白，为凝血酶的抑制物，对某些激活的凝血因子Ⅻa、激肽释放酶、Ⅺa、Ⅹa及ⅩⅢa均有抑制作用，肝素与AT-Ⅲ结合后大大加强了AT-Ⅲ的抑制凝血因子的作用。当分子量在5400道尔顿以下时（5～17个糖单位）（below critical length molecules，BCLM），催化因子Ⅹa失活，而对因子Ⅱa无作用，当分子量>5400道尔顿时（>18个糖单位）（above critical length molecules，ACLM）时，同时催化使因子Ⅹa及Ⅱa失活，并抑制因子Ⅱ的产生，UFH多数由ACLM组成，具有相同的抗Ⅹa及抗Ⅱa作用，与血浆蛋白、内皮细胞及血小板非特异性结合，易被血小板因子4（PF4）失活。持续UFH治疗后消耗了AT-Ⅲ，当停用肝素后AT-Ⅲ尚未恢复时，患者可能有血栓形成的危险，即反跳现象。

2014年ACC/AHA新指南和2012年指南推荐类似中，推荐NST-ACS患者使用普通肝素与抗血小板药物联合应用（Ⅰ，B）。初始60IU/kg负荷剂量（最大剂量4000IU）静推，并以12IU/（kg·h）（最大剂量1000IU/h）静滴，随后按照各医院方案根据APTT调整剂量使其维持至治疗性抗凝效果，持续48小时或直至进行PCI（B）。如果计划进行CABG，应优选UFH治疗。按体重给予并调整剂量维持APTT在50～70秒间。如果患者进行PCI血管重建，应当给予UFH（证据水平C）。一般术前静脉注射UFH 70～100IU/kg作为负荷剂量，术中监测ACT，保证ACT在250～300秒（Hemotec），如果初始负荷剂量达不到目标ACT值，可以再给2000～5000IU肝素，如果与Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂联合应用，剂量减低到50～70IU/kg，目标ACT为200秒。UFH的使用时间为48小时。

静脉剂量：一般起始剂量可以给60～70IU/kg，最大5000IU静脉推注，然后给予800～1000IU/h维持，监测APTT，接受溶栓治疗及联合肝素后3小时监测凝血象，一般调整剂量后6小时再测定一次，APTT在治疗前的1.5～2.5倍，如果APTT稳定时，每日测定2次APTT。预防性应用剂量：5000～7000IU皮下注射，每日2次。普通肝素的合理疗程尚不清楚，一般使用 48小时后根据临床特征决定是否继续应用肝素治疗。肝素治疗突然停止后可能发生反跳现象。

普通肝素的优缺点：

抗凝作用可以被鱼精蛋白迅速、完全中和，如果需要紧急手术时尤为重要，不经肾脏清除，可以用于肾功能不全患者。

停用肝素后可以出现反跳现象，增加PCI术后血管闭塞风险，这可能与肝素/凝血酶复合物难以灭活与纤维蛋白结合的凝血酶、纤维蛋白降解产物以及血栓内部活化的血小板上结合的Ⅹa因子有关，局部活化的血小板还可以导致血栓延展并放大凝血反应；普通肝素与内皮细胞、血浆蛋白或斑块破裂不为活化血小板释放的蛋白发生非特异结合，生物利用度降低，半衰期因剂量而改变，抗凝作用难以预测，需要监测凝血象调整剂量。

口服不吸收，皮下、肌肉或静脉吸收良好，直接静脉注射立即发挥最大抗凝作用，停药3～4小时后凝血时间恢复正常。在肝脏经肝素酶部分分解为尿肝素。静脉注射半衰期为1～6小时，平均1.5小时，UFH静脉注射后的消除半衰期与剂量有关系，持续静脉点滴可以达到稳态血浓度，50%以原型肾脏排泄，尿肝素经肾脏排泄。肝肾功能不全时排泄减慢，不受透析影响血浓度。

（1）UFH的主要副作用为出血，特别是严重出血，包括内脏出血、颅内出血。阿司匹林基础上应用肝素严重出血风险为1%～5%。危险因素包括：剂量、年龄、出血倾向、联合溶栓药物、血小板药物联合使用。一旦发生出血并发症，可以使用鱼精蛋白中和，一般鱼精蛋白1～1.5mg中和1mg的普通肝素，一次剂量不超过50mg，静脉注射。由于普通肝素可能引起血小板减少，发生率为3%，静脉使用UFH时要每日监测血小板水平。

（2）肝素诱导的血小板减少（HIT）：常在UFH使用5～15天出现，一旦发生，出现动静脉血栓的风险为50%。UFH与血小板结合后释放血小板因子4，UFH与血小板因子4结合后发生构象改变，诱导肝素/血小板因子4合成抗体，然后与血小板表面的Fc受体结合，使血小板活化、形成血小板微粒，触发血栓形成。

（3）骨质疏松：长期使用UFH可以引起骨质疏松。

抗凝治疗的禁忌证及相对禁忌证见表10-5。其中，活动性出血及严重出血倾向者禁用普通肝素，有HIT病史者也禁用普通肝素。与抗血小板药物、溶栓药物及其他抗凝药物联合使用时增加出血风险。

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是肝素通过化学或酶降解方法制备的含有不同分子量大小的糖链，其平均分子量仅为普通肝素的1/3。25%～50%的低分子肝素含有大于18个糖单位的糖链，这些足以抑制凝血酶与Ⅹa，分子量在18个糖单位的成分对凝血酶不起作用，但是抑制Ⅹa，所以LMWH对于Ⅹa的作用明显大于凝血酶，其优点是与血浆蛋白及细胞的结合减少。

2014年ACC/AHA与2015年ESC关于NSTEM-ACS指南推荐的低分子肝素主要是依诺肝素：依诺肝素1mg/kg皮下注射，每12小时1次（肌酐清除率<30ml/min患者剂量减低为皮下注射1mg/kg每日1次），住院期间持续使用或直至进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）（ⅠA），如果PCI术前最后一次皮下注射依诺肝素的时间<8小时，不需要额外给药，但是如果>18小时，则推荐静脉给予依诺肝素（0.3mg/kg）。指南强调应避免依诺肝素与其他抗凝药交叉使用。对于不计划进行CABG者，建议首选依诺肝素或磺达肝癸钠（Ⅱa，B）；如果使用依诺肝素，要在CABG术前12～24小时前停用。

应用依诺肝素的ESSENCE试验中，ACS患者随机双盲给予UFH或依诺肝素，14天死亡、心梗或再发心绞痛作为主要终点，依诺肝素组降低16%，但是死亡或心梗这两个硬指标在两组间无显著差异。在TIMI-11B试验中，同样随机双盲给予ACS患者UFH或LMWH治疗，8天的死亡、心梗或紧急血管重建等复合终点降低15%（ P=0.048），同样死亡或心梗无差异，两个试验均证实了LMWH的安全性。两组资料联合分析时发现，依诺肝素组明显降低死亡或心梗，但每一组单独分析时均无明显差异。包括ESSENCE、A to Z及SYNERGY试验资料的荟萃分析显示，依诺肝素与UFH比较，可以降低30天死亡或非致死性心梗。

SYNERGY试验的结果显示：LMWH对于30天死亡或再梗的发生影响并不优于UFH（14.0%与14.5%），92%患者进行了冠脉造影检查，近50%接受了PCI治疗，其中57%使用了GP Ⅱb/Ⅲa治疗。而在A to Z试验中采用7天时的死亡、再梗与顽固性心绞痛作为终点，所有患者均使用替罗非班。依诺肝素组联合终点降低12%（8.4%与9.4%）。这两项试验均未证明依诺肝素优于UFH，分析其原因可能是多方面的，包括A to Z试验中采用了顽固性心绞痛这一软指标，另外，许多患者接受了介入治疗及静脉抗血小板药物治疗，β受体阻滞剂、ACEI及氯吡格雷的使用增加也掩盖了依诺肝素的有益作用。出血并发症在两项试验中均较多，一旦出血引起低血压，可能增加再梗危险，特别是近期进行介入治疗患者。另一个问题是交叉问题，试验中随机到依诺肝素组的患者部分使用了静脉UFH，这些患者的死亡、心梗及出血并发症均明显增加。另外，多项试验的分析结果发现，随机前使用抗凝剂治疗者，30天死亡或心梗危险降低19%。临床实践中，患者在医院间或科室间转运后，使用肝素治疗时存在UFH与LMWH的交叉，特别是患者进行PCI时，医生习惯于术中使用UFH，两种药物的交叉使用增加出血风险。如何鉴别LMWH与GP Ⅱb/Ⅲa的益处，多项试验结果分析提示：ACS药物治疗患者，GP Ⅱb/Ⅲa治疗仅能降低30天死亡或心梗9%，而LMWH治疗较UFH也仅能降低终点9%。

达肝素（dalteparin）与那屈肝素（nadroparin）和UFH的比较研究中，心梗及死亡的发生率在UFH与两种LMMH间并无明显差异。应用依诺肝素进行的6项临床试验中，5项试验显示了依诺肝素优于UFH，明显降低死亡或非致死性心梗，主要是非致死性心梗发生减少。基于以上结果，目前ESC及ACCF/AHA指南中在关于LWMH的描述中推荐了依诺肝素作为ACS的抗凝治疗。

与UFH比较，LMWH的优点为：效果稳定，生物利用度高，半衰期长，蛋白结合率低，不需要静脉注射，每日皮下注射1～2次即可发挥抗凝作用，使用方便，血小板减少发生率低，临床上不需要进行监测，HIT发生率低。

不同厂家的低分子肝素分子量不同，在4200～6000道尔顿，抗Ⅹa︰Ⅱa在1.8～3.9间。

分子量4170道尔顿，抗Ⅹa/Ⅱa比值为3.3︰5.3；皮下注射3小时血浓度达峰，生物利用度90%～100%，皮下注射半衰期3～4小时，静脉注射半衰期3小时。建议剂量为100抗-Ⅹa U/kg，或1mg/kg，2次/天，2～8天。制剂：0.4ml︰40mg（4000U），0.6ml︰60mg（6000U）。

分子量为6100道尔顿，抗Ⅹa/Ⅱa比值为1.9︰3.2。静脉注射3分钟起效，作用维持2～4小时，清除半衰期2小时，多次给药作用可以维持10～24小时。主要经肾脏排泄，慢性肾衰及透析患者半衰期4～5小时。120抗-Ⅹa U/kg，2次/天，连用5～8天。

分子量为4470道尔顿，抗Ⅹa/Ⅱa比值为2.5︰4.0。皮下注射3小时血药浓度达峰，生物利用度100%，半衰期3.7小时，非渗透机制排泄。老年人排泄延迟。剂量0.4～0.6ml/d，然后以86抗-Ⅹa因子U/kg次，每12小时一次，维持2～8天。

出血是常见的不良反应，多项试验观察发现LMWH引起的出血，包括严重出血均较UFH多见，在PCI术中使用LMWH与UFH的比较试验中，同样发现LMWH组出血增加。分析发现，部分原因是PCI时部分患者从LMWH更换为UFH，所以术中应该避免交叉使用，应在PCI时保持术前的用药。LMWH与UFH比较轻微出血增加，特别是年龄>75岁或肾功能不全患者。只有较长的低分子肝素链才能与鱼精蛋白结合，因此低分子肝素的抗Ⅹa活性不能被完全逆转。低分子肝素诱导生成的IgG少，引起HIT少，可能是低分子肝素与血小板因子4亲和力较低，生成的肝素/血小板因子4复合物减少，导致血小板激活及血小板因子4释放。肝素与成骨细胞结合和激活破骨细胞依赖于肝素链的长度，骨质疏松相对较少。

LMWH在临床应用中依然存在一些问题，包括缺乏快速的检测方法，以便及时调整药物剂量，虽然已有检测Ⅹa因子及Ⅱa因子活性的方法，但是对于何时进行检测仍不清楚，以便及时调整剂量，减少出血。目前应用不同的低分子肝素的临床试验结果不同，可能与其生物学特性差异、试验人群、试验本身设计等的因素影响，临床应用中也不能根据一种药物的试验结果推断用于虽然同类，但是不同药物可能产生不一样的效果。两种肝素的比较见表10-6。

磺达肝癸钠（fondaparinux）是一种合成的戊糖，分子量1728道尔顿，与凝血酶有很高的亲和力，可以促进抗凝血酶介导的因子Ⅹa（选择性）的抑制，对Ⅱa无抑制作用。

2014年ACC/AHA关于NST-ACS指南建议，无论治疗策略如何，均可以选择磺达肝癸钠作为抗凝剂使用（Ⅰ，B）；如果进行PCI，即使患者使用磺达肝癸钠，也应另外给予抗Ⅱa活性的抗凝剂（普通肝素或比伐卢丁），由于导管血栓形成的风险（Ⅰ，B）。

OASIS 5 试验中将UA/NSTEMI患者分为磺达肝癸钠及依诺肝素组，比较9天时死亡、心肌梗死及顽固性心肌缺血发生率，结果两组相似，磺达肝癸钠组导管相关血栓增加，PCI时加用UFH则可以避免。严重出血在磺达肝癸钠组明显减少，30天及180天死亡率也显著降低，依诺肝素组死亡主要发生在出血患者。

皮下注射生物利用度近100%，清除与剂量无关，不被肝脏代谢，完全通过肾脏排泄，血浆半衰期为13～21小时，抗因子Ⅹa活性对血浆药物浓度的增高而增高。静脉注射凝血酶出现抑制时间2～3小时，达峰时间10分钟。建议剂量：2.5mg，1次/天。肾功能不全及老年人时清除率下降。

该药目前在美国被FDA批准用于骨科手术后深静脉血栓的预防。对于在NSTE ACS中的应用为Ⅱ期研究，不同剂量的磺达肝癸钠治疗（2.5～12mg）3～7天后。30天严重及轻微出血的发生率在2.9%～5.4%。引起HIT的风险很低。骨质疏松影响小。如果发生出血可以用重组因子Ⅶ，可能有效。禁忌证见表10-5。与口服抗凝剂、抗血小板药物及溶栓者合用时，出血风险增加。肌酐清除率<30ml/min患者最好不用磺达肝癸钠。

凝血酶抑制剂与凝血酶结合后阻止其与底物相互作用，抑制纤维蛋白形成和凝血酶介导的凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ的激活与血小板聚集。

是一种含有65个氨基酸的多肽，最初从水蛭唾液腺中分离出来。是一种强效的特异性凝血酶抑制剂。重组的水蛭素63位的酪氨酸残基缺少一个巯基团，与凝血酶的亲和力降低10倍，但是重组水蛭素依然可以与凝血酶紧密结合，形成不可逆的复合物。作为直接凝血酶抑制剂，克服了肝素激活血小板、复杂的药效学等不足之处。

不经消化吸收，所以只能静脉注射或皮下注射。静脉注射道其半衰期为60分钟，主要通过肾脏排泄，少量经肝脏代谢，皮下注射半衰期约120分钟。治疗窗口短，需要抗凝监测。以APTT维持但1.5～2倍即可，每4小时复查一次。根据情况调整剂量，起始剂量0.4mg/kg，弹丸式注射，维持剂量0.15mg/（kg·h），连续使用2～10天。检测APTT，调整剂量。肾功能不全时初始及维持量均需减量调整。

FDA批准来匹卢定（水蛭素）用于HIT及髋关节置换静脉血栓预防。有少数在UA/NSTEMI治疗研究。研究提示，与依诺肝素比较，水蛭素可以降低ACS患者72小时和35天心血管死亡、心梗发生率。与普通肝素相比较，30天死亡及心梗发生减少。多项临床试验的荟萃分析显示，ACS患者静脉使用水蛭素者，35天死亡及心肌梗死较普通肝素治疗明显减低。

严重出血并不增加。通过血液透析与血液滤过，可以逆转出血。来匹卢定治疗者40%产生水蛭素抗体。药物通过肾脏排泄，肾功能不全时调整剂量并及时监测凝血象。

比伐卢定是由20个氨基酸组成的多肽，是重组水蛭素的一种人工合成类似物，可以与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用，对凝血酶短暂可逆性抑制。与肝素比较抗凝作用更可预测，对血块结合的凝血酶有针对性，比水蛭素强，无天然抑制物，血浆清除后作用仍持续，不引起血小板减少。

2014年ACC/AHA关于NSTEM-ACS的指南建议：在已联合应用双联抗血小板药物，计划行早期介入策略的患者中应用，负荷剂量0.10mg/kg，维持剂量0.25mg/kg，直至进行冠脉造影或介入治疗，必要时联合应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂（ⅠB）。在冠脉介入治疗时，无论手术之前是否接受肝素治疗，比伐卢定均可应用（ⅠB）。对于出血高风险人群，介入治疗时可以用比伐卢定代替低分子肝素+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂（ⅡB）。

ACUITY研究是一项2×2试验设计，比较肝素（UFH或LMWH）和有无上游GPI与比伐卢定和有无上游GPI，第三组为比伐卢定单独或临时GPI治疗，主要终点为30天缺血、严重出血、综合临床预后（综合缺血或严重出血）；比伐卢定加GPI对缺血、出血及综合临床终点均不劣于肝素加GPI；在缺血方面，比伐卢定单独使用不劣于肝素加GPI，但是出血风险明显降低，30天的综合临床预后更好。

HORIZON-AMI试验是比较STEMI直接PCI时，UFH加GPI与比伐卢定静脉抗凝治疗，无论是30天还是随访3年，比伐卢定均明显降低30天死亡率，随访3年心源性死亡降低47%，无严重出血发生。NSTEMI及稳定型心绞痛进行介入治疗的临床试验荟萃分析显示，比伐卢定均降低死亡率。

美国2014年ACC年会公布的HEAT-PPCI试验否定了HORIZONS-AMI试验结果，对于急性ST段抬高型心肌梗死患者，肝素优于比伐卢定，肝素组心肌梗死复发和支架内血栓发生率更低，随访的MACE事件也明显减少。这一结果导致比伐卢定和肝素究竟谁优谁劣一时引起很大争议。2014年EUROMAX试验显示，比伐卢定组的死亡或大出血风险显著低于肝素，但是比伐卢定组急性支架内血栓发生率明显高于对照组。2015年JAMA的中国AMI患者急诊PCI围术期应用国产比伐卢定的疗效和安全性研究（BRIGHT试验）是一项大型，国内82家中心参加随机对照临床试验，共入组2194例AMI行急诊PCI的患者，分为比伐卢定组、肝素组、肝素+替罗非班组。试验结果显示，AMI患者急诊PCI围术期持续静滴3～4小时国产比伐卢定与肝素或肝素联合替罗非班相比，可显著减少30天和1年的MACE发生率；显著减少BARC2～5型出血及血小板减少风险，缺血事件发生率无差异；PCI术后常规延长比伐卢定注射时间（尤其是高维持剂量），有助于减少术后急性支架血栓发生率；STEMI亚组结果与全组结果一致；出血高危亚组患者受益更大。试验结果示，比伐卢定获益均来自于减少出血，对缺血事件无影响，克服了既往研究中支架内血栓增加的问题。2015年发表在NEMJ的MATRIX研究评价了比伐卢定对于接受血管造影和PCI的急性冠脉综合征（ACS）患者的安全性和有效性。比伐卢定治疗患者与肝素标准抗凝患者相比，30天MACE或30天净不良临床事件无明显改善。然而，与肝素组相比，比伐卢定组患者的全因死亡率、心血管死亡率和心脏性死亡率较低，比伐卢定的获益可能自于减少出血。

比伐卢定在PCI中预防缺血性事件的效果已被各种大型试验证实并不劣于肝素，且与肝素相比严重及轻度出血风险较低、有更稳定的抗凝效果、起效更快、效果更强、半衰期更短等，不需重复监测凝血功能，远期获益较肝素组更大。《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》将比伐卢定抗凝治疗推荐级别上升（ⅠA）。

比伐卢定静脉注射2分钟起效，原型药物血浆半衰期25分钟，静脉注射达峰时间为2分钟，作用持续时间4小时。皮下注射生物利用度40%，达峰时间为1～2小时，作用持续时间4小时。20%经肾脏排泄，主要通过肝脏代谢水解，不需要抗凝监测。根据体重调整剂量。PCI术中以0.75mg/kg注射后，1.75mg/（kg·min）速度静脉维持。

与水蛭素不同，比伐卢定无抗原性，但是体外比伐卢定与水蛭素抗体发生交叉免疫反应，临床意义不详。比伐卢定明显降低严重出血风险。其他不良反应包括头痛，恶心、呕吐、腹泻等。

达比加群酯（dabigatran）是一种前体药，在体内转化为活性的达比加群酯后直接与凝血酶结合，对与纤维蛋白结合的和未结合的凝血酶均有抑制作用。能抑制已经和纤维蛋白结合的凝血酶非常重要，因为凝血酶即使已经和纤维蛋白结合，仍然可以激活血栓形成。

达比加群酯由于其吸收快，起效快，作用可靠，可预测，常规的凝血监测并不需要。达比加群酯延长凝血酶时间，所以它是监测达比加群酯的敏感试验。在欧洲已经批准了一种检测凝血酶时间的方法来确定达比加群酯的血浆水平。一般来说，达比加群酯对凝血酶原时间影响小，高浓度时呈线性关系，对部分凝血酶原时间呈曲线关系。目前主要用于膝关节手术后静脉血栓的预防及非瓣膜房颤血栓的预防。有关达比加群酯在ACS中的作用，RE-DEEM试验是一项比较近期ACS患者在服用双抗血小板药物基础上，开始设计为加用达比加群酯50mg bid、75mg bid或安慰剂，试验设计为1︰1︰1，后来安全委员会建议改为新入组的肌酐清除率<50ml/min者改为110mg bid与150mg bid。主要终点为死亡、非致死心梗或非出血性卒中，分别是4.6%（50mg），4.9%（75mg），3.0%（110mg），3.5%（150mg），3.8%（安慰剂）；安全性终点为严重的或临床明显的轻微出血（TMI，GUSTO），分别为3.5%（50mg），4.3%（75mg），7.9%（110mg），7.8%（150mg）与2.2%（安慰剂），与安慰剂比较，达比加群酯增加出血风险2～4倍，呈剂量相关，高剂量组差异达到显著性，增加约1%；有效性作为次要终点，两个大剂量组与安慰剂间无显著差别，但是在两个低剂量组，全因死亡稍低于安慰剂。整个试验并未证实能够减少缺血事件，所以需要Ⅲ期试验证实达比加群酯在ACS降低缺血事件方面的作用。

口服生物利用度65%，口服后1.5小时抗凝作用达峰，它不经肝脏P450代谢，所有不受食物和经P450代谢药物影响。单次给药半衰期为8小时，重复给药后清除半衰期12～14小时，主要经肾脏排泄，肾功能不全是半衰期延长。胺碘酮、奎尼丁及维拉帕米等增加达比加群酯浓度，异烟肼则因为增加小肠的重吸收而降低血浆浓度。

出血并发症是主要不良反应。出血风险与剂量相关。

利伐沙班（rivaroxaban）是一种口服的Ⅹa抑制剂，它选择性、可逆性抑制凝血酶，可以抑制游离Ⅹa及已与凝血酶原复合物结合的Ⅹa。口服生物利用度>80%，对Ⅹa的抑制可以持续24小时，半衰期9小时，75%经肾脏排泄。每天1次即可达到抗凝目的。利伐沙班通过肝脏CYP3A4 及CYP2J2酶及独立于CYP之外的途径代谢。严重肾功能不全（肌酐清除率<15ml/min）者禁用。避免与CYP3A4强诱导剂（异烟肼、巴比妥）及抑制剂（酮康唑）及HIV蛋白酶抑制剂联合应用。

利伐沙班在预防及治疗静脉血栓方面作用肯定，对于非瓣膜病房颤卒中及全身栓塞方面不劣于华法林。ATLAS ACS-TIMI 46是一项Ⅱ期临床试验，验证利伐沙班是否降低ACS患者心血管事件的研究，患者单用阿司匹林及利伐沙班（三个剂量组：每日分别为利伐沙班：5mg、10mg、20mg）或双抗血小板加利伐沙班（分为四组：5mg、10mg、15mg、20mg，每日2次），结果发现单用阿司匹林较双抗血小板组出血风险低，利伐沙班各组存在剂量相关的出血增加。在以后的Ⅲ期试验ATLAS ACS 2-TIMI 51中，利伐沙班2.5mg bid组及5mg bid组与安慰剂比较，显著降低降低死亡、心梗或卒中综合终点，利伐沙班2.5mg组与安慰剂分别为9.2%与11%（ P=0.02），利伐沙班5mg组与安慰剂组为8.8%与10.7%（ P=0.03），非CABG相关的严重出血明显增加（2.1%与0.6%， P<0.001，致死性出血没有明显增加。亚组分析显示，利伐沙班2.5mg组降低心源性死亡及全因死亡风险。欧洲药事委员会已经对扩展利伐沙班适应证至ACS的治疗进行了讨论，等待批准。2012年5月美国FDA批准了利伐沙班的4个适应证，包括用于膝关节置换、全髋关节置换血栓预防，非瓣膜病房颤卒中及全身栓塞的预防，深静脉血栓及肺栓塞的防治，但是没有批准用于ACS治疗适应证，建议提供更多临床数据。分析ATLAS ACS 2-TIMI 51试验发现，有15.5%的试验者提前退出，8.3%的试验者撤回同意书，试验结束时，资料不全的数量甚至多于主要终点的人数，这些影响了结果的判断，影响了FDA对它在ACS应用的准入。2017年发表的GEMINI-ACS-1试验中，研究者随机对3037例心脏生物标志物阳性、心电图提示缺血性改变或造影提示动脉粥样硬化病变的ACS患者进行阿司匹林（100mg，1次/天）或利伐沙班（2.5mg，2次/天）加P2Y ₁₂抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）治疗，至少持续180天。主要终点是390天时非CABG相关性TIMI临床明显出血事件，平均DAPT治疗时间为291天。结果两组患者的主要终点发生率均为5%（HR =1.09；95% CI，0.8～1.5）。两组的TIMI大出血、TIMI轻微出血、GUSTO致命性或严重出血，GUSTO致命性、严重或中度出血和BARC 3a及更高级出血发生率无差异。利伐沙班组ISTH大出血发生率高于阿司匹林组（2% vs 1.1%；HR=1.83；95% CI，1.01～3.31）。两组患者的缺血性复合终点事件（心血管死亡、心梗、卒中或明确支架血栓）发生率无差异（HR =1.06；95% CI，0.77～1.46），具体的缺血事件风险无明显区别。针对不同P2Y ₁₂抑制剂选择的亚组分析显示，不同P2Y ₁₂抑制剂并未对研究的出血（ P=0.5889）或缺血（ P=0.3889）事件造成影响。GEMINI-ACS-1研究结果提示利伐沙班2.5mg BID联合一种P2Y ₁₂受体抑制剂治疗与标准DAPT 治疗的出血风险相似，复合缺血结局也相似；该研究并未有效证明此疗法能否有效预防心血管事件复发，需要后续证据力度更充分的三期大型临床试验来进一步评估其有效性和安全性。

利伐沙班的主要不良反应是出血风险增加，虽然致死性出血并未增加，但是非CABG相关的出血增加。其他不良反应与对照组间并无显著差别。

阿哌沙班（apixaban）是一种具有高度亲和力和高度选择性的口服可逆性Ⅹa抑制剂。口服生物利用度高，半衰期12小时。经肾脏及肝脏代谢，肾脏排泄25%。在APPRAISE-2研究中，对于近期ACS患者在常规抗血小板治疗基础上，随机给予阿哌沙班5mg，2次/天或安慰剂。由于治疗组严重出血明显增加，试验提前终止，平均随访8个月，包括心血管死亡、心梗及卒中综合终点并无明显差别。

关于LMWH、UFH及直接凝血酶抑制剂的作用特性比较见表10-7。对于UA/NSTEMI患者如何选择合适的抗凝药物，需要结合患者的具体病情，根据指南及临床试验结果进行选择。

UA/NSTEMI患者入院后面临发生缺血事件风险，通过给予抗血小板、抗凝药物及抗缺血药物治疗，缺血事件的风险明显降低，但同时带来的出血风险增加。一旦出现出血，明显增加住院时间，增加医疗支出，死亡率增加，出血的严重程度与死亡率呈正相关。ACS患者住院期间出血风险1%～10%。影响出血的危险因素包括：年龄、女性、低体重、高血压、贫血、卒中或糖尿病史、慢性肾病、抗栓药物与抗血小板药物（特别是GPI）联合使用、鞘管的大小、股动脉路径穿刺等。消化道出血的高危因素包括：胃肠道出血史、溃疡病或存在多个消化道出血危险因素（幽门螺杆菌感染、年龄>65岁、同时使用抗凝剂或糖皮质激素）。一项根据ACUITY及HORIZONS-AMI研究资料，包括性别、年龄、血肌酐、白细胞计数、贫血、临床表现（STEMI或NSTEMI）、抗栓治疗（肝素加血小板受体拮抗剂或比伐卢定）等基本资料与30天及1年非CABG相关出血密切相关。肝素加GPI组：积分<10分为低危，30天出血风险为1.9%；10～14分为中危，出血风险3.3%；15～19分为高危，风险为6.9%；>20分为高危，出血风险为12.4%。

CRUSADE出血风险评估方法是一项基于临床基本资料进行的评分方法。主要参数包括基线血细胞比容、肌酐清除率、收缩压、性别、糖尿病、心率、心力衰竭及外周血管疾病或脑卒中等进行评分。出血风险分级：很低危1～20分；低危21～30分；中危31～40分；高危41～50分；很高危51～90分。CRUSADE评分越高，出血风险越大，很高危组出血风险达11.9%，而极低危者仅3.1%。中危以上患者，抗栓治疗增加出血风险2～5倍。ESC 关于NSTEMI治疗指南中将CRUSADE评分作为Ⅰ，B类推荐用于评估出血风险，临床实践中应常规进行评分，评估出血风险。计算公式可从链接http：//crusadebeedingscore.org获得，在线输入相关数据，即可获得评分及出血风险。ACS患者无论是UA或NSTEMI还是STEMI，一旦出血发生，住院死亡率增高5倍。根据患者的情况做好缺血评估（GRACE评分），同时采用CRUSADE进行出血风险评估，平衡哪种风险更高，科学制定抗凝治疗及抗栓治疗药物方案，改善患者临床预后。

大量的临床及基础研究已经证实，他汀类药物在冠心病中的有益作用包括一级预防、二级预防及冠心病不同临床情况。LDL-C在UA/NSTEMI的发病机制中发挥重要作用，他汀类药物在ACS不同时期治疗中的地位是不可替代的。现在认识到，入院后早期给予强化的他汀类药物治疗能够改善预后，PCI术前给予负荷剂量的阿托伐他汀能够减少围术期心梗发生，预防造影剂肾病发生等一系列益处。不同的他汀类药物在UA/NSTEMI中研究的证据多寡不一，临床效益也不尽相同，特别是2013年ACC/AHA对于他汀类药物在成人中的使用指南中，对于他汀类药物治疗的目标从LDL-C达标到降低LDL-C的程度转变，与之前有很大不同，将对今后一段时间使用他汀类药物产生很大影响。

他汀类药物通过抑制HMG-CoA抑制剂，上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，具有降低TC 30%～40%、LDL-C 30%～55%、TG15%～20%，升高HDL-C 4%～8%。口服他汀类药物，血脂水平在数天内发生变化，此外，他汀类药物还有抑制血管平滑肌浸润，改善内皮功能，抗炎等降脂以外作用。

2014年ACC/AHA关于NSTE-ACS治疗指南中指出，患者无论基础血脂水平如何，如果没有禁忌证，均应该启动或持续高强度的他汀治疗（Ⅰ，A）。NSTE-ACS患者检测空腹血脂是合理的，最好于就诊的24小时内（Ⅱa）。入院时LDL-C≥100mg/dl时，应开始降低胆固醇治疗或使LDL-C降低到目标值<100mg/dl，最好降至<70mg/dl。注重饮食控制及适当运动。强化他汀类药物的治疗持续多长时间为好，目前尚无明确的答案，一般持续1年，然后维持治疗。

2013年ACC/AHA降低胆固醇治疗降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南发表了。新的指南中改变了以往把不同人群中TC及LDL-C降低到不同目标值为目的的治疗理念，新的指南中不设特定的目标值。目前已有的临床研究提示，ASCVD事件的降低是通过最大耐受剂量的他汀治疗实现，根据患者疾病的不同启动适当强度的他汀类药物治疗，并且将不同强度他汀治疗的药物给出了明确的建议。因为以前那种对于不同疾病预设不同LDL-C目标值的方法，临床上有时难以达到。

新近RCT结果的荟萃分析显示，ACS后14天内给予他汀类药物治疗，对近期4个月的死亡、心梗及卒中有降低趋势，明显减少不稳定型心绞痛的发作。他汀类药物从40mg增加到80mg后，LDL-C降低6%～7%，但是副作用增加数倍。GRACE试验中，对于ACS入院后LDL<100mg/dl者出院时使用他汀类药物比例少，使用他汀治疗者，6个月时心脏事件明显减少。

ARMYDA-RECAPTURE试验中是验证拟行冠脉介入治疗的稳定型及不稳定型心绞痛患者，已经长期口服他汀类药物（55%使用阿托伐他汀），在术前12小时再次给予80mg的阿托伐他汀，术前给予阿托伐他汀40mg或安慰剂，所有患者以后均使用阿托伐他汀40mg/d。主要终点为30天死亡、心梗及非计划的血管重建术。结果发现在阿托伐他汀术前负荷治疗组，终点发生率为3.7%，安慰剂组9.4%（ P=0.03），相对危险降低50%，主要是围术期心梗发生降低，血CK-MB及肌钙蛋白升高比例减少。该研究的结果强烈提示，在服用他汀类药物治疗的患者，术前常规给予负荷剂量的阿托伐他汀可以减少围术期心梗发生。仔细分析发现，在ACS患者中，终点的降低为82%，远高于稳定型心绞痛的26%。短期给予大剂量的阿托伐他汀降低围术期心梗发生的机制独立于血脂降低之外，可能与抗炎作用有关。阿托伐他汀能够显著降低术后24小时细胞黏附分子及P-选择素水平。

PROVED-IT TIMI 22研究是比较普伐他汀40mg/d与阿托伐他汀80mg/d在ACS患者中，阿托伐他汀强化降脂治疗对第一主要终点死亡、心梗、心绞痛再住院、卒中及再次血运重建的影响，他汀普伐他汀组LDL-C平均水平为95mg/d，阿托伐他汀组为62mg/dl。阿托伐他汀组第一主要复合终点较普伐他汀组降低16%，其他事件降低19%。该试验证实了阿托伐他汀80mg/d的强化降脂治疗优于40mg/d普伐他汀的临床效果。

辛伐他汀进行的A to Z的Z期试验中，ACS患者被随机分为辛伐他汀40mg/d治疗1个月后给予80mg及安慰剂4个月后服用辛伐他汀20mg/d，主要终点为心血管死亡、非致死心梗、ACS再次住院、卒中综合终点。随访时间6～24个月。安慰剂加辛伐他汀组，1个月时LDL-C为122mg/dl（3.16mmol/L），服用辛伐他汀20mg/d后8个月时LDL-C为77mg/dl（1.99mmol/L）。辛伐他汀组，服用40mg/d时LDL-C降至68mg/dl（1.76mmol/L），8个月时63mg/dl（1.63mmol/L）。主要终点在安慰剂/辛伐他汀20mg组为16.7%，辛伐他汀40mg/80mg组为14.4%，主要终点未达到试验设计，但是早期给予辛伐他汀治疗趋于有利。40mg/80mg组肌病的发生率明显增加。在辛伐他汀的用药建议中最大剂量为40mg/d。

在ACS进行PCI术前使用瑞舒伐他汀对术后心梗及MACE的影响的研究是在韩国进行的，它是一项随机对照研究。拟行PCI治疗的ACS患者，术前给予瑞舒伐他汀40mg，术后10mg/d维持，对照组为术前服安慰剂，术后瑞舒伐他汀10mg/d。主要终点为30天心梗发生率，次要终点为12个月包括心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中及任何缺血驱动的血管重建。结果发现，瑞舒伐他汀术前治疗明显降低30天心梗发生率（治疗组：5.8%，安慰剂组11.4%）。次要终点分别为6.7%与15.9%，治疗组也明显降低。国内对女性ACS患者术前12小时给予瑞舒伐他汀20mg，术前2小时再给10mg，围术期CK-MB及肌钙蛋白I升高发生率均明显低于无他汀组，术后3～6个月主要不良心血管事件也明显低于无他汀组。ACS非急诊PCI术前给予瑞舒伐他汀20mg，两次后急性PCI治疗，并未明显降低术后TnI升高，但是在血C反应蛋白增高亚组，术后TnI升高的比例明显低于对照组。术前给予瑞舒伐他汀能够降低血管细胞黏附因子水平，提示具有抗炎作用。他汀类药物在ACS中的药物选择及剂量见表10-8。

为天然发酵而成，是亲脂性他汀。口服生物利用度5%，口服2.3～2.4小时达峰，2周起效，4～6周降脂作用达最大，半衰期3小时。肝脏代谢，60%经粪排泄，30%随尿排泄。起始剂量40mg，晚上顿服。辛伐他汀为中等强度的降低LDL药物。

人工合成的他汀，亲脂性。可以在一天的任何时间服用。口服1～2小时达峰，食物影响药物吸收25%，但对效果无影响，半衰期14小时，活性半衰期20～30小时。肝脏代谢为有作用的代谢产物，抑制HMG-CoA作用的70%由代谢产物完成。主要经胆汁排泄，仅2%经肾脏排泄。降低LDL-C作用为高强度。

人工合成，有一个极性的磺酰胺甲烷基团而具有较强的亲水性，被肝细胞摄入，不易进入其他组织。口服生物利用度20%，不受食物影响，口服达峰时间3～5小时，降脂作用2周内起效。10%左右在肝脏代谢，90%以原型从粪便排泄，10%从肾脏排泄。消除半衰期13～20小时。为高强度降低LDL-C药物。最大剂量20mg/d。

发酵而成的他汀，为亲水性。口服1～2小时达到最大血药浓度，半衰期1.5小时，肝脏代谢，不经细胞色素P450 3A4代谢，经肝脏及肾脏排泄，80%以上经粪排泄，尿中排泄13%，肾功能不全时代偿性改变排泄途径。最大剂量为40mg/d。

在大型临床试验中报道的ALT升高在1.2%～3.3%间；当ALT在120U/L以下时，临床上可以观察，不用停药。很少有ALP、GGT及胆红素升高情况，多在他汀类药物治疗的前6个月内发生，当停药或减量后恢复。问题是ALT升高到底是药物降低LDL的反应或是肝脏毒性反应，其他调脂药物烟酸、依折麦布等均引起肝酶ALT等异常，可见是一种血脂降低后肝脏反应而非肝毒性。对于肝功能已经异常者，例如ALT正常上限1.5～2倍者在临床研究时被排除，所以这部分患者使用他汀类药物是否安全？现有的资料显示，他汀类药物治疗并未恶化肝功能，但需要3～6个月复查。对于脂肪肝伴肝功能异常时，他汀类药物治疗能够改善脂肪肝。

肌病表现为出现肌肉酸痛、无力、血肌酸激酶升高达正常上限10倍以上。横纹肌溶解表现为血及尿中肌红蛋白升高，可以引起急性肾功能不全。肌病的诊断不需要在服用他汀类药物后常规检测血肌酸激酶水平，但是需要询问患者新发的肌痛、乏力等症状，一旦出现需行血肌酸激酶检测，其他未服用他汀类药物的患者肌痛出现很常见，例如外伤、甲状腺疾病、感染等因素均可引起症状及肌酸激酶升高。乏力，双侧肢体近端疼痛更具有特异性。CK升高正常高限5～10倍时应该停药观察。一旦诊断为肌病或肌溶解，需马上停药，并多喝水增加尿的排泄，CK需要数天恢复，完全恢复需要数周时间。CK恢复正常后需选择其他的他汀类药物，从小剂量开始。在SPARCLE研究中，阿托伐他汀80mg/d，2365名患者中，出现肌病者2例（0.024%）。PROVET-IT试验中，阿托伐他汀80mg/d，血CK升高10倍以上或肌溶解发生率为0.1%，普伐他汀40mg/d组为0.15%，A to Z试验中阿托伐他汀80mg组为0.4%，辛伐他汀组为0.04%。

阿托伐他汀80mg/d试验中有腹泻、腹部不适、恶心等反应，但在辛伐他汀20mg/80mg的研究中未发现类似问题，瑞舒伐他汀也未发现。

1.Amsterdam E A，Wenger N K，Brindis R G，et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-STElevation Acute Coronary Syndromes：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC，2014，64（24）：2713-2714

2.Roffi M，Patrono C，Collet JP，et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation：Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology（ESC）. Eur Heart J，2016，14，37（3）：267-315

3.Kunadian V，Sinclair H，Sutton A，et al. Interventional pharmacology aspirin，platelet P2Y12 receptor inhibitors，and other oral antiplatelets. Interventional Cardiology Clinics，2013，2（4）：527-535

4.Charis C，Maria NS，Neville K，et al. Novel oral anticoagulants in acute coronary syndrome. International Journal of Cardiology，2013，167（6）：2449-2455

5.Roe MT，Armstrong PW，Fox KAA，et al. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization.N Engl J Med，2012，368（2）：1297-1309

6.Liu M，Chen J，Liu CZ，et al. Cytochrome CYP2C19 polymorphism and risk of adverse clinical events in clopidogrel-treated patients：A meta-analysis based on 23，035 subjects. Achives of Cardiovascular Disease，2013，106（10）：517-527

7.Berger JS. Aspirin，clopidogrel，and ticagrelor in acute coronary syndromes. Am J Cardiol，2013，112（5）：737-745

8.Steg PG，Bhatt DL，Hamm CW，et al. Effect of cangrelor on periprocedural outcomes in percutaneous coronary interventions：a pooled analysis of patient-level data. Lancet，2013，382：1981-1992

9.Bonaca MP，Scirica BM，Braunwald E，et al. Coronary stent thrombosis with Vorapaxar versus placebo results from the TRA 2 P-TIMI 50 Trial. J Am Coll Cardiol，2014，64：2309-2317

10.Stone GW，Clayton T，Deliargyris EN，et al. Reduction in cardiac mortality with bivalirudin in patients with and without major bleeding. The HORIZONS-AMI Trial（Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction）. J Am Coll Cardiol，2014，63（1）：15-20

11.Shahzad A，Kemp I，Mars C，et al.Unfraetionated heparin versus bivalirudin in primary pereutaneous coronary intervention（HEAT-PPCI）：an open-label，single centre，randomised controlled trial.Lancet，2014，384：1849-1858

12.Nairooz R，Sardar P，Amin H，et al.Meta-analysis of randomized clinical trials comparing bivalirudin versus heparin plus glycoprotein Ⅱ b/Ⅲa inhibitors in patients undergoing percutaneous coronary intervention and in patients with ST-segment elevation myocardial infarction.Am J Cardiol，2014，114（2）：250-259

13.Han Yaling，Guo Jincheng，Zheng Yang，et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction：the BRIGHT randomized clinical trial. JAMA，2015，313（13）：1336-1346

14.Marco，Valgimigli. Design and rationale for the Minimizing Adverse haemorrhagic events by TRansradial access site and systemic Implementation of angioX program. American heart journal，2014，168（6）：838-845

15.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）.中华心血管病杂志，2016，44（5）：382-400

16.Verheug FWA. Low-dose anticoagulation for secondary prevention in acute coronary syndrome. Am J Cardiol，2013，111（4）：618-626

17.Youn YJ，Lee JW，Ahn SG，et al. Multicenter randomized trial of 3-month cilostazol use in addition to dual antiplatelet therapy after biolimus-eluting stent implantation for long or multivessel coronary artery disease. Am Heart J，2014，167（2）：241-248

18.Bassand JP. Current antithrombotic agents for acute coronary syndromes：Focus on bleeding risk. International Journal of Cardiology，2013，163（1）：5-18

19.Ohman E M，Roe M T，Steg P G，et al. Clinically signifcant bleeding with low-dose rivaroxaban versus aspirin，in addition to P2Y12 inhibition，in acute coronary syndromes（GEMINI-ACS-1）：a double-blind，multicentre，randomised trial. Lancet，2017，389：1799-1808

20.Krantz MJ，Kaul YZS. The ATLAS ACS 2-TIMI 51 Trial and the burden of missing data（Anti-Ⅹa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects With Acute Coronary Syndrome ACS 2-Thrombolysis In Myocardial Infarction 51）. J Am Coll Cardiol，2013，62（9）：777-781

21.Kim SJ，Kim W，Woo JS，et al. Effect of myocardial protection of intracoronary adenosine and nicorandil injection in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention：A randomized controlled trial. International Journal of Cardiology，2012，158（1）：88-92

22.Briel M，Vale N，Schwartz GG，et al. Updated evidence on early statin therapy for acute coronary syndromes：Meta-analysis of 18 randomized trials involving over 14 000 patients. International Journal of Cardiology，2012，158（1）：93-100

23.Nairooz R，Sardar P，Amin H，et al. Meta—analysis of randomized clinical trials comparing bivalirudin versus heparin plusglycoprotein Ⅱ b/Ⅲa inhibitors in patients undergoing percutaneous coronary intervention and in patients with ST-segment elevation myocardial infarction.Am J Cardiol，2014，114：250-259

24.Han Y，Guo jc，Zheng Y，et al.Bivalirudin VS heparin with or without timfiban during primary pereutaneous coronaryintervention in acute myocardial infarction.The BRIGHT Randomized Clinical Trial.JAMA，2015，313：1336-1346

25.The MATRIX investigators. Design and rationale for the Minimizing Adverse haemorrhagic events by TRansradial access site and systemic Implementation of angioX program. Am Heart J，2014，168：838-845

26.Ohman EM，Roe MT，Steg PG，et al. Clinically signifcant bleeding with low-dose rivaroxaban versus aspirin，in addition to P2Y12 inhibition，in acute coronary syndromes（GEMINI-ACS-1）：a double-blind，multicentre，randomised trial. Lancet，2017，17，389（10081）：1799-1808