第二节　妊娠及哺乳期患者的急诊用药特点

妊娠及哺乳期患者有着特殊的生理过程、药物动力学特点，把握药物在妊娠及哺乳期用药变化，尤其是药物对胎儿、新生儿的不良影响，是急诊合理用药的精髓。该节主要介绍妊娠及哺乳期患者生理和药动学特点、药物对胎儿影响，以及妊娠和哺乳期用药原则和注意事项。

一、妊娠及哺乳期患者的特点

乳房于妊娠早期开始增大，充血明显。孕妇随着乳腺增大，皮肤下的浅静脉明显可见。乳腺腺泡增生导致乳腺增大并出现结节。乳头增大变黑，乳晕颜色加深，其外围的皮脂腺肥大形成蒙氏结节。

妊娠期间并无乳汁分泌，于妊娠末期，尤其在接近分娩期挤压乳房时，可有少量淡黄色稀薄液体溢出称为初乳。

妊娠后期因膈肌升高，心脏向左、上、前方移位，更贴近胸壁。心尖搏动左移1～2cm，心浊音界稍扩大。心电图因心脏左移出现电轴左偏约15°。

心输出量自妊娠10周逐渐增加，至妊娠32～34周达高峰，左侧卧位测量心输出量较未孕时约增加30%，持续至分娩。临产后在第二产程心输出量显著增加。

妊娠早期及中期血压偏低，在妊娠晚期血压轻度升高。一般收缩压无变化，舒张压轻度降低，使脉压稍增大。孕妇体位影响血压，坐位稍高于仰卧位。

妊娠对上肢静脉压无影响。股静脉压自妊娠20周在仰卧位、坐位或站立时均升高。孕妇长时间处于仰卧位姿势，能引起回心血量减少，心排出量减少使血压下降，称为仰卧位低血压综合征。

循环血容量于妊娠6～8周开始增加，至妊娠32～34周达高峰，增加40%～45%，维持此水平直至分娩。血浆增加多于红细胞增加，出现血液稀释。

由于血液稀释，血红蛋白值约为110g/L(非孕妇女约为130g/L)，血细胞比容从未孕时0.38～0.47降至0.31～0.34。白细胞从妊娠7～8周开始轻度增加，至妊娠30周达高峰，达(5～12)× 10⁹/L，主要为中性粒细胞增多。妊娠期血液处于高凝状态，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，但凝血因子Ⅺ降低。血小板数无明显改变。妊娠晚期凝血酶原时间(PT)及活化部分凝血活酶时间(APTT)轻度缩短，凝血时间无明显改变。血浆纤维蛋白原含量比非孕妇女约增加50%，于妊娠末期平均达4.5g/L(非孕妇女平均为3g/L)。妊娠期间纤溶活性降低，是正常妊娠的特点。血浆蛋白由于血液稀释，妊娠早期开始降低，至妊娠中期血浆蛋白为60～65g/L，主要是白蛋白减少，约为35g/L，以后持续此水平直至分娩。

妊娠期肾脏略增大，肾血浆流量(RPF)及肾小球滤过率(GFR)于妊娠早期均增加，整个妊娠期间维持高水平，RPF比非孕时约增加35%，GFR约增加50%。孕妇仰卧位时尿量增加，夜尿量多于日尿量。代谢产物尿素、肌酐等排泄增多，其血清浓度低于非孕妇女。由于GFR增加，肾小管对葡萄糖再吸收能力不能相应增加，约15%孕妇饭后出现妊娠生理性糖尿。孕妇易患急性肾盂肾炎，以右侧居多。

妊娠期胸廓表现为肋膈角增宽、肋骨向外扩展，胸廓横径及前后径加宽使周径加大。孕妇耗氧量于妊娠中期增加10%～20%，而肺通气量约增加40%，有过度通气现象。妊娠晚期膈肌活动幅度减小，胸廓活动加大，以胸式呼吸为主，气体交换保持不减。呼吸次数于妊娠期变化不大，每分钟不超过20次，但呼吸较深。

妊娠期肺功能的变化有：①肺活量无明显改变;②通气量每分钟约增加40%，潮气量约增加39%;③残气量约减少20%;④肺泡换气量约增加65%;⑤上呼吸道粘膜增厚，轻度充血、水肿，易发生上呼吸道感染。

妊娠期受大量雌激素影响，齿龈肥厚，容易充血、水肿，齿龈易出血。胃肠平滑肌张力降低，贲门括约肌松弛，胃内酸性内容物逆流至食管下部产生胃烧灼感。胃液游离盐酸及胃蛋白酶分泌减少。胃排空时间延长，易出现上腹部饱满感。肠蠕动减弱，易出现便秘，而引起痔疮或使原有痔疮加重。

肝脏未见明显增大，肝功能无明显改变。胆囊排空时间延长，胆道平滑肌松弛，胆汁稍黏稠，容易胆汁淤积，诱发胆囊炎及胆石病。

妊娠期垂体稍增大，尤其在妊娠末期，腺垂体增大明显。在妊娠期，先由妊娠黄体随后由胎盘分泌大量雌、孕激素，对下丘脑及腺垂体的负反馈作用使FSH及LH分泌减少，故妊娠期间卵巢内的卵泡不再发育成熟，也无排卵。催乳素自妊娠7周开始增多，随妊娠进展逐渐增量，妊娠足月分娩前达高峰，约为非孕妇女的10倍。肾上腺分泌皮质醇增多3倍，但具有活性作用的游离皮质醇增加仅为10%，故孕妇无肾上腺皮质功能亢进表现;分泌醛固酮在妊娠期增多4倍，而具有活性作用的游离醛固酮仅为30%～40%，不至引起过多的水钠潴留;内层网状带分泌睾酮增加，孕妇阴毛腋毛增多增粗。妊娠期甲状腺组织呈中度增大，血中甲状腺激素虽增多，但游离甲状腺激素并未增多，孕妇无甲状腺功能亢进表现。孕妇与胎儿体内的TSH均不能通过胎盘，各自负责自身甲状腺功能的调节。妊娠早期孕妇血清甲状旁腺素水平降低，随妊娠进展，妊娠中晚期甲状旁腺素在逐渐升高。

孕妇腺垂体分泌促黑素细胞激素增加，使黑色素增加，导致孕妇乳头、乳晕、腹白线、外阴等处出现色素沉着。颧颊部并累及眶周、前额、上唇和鼻部，呈蝶状褐色斑，称为妊娠黄褐斑。孕妇腹壁皮肤张力加大，使皮肤的弹力纤维断裂，呈多量紫色或淡红色不规律平行略凹陷的条纹，称为妊娠纹。

基础代谢率在妊娠早期稍下降，妊娠中期渐增高，至妊娠晚期可增高15%～20%。妊娠13周起平均体重每周增加不超过350g，直至妊娠足月时约增加12.5kg。妊娠期胰岛分泌增多，孕妇空腹血糖值稍低于非孕妇女，糖耐量试验血糖增高幅度大且恢复延迟。妊娠期肠道吸收脂肪能力增强，血脂增高，脂肪能较多积存。妊娠期能量消耗多时，糖原储备减少，遇能量消耗过多时，易发生酮血症。孕妇对蛋白质的需要量明显增加，呈正氮平衡。妊娠期机体水分平均约增加7L，水钠潴留与排泄形成适当比例而不引起水肿，但至妊娠末期组织间液增加1～2L，可致水肿。胎儿骨骼及胎盘的形成，需要较多的钙，应于妊娠最后3个月补充维生素D及钙，以提高血钙值。胎儿造血及酶合成需要较多的铁，孕期需补充铁剂，否则会发生缺铁性贫血。

在妊娠期间骨质通常无改变，仅在妊娠次数过多、过密又不注意补充维生素D时，能引起骨质疏松。部分孕妇自觉腰骶部及肢体疼痛不造，可能与松弛素(relaxin)使骨盆韧带及椎骨间的关节、韧带松弛有关。妊娠晚期孕妇重心向前移，为保持身体平衡，孕妇头部与肩部应向后仰，腰部向前挺，形成典型的孕妇姿势。

从胎盘娩出至产妇全身各器官除乳腺外恢复或接近正常未孕状态所需要的时间，一般为6周，称为产褥期。产褥期妇女的生理具有以下特点：

产妇血中雌激素、孕激素、胎盘生乳素水平急剧下降，产后呈低雌激素、高催乳素激素水平，乳汁开始产生。由于多数药物可经母血渗入乳汁中，故产妇于哺乳期用药时，应考虑药物对新生儿有无不良反应。

胎盘娩出后，子宫胎盘血液循环不复存在，且子宫缩复，大量血液从子宫涌入体循环，加之妊娠期过多组织间液回吸收，产后72小时内，血容量增加15%～25%，原有心脏病产妇，容易发生心力衰竭。血容量于产后2～3周恢复到未孕状态。产褥早期血液仍处于高凝状态。纤维蛋白原、凝血酶原于产后2～4周内降至非妊娠状态。红细胞计数及血红蛋白值逐渐增多。白细胞总数于产褥早期仍较高，淋巴细胞稍减少，中性粒细胞增多，血小板增多。

妊娠期胃肠张力及蠕动减弱，产后约需要2周恢复。

妊娠期体内潴留的多量水分主要经肾脏排出，故产后最初1周尿量增多。子宫复旧的代谢产物经尿排出，故尿中氨基酸、肌酐、肌酸增加，约于产后1周恢复。

哺乳期，与维持妊娠有关的激素减少，而与维持泌乳及排乳的激素增加。垂体催乳素因是否哺乳而异，哺乳产妇于产后下降，但仍高于非妊娠水平，吮吸乳汁时催乳素明显增高;不哺乳产妇则于产后2周降至非妊娠水平。

孕妇和哺乳期所使用药物的制剂各异、个体间的差异较大，了解不同阶段妊娠期及哺乳期的药物代谢特点，选择安全、有效药物，适时、适量用药，对于保护母婴健康均很重要。

药物自体外或给药部位，经过细胞组成的屏障进入血液循环的过程。口服药物的大多数以单纯扩散进入体内，扩散速度取决于屏障膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度、药物的性质。分子量小的(1000以下)、脂溶性大的、不易离子化的药物较易吸收，药物的解离常数pKa以及所在溶液的pH也是影响吸收的因素。妊娠时胃和肠蠕动减慢，使口服给的药物吸收可能延迟，出现血浆峰浓度延迟和降低。当药物的吸收减慢，并且停留在肠道的时间延长，则吸收的总量可能增加。如果发生呕吐，则干扰药物的吸收，使吸收降低。当潮气量和肺血流量增加时，经过肺的气体药物可很快与血中的浓度平衡，使总吸收增加。另外，妊娠晚期由于下肢血液回流不畅，会影响药物经皮下或肌内注射的吸收，故如需快速起作用者，应采用静脉注射。

妊娠过程中体内总水分增加，使妊娠期间母体血浆容量增加50%，药物分布容积也随之增加，药物吸收后稀释度也增加，故药物需要量高于非妊娠期。妊娠期间体内脂肪平均增加25%，使脂溶性药物主要沉积在脂肪组织的药物分布容积增加，而血浆浓度降低。妊娠期药物与白蛋白的结合能力明显降低，一方面由于妊娠期单位体积血白蛋白含量降低，另外妊娠时新陈代谢增加和胎儿对母体的排泄物，使需与白蛋白结合的内源性物质增加，药物与白蛋白结合减少，血内游离药物增多，故妊娠期用药效率增高。但也有学者认为：血浆浓度较低的药物，蛋白结合率也往往降低，使未结合(游离)药物增加。

妊娠期间，药酶的诱导和抑制取决于代谢系统的活性，例如在妊娠期间代谢咖啡因的细胞色素P450酶活性较低，而肝代谢苯妥英的活性增高。

从早期妊娠开始，肾血流量、肾小球滤过率均增加，这些因素加速药物从肾脏排出，促进药物的消除。另外，肾功能不全会明显影响药物在体内的半衰期，因此，当合并妊娠高血压疾病或慢性肾炎等病时，对所应用药物的半衰期应有充分的估计。

胎盘由羊膜、母体底蜕膜及胎儿叶状绒毛膜构成，是维持胎儿生命的重要器官。胎盘转运作用主要是将母体血中物质通过合体细胞层及毛细血管壁转运到胎儿血中。

转运方式有以下几种：①被动扩散：大部分药物通过胎盘是经由被动扩散形式进行的，被动扩散不需要能量，遵循菲克定律(Ficklaw)，转运速率取决于被转运物质的物理化学特性、可用于扩散的膜面积、母体和胎儿之间游离药物的浓度梯度，并与膜的厚度成反比。②易化扩散：这是一个通过载体介导但不消耗能量的转运过程，易化扩散可使药物达到较高浓度，但不改变平衡时的浓度，此过程有饱和性，也有竞争性抑制。③主动转运：主动转运通过载体介导可以逆浓度梯度转运药物，是耗能过程，主动转运的物质通常是对胚胎生长重要的物质，如氨基酸等。④胞饮作用：也是胎盘物质转运的一种重要方式，大分子物质如免疫球蛋白被合体细胞吞饮入细胞内，再直接入胎儿血中。

胎盘除具有转运功能外，尚对药物具有生物转化(代谢)活性。现已证实胎盘中也存在细胞色素P450酶。从整体看，药物在胎盘中的代谢不及胎儿肝脏，但现已确定也具有氧化、还原、水解和结合等代谢形式的催化系统，但在胎盘匀浆中，以水解和还原代谢最为活跃。

药物进入胎儿体内主要通过胎盘，也可通过吞咽羊水，自胃肠道吸收少量药物。现已证明，胎儿24小时吞咽羊水500～700ml不等。胎儿皮肤也可从羊水中吸收药物。

药物在胎儿体内分布与胎儿血液循环一致。血流通过脐静脉，大部分经肝脏至心脏，小部分经静脉导管至下腔静脉，故血流分布至肝脏量很大。另外，50%心输出量回胎盘，而另一半中相当大部分至胎儿脑，因而药物分布至脑和肝脏较多。胎儿在不同胎龄血供不同，致使不同组织的药物浓度随胎龄不同而有差别。由于细胞外液减少，因而脂溶性药物分布和蓄积亦少，随着胎龄增加，脂肪蓄积渐渐增多，脂溶性药物亦随脂肪分布而分布。

药物与血浆和组织内蛋白结合确定药物效应，如大量与血浆蛋白结合，则药物游离至组织的较少，但药效持续时间较长;反之，则进入组织的游离药物多，而药效持续时间较短。胎儿血浆蛋白与组织蛋白结合能力较低，且一种药物和蛋白结合后，可阻碍其他药物或体内内源性物质与蛋白结合。早产儿蛋白结合能力则更低。

胎儿对药物代谢从质和量上较成人差。胎儿肝脏线粒体酶系统功能低，分解药物的酶系统活性也不完善，葡萄糖醛酸转移酶活性仅为成人的1%，对药物解毒能力极低。主要由胎盘转运，从胎儿重返母体，再由母体解毒排泄。

胎儿肾脏发育不全，肾小球滤过率低，排泄缓慢，使药物在血液内或组织内半衰期延长，消除率下降，容易引起药物的蓄积中毒，对器官产生损害。药物经肾脏排入羊水，可达一定浓度，或随胎儿吞咽羊水又再进入羊水-肠-肝的再循环，或通过脐动脉再回到母体。

大多数药物在从血浆向乳汁的转运过程中，均以被动扩散的方式进入乳汁，分子量低于200的非电解质药物，可经乳腺上皮的膜孔扩散进入乳汁。扩散进入乳汁的药物量及速度，与药物的脂溶性、蛋白结合率、解离度、分子量大小、血浆与乳汁的pH值及药物在血浆和乳汁中的浓度梯度等因素有关。此外，乳腺的血流量、乳汁脂肪含量、婴儿吸吮的乳量等，对药物进入乳汁的量也有影响。

主要与以下的因素有关：

脂溶性药物渗透性越高，越容易透过胎盘;离子化程度越高(渗透性越低)，越不容易透过胎盘;分子量越小越易转运至胎儿。

药物效应和剂量可有很大关系，小量药物有时只造成暂时的机体损害，而大量则可使胚胎死亡。用药的持续时间长和重复使用，都会加重对胎儿的危害。

药物是否起作用与组织有无与药物结合的受体相关。胎儿器官的各种不同受体在不同胎龄产生，故在某一时期，有些药物可能对胎儿起作用，有些则无作用，如肾上腺素受体阻断剂则对胎儿不起作用。药物对机体的损害最终与机体的遗传素质有关。

用药时胎龄与损害性质有密切关系。受精后2周内，孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全”或“无”的：“全”表现为胚胎早期死亡导致流产;“无”则为胚胎继续发育，不出现异常。受精后3～8周以内(即停经5～10周以内)，处于胚胎器官分化发育阶段，胚胎开始定向发育，受到有害药物作用后，即可产生形态上的异常而形成畸形，称为“致畸高度敏感期”。

根据美国食品和药品管理局(FDA)颁布的药物对胎儿的危险性而进行危险等级(即A、B、C、D及X级)的分类表，分级标准如下：

A类：对照研究显示无害，已证实此类药物对人类胎儿无不良影响，是最安全的。

B类：对人类无危害证据，动物实验对胎畜无害，但在人类尚无充分研究。多种临床常用药均属此类。

C类：不能除外危险性，动物实验可能对胎畜有害或缺乏研究，在人类尚无有关研究。本类药物只有在权衡了解对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。此类药临床选用困难，但妊娠期很多常用药属于此类。

D类：有对胎儿危险的明确证据。尽管有危险性，但孕妇用药后有绝对的好处，如孕妇有严重疾病或受到死亡威胁急需用药时，可考虑应用。

X类：在动物或人类的研究均表明它可使胎儿异常，或根据经验认为在人或在人及动物，都有危害的。

二、妊娠及哺乳期患者用药原则

1.必须明确诊断和具有确切的用药指征。

2.权衡所用药物对治疗孕妇疾病与对胎儿可能损害之间的利弊，若药物虽有胎儿伤害可能，但该药物是治疗危及孕妇生命健康疾病而必须使用时，应酌情给予，据病情随时调整剂量或及时停药，有时需先终止妊娠，再用药。

3.必须用药时也应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，且采用恰当的剂量、给药途径及给药间隔时间，最好进行血药浓度监测，以更合理调整用药剂量。

4.尽量避免使用新药或擅自使用偏方、秘方，因无足够证据表明对孕妇、胎儿及新生儿的影响。

1.严格掌握适应证，控制用药剂量，限制用药时间。

2.尽量选用已有一定依据证明对婴儿无明显损害的药物。

3.尽量选用代谢特点比较清楚，向婴儿转运较少的药物。

4.告知患者可能发生的任何不良反应，一旦发生不良反应应及时向医生报告。

5.婴儿的毒性反应与成人不同，如不能肯定婴儿身体变化是否与乳汁中药物有关，应权衡暂停授乳。

三、妊娠、哺乳期患者用药注意事项

着床前期系指受精卵着床于子宫内膜前，该期对药物的影响很敏感，受药物损害严重时，可造成极早期的流产，但若是轻微损害，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题，故此期确属病情需要，可短程使用相对安全的药物治疗。妊娠3～12周期间，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，是胎儿被药物导致某些系统和器官畸形的最敏感时期，故妊娠3个月内妇女的用药应特别慎重。

此期内应禁用以下药物：①抗肿瘤药物(白消安、巯嘌呤等);②激素类药物(可的松和口服避孕药等);③抗癫痫药与抗惊厥药(苯妥英钠、卡马西平等);④镇静药(地西泮等);⑤抗抑郁药(如丙米嗪、苯丙胺等);⑥抗过敏药(氯苯那敏等);⑦放射性药物［放射性碘(¹³¹ I)等］。

中、晚期妊娠是指妊娠4个月至分娩期间，此期胎儿绝大多数器官已形成，对药物致畸的敏感性降低且致畸的可能性减少，虽不致造成胎儿严重畸形，但尚未分化完全的器官系统，如生殖系统、牙齿等仍有可能因药物受损，而神经系统因整个妊娠期间持续分化、发育而一直存在受药物损害的风险。此外，有些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定都表现在新生儿期，而是在若干年后才表现出来。孕妇在怀孕的最后2周用药应特别注意药物可在婴儿体内蓄积并产生药物过量的表现。对于早产儿，其代谢功能更不成熟，危险性更大。

该期应完全禁用的药物包括：促进蛋白质合成的药物、口服抗凝剂、阿司匹林(长期或大剂量使用)、氯霉素、己烯雌酚、碘化物类、烟碱、呋喃妥因、口服降血糖药物、性激素(任何种类)、磺胺类、四环素类等。

孕妇于分娩前两周内的用药应慎重。因为有的药物能使胎儿心动过缓或心动过速，进而发生惊厥、发绀、呼吸抑制等;有的会抑制新生儿的造血功能或引起严重的黄疸与溶血性贫血;有的能使新生儿产生低血糖;还有的会导致胎儿死亡。

需特别慎重应用的药物：抗生素(红霉素、氯霉素磺胺类等);维生素K₃;麻醉药(乙醚等);镇痛药(吗啡等);解痉药(东莨菪碱等);散瞳药(硫酸阿托品等);利尿药(氢氯噻嗪等);兴奋药(安钠咖等);抗高血压药(利血平等);抗心律失常药(利多卡因等)。

分娩虽属正常生理过程，但在分娩过程中会发生产妇并发症或出现胎儿宫内窘迫等，常需使用镇痛药、宫缩药或宫缩抑制药、解痉镇静药、强心利尿药、血管扩张药及抗菌药等。

哌替啶是常用的分娩镇痛药，为减少胎儿呼吸抑制作用，应胎儿娩出前1～4小时应用为妥。缩宫素静滴及麦角制剂可致强直性子宫收缩，胎儿娩出前不宜使用;垂体后叶素可升高血压，妊娠高血压及高血压孕妇禁用。而预防和治疗早产可采用硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇及吲哚美辛等前列腺素合成酶抑制药。硫酸镁是目前预防和控制子痫发作的首选药物，可采用肌注或静注、静滴。

哺乳期用药时尽可能减少药物对代谢的影响。哺乳期用药时，哺乳时间应避开血药浓度高峰期，并尽可能将下次哺乳时间间隔在4h以上，减少乳汁中的药物浓度。若哺乳妇女应用的药物剂量较大或疗程较长，有可能对乳儿产生不良影响时，最好能监测乳儿血药浓度，根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间;由于人乳是持续地产生在体内而不贮留，因此，哺乳期可服用较安全的药物，并等到过了药物一个血浆半衰期以上后再喂奶，如果母亲所用药物对孩子影响较大，则应停止喂奶，暂时实行人工喂养。若哺乳妇女应用的药物亦适用于治疗乳儿的疾病时，则通常不影响哺乳。哺乳期需要绝对禁止使用的药物包括细胞毒性药物(如顺铂)及母体滥用的药物(如海洛因等)。

参考文献

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(乔雁翔)