第12章　血清铁蛋白增高的诊断思路

铁蛋白是去铁蛋白和Fe ³⁺形成的复合物,铁蛋白的Fe ³⁺具有强大的结合铁和贮备铁的能力,以维持体内铁的供应和血红蛋白相对稳定,血清铁蛋白(serum ferritin,SF)是铁的贮存方式。

生理状态下,铁蛋白具有参与细胞代谢、细胞增殖和免疫调控等功能,病理状态下,铁蛋白参与多种疾病的临床过程,其水平降低是诊断缺铁性贫血可靠及敏感的指标,临床工作中,血清SF增高更为常见,其增高的机制有:①体内贮存铁增加,见于原发性血色病、反复输红细胞等原因所致继发性铁负荷过大;②铁蛋白合成增加,肿瘤、炎症、白血病、甲状腺功能亢进症等;③组织释放增加,肝坏死、慢性肝病等;④贫血,溶血性贫血等。

SF增高可见于广泛疾病谱,诊断特异性较差,结合临床表现及实验室异常,SF增高可作为临床辅助诊断多种疾病的有效指标。对铁贮存或代谢异常性疾病,如血色病、铁粒幼细胞性贫血等,SF可作为筛选指标,结合临床及其他铁代谢指标明确诊断。在各系统恶性疾病中,SF可有不同程度增高,SF增高可作为肿瘤筛查的标志物。按铁蛋白增高的不同病因及发生机制,铁蛋白增高常见于以下几大类疾病。

铁负荷过多是指由于铁的供给超过铁的需要,引起体内铁总量过多,铁广泛沉积于人体的一些器官和组织的实质细胞,常伴有纤维组织的显著增生,导致多脏器功能损害。按病因的不同,铁负荷过多主要分为原发性(遗传性血色病)和继发性两大类。这些疾病的共同点是铁蛋白均增高,对这组疾病可作为筛查指标,结合病史进一步行其他铁代谢指标及疾病特异检查可明确诊断。

控制铁摄入及储留的基因突变,机体丧失对铁摄取的正常调控机制,导致铁吸收过多,机体铁负荷增加的一种先天性铁代谢异常性疾病。目前共发行6种 HH基因型, HFE基因突变较常见,其他5种非 HFE基因突变较少见。本病呈隐袭起病,铁在体内沉积数十年方出现组织器官损害,因而多于中年发病,较常见者为皮肤色素沉着、肝损害、性功能不全、糖尿病等,幼年型HH患者可影响生长发育。血常规一般正常,各项铁代谢指标均出现异常,血清铁蛋白一般>500μg/L,常>1000μg/L,血清铁增高,转铁蛋白饱和度明显增高,组织器官活检易发现含铁血黄素沉积。诊断主要依靠基因检测、脏器功能损害证据、铁代谢指标异常及活组织检查证实含铁血黄素沉积,并排除继发性血色病及结合遗传病学家系调查。基因检测有利于早期诊断及家系筛查,虽较重要,但因HH的基因突变复杂,且多项研究显示中国 HFE基因阳性率较低,故阴性时并不能排除诊断。对于基因检测阴性者,如有铁代谢异常、脏器损害证据及组织活检证实铁沉积,排除继发性血色病及结合家系调查亦可诊断。

如临床上出现难以解释的脏器功能损害,而血清铁蛋白显著增高,应想到血色病可能,需仔细询问家族史,并检测转铁蛋白饱和度增高等其他铁代谢指标、必要时行遗传学检测,肝MRI及相应组织活检以确诊。

继发性铁负荷过多是除遗传性血色病外,继发于铁利用障碍或伴红细胞无效生成所导致的贫血,长期摄入铁剂或反复输血,导致体内铁负荷过多的一组疾病,临床上多见,即继发性血色病。最常见的病因是无效红细胞生成所致的铁吸收过多或一些难治性贫血,如骨髓增生异常综合征、地中海贫血、铁粒幼细胞性贫血、各种先天性溶血性贫血、再生障碍性贫血、肾性贫血等,酒精性肝硬化及卟啉病亦可伴发血色病。继发性血色病病程与预后取决于原发病。临床特征与遗传性血色病相似,但贫血症状突出。

当临床上有相应病因,且出现皮肤色素沉着、肝脾大、心脏扩大伴或不伴功能障碍时,铁蛋白可作为该病的筛选指标,当明显增高时,应考虑继发性铁负荷增多可能,可结合其他铁代谢指标进一步确诊。

国内罕见,可为遗传性或获得性,因尿卟啉原脱羧酶活性缺乏,卟啉代谢紊乱,致卟啉产生过多而排出增多并在组织中积聚,引起相应临床症状。多在中年发病,临床表现为光感性皮疹及酒红色尿,皮疹特点为日光暴露部位皮肤的水疤和大疤,愈合后形成瘢痕和粟丘疹,暴露部位(特别是面部)亦可有色素沉着、多毛和硬皮病样改变。实验室检查尿卟啉明显增高,24小时可排出3000μg(正常<50μg),粪内有较大量的粪卟啉原;肝功能异常,血清铁、铁蛋白及转铁蛋白增高。主要表现为皮肤色素沉着及肝功能损害者需与血色病相鉴别,光敏性皮炎特点、红色尿、尿及粪卟啉增高是重要鉴别点。

国内罕见,因缺乏转铁蛋白,铁转运的骨髓减少,继而血红蛋白合成减少,肠黏膜铁吸收增加,导致铁负荷超载,临床表现为严重贫血,肝、脾、肾等器官纤维化。铁代谢检查可发现除铁蛋白明显增高外,血清铁低,总铁结合力极低,无转铁蛋白,可与血色病及铁粒幼细胞、慢性病贫血等疾病相鉴别。

各种慢性溶血性贫血均可因为红细胞被破坏,血红蛋白中的铁释放并蓄积于体内,导致铁蛋白增高,血清铁及转铁蛋白饱和度亦增高。长期慢性溶血如一些先天性溶血性疾病可继发血色病。

常伴发于慢性感染、炎症及一些肿瘤,发病机制主要与基础疾病通过一系列细胞因子影响肝调节蛋白hepcidin的合成,阻止铁释放,并通过多环节影响红系造血而致贫血。一般为轻至中度的贫血,常为正细胞正色素性贫血,少部分为小细胞低色素性贫血,网织红细胞一般正常,多项铁代谢指标异常,表现为SF增高、血清铁及总铁结合力降低、转铁蛋白饱和度正常或降低。对有相应基础疾病伴贫血的患者,选用SF为筛查指标,如SF增高,进一步行其他铁代谢检查,诊断不难。

不同病因所致血红素合成障碍和铁利用不良,以骨髓中出现环形铁粒幼细胞为特征,伴无效红细胞生成,多项铁代谢指标异常。SA可分为遗传性及获得性SA,获得性SA按有无病因,分为特发性及继发性SA,骨髓增生异常综合征里的难治性贫血伴铁粒幼细胞性贫血(RARS)为获得性的SA,MDS-RARS患者可伴染色体或基因异常。继发性SA可为一些化学药物或毒物所导致。临床表现以贫血相关症状为主,实验室检查见小细胞低色素性贫血,网织红细胞一般正常,骨髓红系过度增生,铁染色显示含铁血黄素增多,铁粒幼细胞增多,可伴有环形铁粒幼细胞,存在无效红细胞生成;铁代谢检查示SF、血清铁、转铁蛋白饱和度均增高;对遗传性SA可检测相应基因确诊。

SA需与其他常见的小细胞低色素性贫血如缺铁性贫血、地中海贫血及ACD相鉴别。根据铁蛋白增高可与缺铁性贫血相鉴别;无溶血的表现及实验室证据,可与地中海贫血相鉴别;SA与ACD都存在铁代谢紊乱,且都存在SF增高,进一步查血清铁及转铁蛋白饱和度可鉴别。

SF具有促进肿瘤细胞增长、抑制凋亡的功能,对促进肿瘤的发生、发展起重要作用。肿瘤细胞快速增殖时,合成铁蛋白异常增加,铁蛋白可由肿瘤细胞分泌入血或随肿瘤细胞破坏释放入血而导致SF增高。各种恶性血液病如各类型白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等均有SF升高,SF可被视为非特异性的肿瘤标志物之一,对临床诊断恶性血液病具有诊断提示作用,且可能作为判断肿瘤负荷及预后的参考指标。

各器官系统恶性肿瘤均可出现SF升高。目前SF已作为肿瘤筛查的一项指标,但SF对诊断恶性肿瘤无特异性,联合检测肿瘤标志物与SF,可提高肿瘤疾病的检出率。对有可疑恶性肿瘤的相应临床表现时,如有血清铁蛋白明显增高,对诊断有提示作用,此时应积极寻找病灶,最终诊断需依靠病理活检。

铁蛋白作为一种急性期蛋白,在各种急性炎症或慢性炎症时,肝合成铁蛋白增多,并释放到血液中,因而,各种感染性疾病均可能出现铁蛋白增高,但为非特异性。

一种多器官、多系统受累,进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病,主要特征是发热、肝脾大和全血细胞减少。本病可分为原发性(遗传性)及继发性两大类,继发性的病因最常见的是感染及肿瘤,本病铁蛋白多明显增高,铁蛋白增高≥500μg/L是诊断条件之一(关于HLH详见本书第30章)。

已发现多种自身免疫性疾病中存在SF水平增高,目前研究最多的是SF与成人Still病的关系,国内外研究均将SF升高作为该病的诊断指标之一,并认为其有助于预测疾病的转归及指导治疗。其他风湿性疾病如SLE、风湿性关节炎、多发性硬化等均存在SF增高及铁代谢的紊乱。

肝除具有合成铁蛋白的功能外,也是身体储存铁的主要部位。肝细胞在全身性疾病如急性炎症或应激等,可合成铁蛋白作为急性期蛋白释放到血中,导致相应疾病的SF增高;慢性肝疾病,如病毒性肝炎、一些遗传性肝病等疾病时,肝合成铁蛋白增加,此肝病导致肝细胞破坏时,肝细胞内铁蛋白增高,是SF增高的主要原因。当体内铁过载时,肝作为储存铁最多的部位,因而成为铁过载损害的主要靶器官,主要导致两种严重的病理后果,即肝纤维化和肝细胞肿瘤,而肝纤维化可发展为肝硬化,如血色病晚期,常可合并肝硬化。

李某,男,40岁,因“全身皮肤色素沉着3年”于2014年3月12日入院。患者3年前无诱因出现面部皮肤色素沉着,呈青灰色,无光泽,均匀性分布,皮肤平滑。近2年来患者皮肤色素呈进行性加重,逐渐累及全身皮肤,自觉性欲下降,于当地诊所予“泼尼松”治疗后症状无改善(诊断不详)。1年前体检时发现转氨酶升高,到县医院就诊,查血常规正常,肝功能ALT 99U/L,AST 100U/L,铁蛋白1167.1μg/L,空腹血糖7.4mmol/L;上腹CT示肝局灶性脂肪浸润,肝内局部小胆管轻度扩张,脾大;肝MRI提示铁沉积。予甲磺酸去铁胺驱铁治疗2个疗程,铁蛋白降至438.2μg/L,停药1年余后复查铁蛋白再次升至850.4μg/L,为进一步诊治入住我院。患者自起病以来,无身目黄染、解浓茶样尿,无光敏性皮疹,无乏力、淡漠,无毛发、体毛明显脱落或增多,无手足麻木,无关节痛,无纳差、厌油,无多饮、多食、多尿,无关节痛。精神一般,食欲可,睡眠较差,大小便正常,近来体重无明显改变。

既往史:2012年初于当地医院检查示糖耐量异常,未予特殊治疗。从事五金装修行业。无长期摄入含铁药物及保健品史。吸烟20余年,平均2包/天,偶饮少量啤酒。自述其父皮肤黑灰,5年前死于“肝硬化”(具体不详)。

体格检查:T 36.9℃,P 84 次/分,R 18 次/分,BP 138/85mmHg。发育正常,营养中等,神清合作。全身皮肤色素沉着,呈青灰色,以身体暴露部位、腋窝、会阴部明显。全身皮肤无瘀点、瘀斑,无皮疹、黄染及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。巩膜无黄染,睑结膜无苍白。口腔黏膜光滑,牙龈颜色暗红。甲状腺无肿大。胸骨无压痛,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。叩诊心界不大,听诊84次/分,律齐,心音正常。腹平软,无压痛及反跳痛,未扪及包块。肝肋下未触及,脾肋下2cm,质中,边钝,无触痛,移动性浊音阴性,肠鸣音正常4次/分。脊柱、四肢无畸形,活动正常。四肢浅、深感觉正常,病理反射未引出。

血常规:WBC 8.38×10 ⁹/L,RBC 4.29×10 ¹²/L,Hb 157g/L,PLT 210×10 ⁹/L。

大便常规、小便常规均未见异常。

出凝血常规:PT 14.2s,APTT 39.7s,Fbg 3.68g/L。

血生化:ALT 101U/L,AST 73U/L,GGT 226U/L,CHE 6213U/L,ALP 46U/L,LDH 206U/L,TP 68g/L,ALB 38g/L,GLB 30g/L,TBIL 21μmol/L,GLU 6.1mmol/L,Ca ²⁺2.42mmol/L,sCr 85mmol/L,UA 85μmol/L。

铁代谢检查:血清铁39μmol/L↑,血清铁蛋白2080μg/L↑,转铁蛋白饱和度70%↑。

巨细胞病毒抗体组合:IgM阴性,IgG 88.30IU/ml;EB病毒组合:VCA-IgA、VCA-IgM均阴性,VCA-IgG阳性。

乙肝两对半:HBsAb(+),余阴性;肝炎系列、HIV抗体、梅毒组合均阴性。

肝纤维化检查:透明质酸 117.11ng/ml,层黏连蛋白 174.81ng/ml,Ⅳ型胶原蛋白70.13ng/ml,Ⅲ型前胶原蛋白112.38ng/ml。

血铜蓝蛋白26mg/dl;自身免疫性肝病检查均阴性。

遗传性血色病基因检测:未测 HFE基因外显子编码区的致病性基因突变。

体液免疫7项、SLE 5项、风湿病组合Ⅰ+Ⅱ、ANCA组合和抗磷脂综合征组合均未见异常。

血清免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白;血、尿本周蛋白电泳(-)。

消化系统肿瘤、前列腺癌组合均未见异常。

性激素组合:雌二醇 43pg/ml,促卵泡激素 6.75IU/L,黄体生成素 8.35IU/L,睾酮6.85U/L,孕酮0.1ng/ml;甲状腺功能、肾上腺皮质功能检测均正常;葡萄糖耐量试验(OGTT):空腹血糖6.5mmol/L,OGTT 2小时血糖9.8mmol/L。

心电图:正常心电图。

超声心动图:左心室舒张功能降低,EF 74.5%,轻度二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣反流。

上腹部CT(当地医院):肝局灶性脂肪浸润,肝内局部小胆管轻度扩张,脾大。

肝MRI(当地医院):肝异常信号灶考虑铁沉积可能,脾大。

全身色素沉着、铁蛋白增高查因:血色病?迟发性皮肤卟啉病?

该患者为中年轻男性,慢性病程,以渐进性全身皮肤色素、肝功能损害为突出临床表现,体格检查全身皮肤灰褐色,全身淋巴结、肝不大,脾轻度大。辅助检查示铁代谢异常,铁蛋白、血清铁,转铁蛋白饱和度均明显增高;肝功能轻度损害,糖耐量异常,促卵泡激素、睾酮减低,当地肝MRI提示铁沉积。

患者的诊断和鉴别诊断可以从全身皮肤色素沉着、肝损害、脾轻度大以及血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度明显升高等多个切入点进行,部分可参见本书相关章节,本病例以血清铁蛋白SF增高作为诊断切入点分析。患者无贫血,其SF增高应为铁负荷增加或铁合成增加方面的疾病所致,需考虑以下疾病:①原发性血色病,隐袭起病,全身皮肤色素沉着特点符合血色病皮肤表现,伴肝损害、性功能下降、睾酮水平下降及糖耐量异常等脏器受损表现,当地MRI示铁沉积,SF、血清铁、血清转铁蛋白饱和度明显增高,铁过载的证据明确,其祖父有皮肤黑、肝硬化病史,不排除为可疑阳性家族史,且病史及检查未发现可能导致继发性血色病的病因。不支持点是 HFF基因检测阴性,但此点不能作为排除诊断证据,应行组织器官活检证实组织铁沉积及家系调查以确诊;②继发性血色病, HFF基因检测阴性,应慎重排除继发性血色病可能,继发性血色病有相应原发病因,而长期摄取铁剂、输血、先天性溶血性疾病、各种贫血性疾病及肝疾病等病史,检查未发现铜蓝蛋白缺乏等疾病,因此不支持继发性血色病;③迟发性皮肤卟啉病,患者无光敏性皮炎,皮肤色素沉着非局限于暴露部位,无红色尿,临床表现不支持该病,可行尿卟啉检测以排除;④恶性肿瘤,恶性肿瘤所致副癌综合征也可表现为皮肤色素沉着,故此患者应排除各种恶性肿瘤可能,但患者病史长达3年,除铁蛋白外,其余肿瘤标志物均为阴性,各种影像学检查(胸片、当地上腹CT、MRI等)均未见肿瘤征象,故恶性肿瘤可能性小。

进一步检查:

尿卟啉定性(-)。

肝活检病理(图12-1):穿刺肝组织见肝小叶结构基本保存,肝细胞水样变性,少数肝细胞内玻璃样变性,门管区少量淋巴细胞浸润,肝细胞毛细胆管侧见一致较小的棕色色素沉着,病变形态考虑为血色病,普鲁士蓝染色(+),病变符合血色病。

患者家系调查:家系3代成员中,共有10名家属自愿参加调查,进行 HFE基因检测、铁代谢检查、各脏器功能检查及肝MRI检查,除该患者外,再确诊1名遗传性血色病患者,另有2名亲属有铁代谢异常证据(SF及转铁蛋白饱和度明显增高,暂无脏器损害表现),全部家属 HFE基因检测均阴性。

遗传性血色病

根据患者铁蛋白水平定期放血治疗,患者病情稳定,肝功能、糖耐量均恢复正常。

1.Wick M,Pinggera W,Lehmann P.Ferrintin in Iron Metabolism:Diagnosis of Anemieas.2nd ed.Springer-Verlag,1995.

2.张之南,郝玉书.血液病学.第2版.北京:人民卫生出版社,2011.

3.Cortelezzi A,Cattaneo C,CristianiS,etal.Non-transferring bound iron inmyelodysplastic syndromes:amarker of ineffective erythropoiesis.Hematol J,2000,1(3):153-158.

4.Allen CE,Yu X,Kozinetz CA,et al.Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer,2008,50(6):1227-1235.

5.Zhang XZ,Su AL,Hu MQ,et al.Elevated serum ferritin levels in patients with hematologic malignancies.Asian Pac JCancer Prev,2014,15(15):6099-6101.