第1章　正常细胞性贫血的诊断思路

贫血是血液科常见的一种临床表现,按照红细胞体积的大小可分为大细胞性贫血、正常细胞性贫血、小细胞性贫血。其中将平均红细胞体积(mean corpuscular volume,MCV)在80～100fl范围内的形态学表现的贫血称为正常细胞性贫血。单纯MCV分类虽然还不能明确正常细胞性贫血的病因,但是可以通过排除大细胞性贫血和小细胞性贫血范畴内的疾病,并结合疾病特点,从而最终较快作出诊断。诊断思路可以从非血液系统疾病、血液系统疾病及其他继发性疾病为切入点进行分析。

急性失血性贫血一般均有短时间内大量失血病史,如各种外伤、手术出血、上消化道大出血、产科意外出血、内脏破裂、各种出血性疾病(如血友病)等,因其血容量在短时间内迅速减少,更易出现头晕、血压下降甚至休克症状。急性失血早期因血液未稀释,血红蛋白、红细胞及血细胞比容下降不明显,但当血容量增加时贫血才开始表现明显。因红细胞的形态未受影响,血常规常表现为正常细胞性贫血。急性失血性贫血对于有明确失血病因的,大都对其诊断并不困难,但有时较隐匿,短时间内不能快速判断,需仔细观察。

简称脾亢,是由不同病因导致的脾大和脾功能亢进。贫血是由于红细胞在血液循环中经过脾脏时,受到机械性破坏所致。脾功能亢进患者的血常规可有一系及以上的血细胞减少,减少程度与脾大程度不一定成比例。贫血主要表现为正细胞正色素性,切除脾脏后血常规可以改善或恢复正常。脾功能亢进根据病因可分为原发性和继发性,诊断脾功能亢进后需继续寻找病因。

再生障碍性贫血是由多种病因、多种发病机制引起的骨髓造血功能衰竭,骨髓造血组织被脂肪组织代替,外周血全血细胞减少,主要临床表现为贫血、出血和感染。贫血通常为正常细胞正常色素性贫血,少数早期可表现为大细胞性贫血,机制尚不清楚。实验室检查中,血常规常表现为全血细胞减少,淋巴细胞比例增高;骨髓象示骨髓增生低下,造血细胞减少,部分慢性再生障碍性贫血可出现一些局灶性造血增生灶;骨髓活检常见脂肪组织增加,有效造血面积减少。根据再生障碍性贫血以上临床特点及典型的血象、骨髓象,沿用1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议修订的诊断标准,排除其他原因后即可诊断再生障碍性贫血。

红细胞在血液循环中正常寿命为90～120天,且红细胞总数保持恒定状态。当红细胞在血液循环中受到各种原因而被破坏时,红细胞发生裂解进而发生溶血性贫血。根据起病急慢可分为急性溶血和慢性溶血。慢性溶血时,骨髓常出现代偿性增生,由于红细胞中的血红蛋白合成速度相对缓慢,可出现大细胞性贫血。如溶血发生快速,在某些疾病如先天性疾病(遗传性球型红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏等)或获得性疾病(阵发性睡眠性血红蛋白尿、脾亢、免疫性溶血、弥散性血管内凝血、感染、毒素、血型不相容性输血等),红细胞体积大小正常,即表现为正常细胞性贫血。

临床上明确溶血性贫血诊断本身并不困难,实验室依据包括红细胞破坏过多或血红蛋白代谢产物增多的依据(血清间接胆红素、血浆游离血红蛋白及乳酸脱氢酶增多,尿胆原增多、血红蛋白尿、含铁血黄素尿等)以及骨髓代偿性红系细胞增生的依据(网织红增多、外周血出现有核红细胞,骨髓中红系增生明显活跃)。但是确定溶血性贫血的病因需要继续选择性做进一步检查,如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏的患者可进行外周血G-6-PD活性检测,红细胞膜缺陷疾病的患者可行红细胞渗透性试验、Ham试验、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、CD55及CD59抗原检测,有关免疫性溶血性贫血的患者可行Coombs试验、冷凝集素试验、冷热溶血试验等。

白血病、部分骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)、累及骨髓的淋巴瘤和浆细胞肿瘤等,此类贫血的主要原因是骨髓被异常增生的肿瘤细胞浸润,幼红细胞的代谢受到干扰,红细胞生成减少,多数患者同时存在隐性溶血现象。贫血多数轻至中度,以正常细胞正常色素性多见。浆细胞疾病血涂片可见红细胞呈缗钱状排列,白血病患者外周血常出现大量幼稚细胞并两系及以上的血细胞减少多见。正常细胞正常色素性贫血对于骨髓疾病的诊断仅仅起到一个提示作用,要明确诊断,最终还是要通过骨髓的检查及相关免疫学和分子生物学检测。

纯红细胞再生障碍性贫血是以骨髓单纯红系造血障碍,外周血网织红细胞和成熟红细胞减少(白细胞和血小板基本正常)为特征的一组疾病,分为先天性和获得性。纯红细胞再生障碍性贫血患者主要以贫血为临床表现,血常规一般呈正常细胞正常色素性贫血,网织红细胞减少或缺如,白细胞或血小板减少。骨髓涂片提示红系明显减少或缺如,其他系统大致正常。同其他骨髓疾病一样,对于纯红细胞再生障碍性贫血的诊断也是通过骨髓的检查及相关分子生物学检测来明确的。

原发性骨髓纤维化以正常色素性贫血与脾大为主要的临床表现,多发于中老年人,血常规最显著的变化是外周血出现异形红细胞,尤其是泪滴样红细胞和有核红细胞以及未成熟的粒细胞和巨大血小板。骨髓穿刺往往呈干抽状态,可见异常形态的巨核细胞、异形性红细胞及粒细胞过分叶或分叶障碍,骨髓形态也可正常。骨髓细胞分子生物学检查常见到JAK2 V617F基因突变。临床诊断可参考2008年WHO诊断标准。

单纯的肝肾疾病、甲状腺功能减退或亢进、垂体功能减退、慢性肾上腺皮质功能减退等疾病引起的贫血常为正细胞正色素性贫血,但如伴有缺铁、缺维生素、出血、溶血等则亦可呈现小细胞性贫血或大细胞性贫血。此类贫血的病因需根据各原发疾病特点进行诊断。

张某,女,50岁,主因“上腹钝痛20余天”入院。患者20余天前于车祸后出现上腹部钝痛,伴胸部、腹部、双下肢大片瘀斑,就诊于当地医院,因腹部B超和上腹部CT均提示脾大,遂至我院外科门诊就诊。化验血常规示WBC 8.1×10 ⁹/L,N 5.56×10 ⁹/L,Hb 102g/L,PLT 205×10 ⁹/L,Ret%6.23%,有核红细胞5.3%,上腹部CT显示:①脾大,门脉高压,胃底、脾门周围静脉曲张;②所见双侧肋骨、胸腰椎及骨盆弥漫性病变。现为进一步诊治,转入我科。患者自起病以来,无胸闷、胸痛,无发热、咳嗽,无头晕、头痛等不适,大小便正常,体重无明显增减。

既往有“乙型肝炎”病史多年,未予规范治疗。

体格检查:T 36.5℃,P 80 次/分,R 18次/分,BP 120/78mmHg。轻度贫血貌,全身皮肤无皮疹、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结无肿大。巩膜无黄染。心肺无特殊。腹平坦,腹壁无静脉曲张,剑突下压痛明显,无反跳痛,肝肋下2cm,质中,无压痛,表面光滑;脾重度增大,Ⅰ线10cm,Ⅱ线15cm,Ⅲ线+4cm,质硬,无压痛。肝肾区无叩击痛,移动性浊音阴性,肠鸣音正常。生理反射正常,病理反射未引出。

血常规:WBC 6.60×10 ⁹/L,N 4.83×10 ⁹/L,L 1.02×10 ⁹/L,RBC 3.84×10 ¹²/L,Hb 100g/L,MCV 82fl,MCHC 330g/L,PLT 191×10 ⁹/L,Ret%4.92%。

大小便常规未见异常,出凝血常规未见异常。

血生化:LDH 648U/L↑,ALB 39.1g/L,TBIL 22.4μmol/L,DBIL 3.9μmol/L,IBIL 18.5μmol/L,余无异常。

贫血组合Ⅲ:叶酸、维生素B ₁₂正常,铁蛋白129.2μg/L,EPO 62.92IU/L。

乙肝两对半:HBsAg(+)、HBsAb(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+),HBV-DNA 1.18×10 ³ IU/ml;梅毒组合:TRUST阳性(1∶4),TPPA阳性(1∶320)。

G-6-PD(-)、肝炎系列,风湿组合Ⅰ、SLE 3项未见明显异常。

胸部CT:①右肺尖少许纤维、增殖灶;右肺尖肺大疱;②胸廓及锁骨所见双侧肩关节组成骨骨质密度普遍增高;③脾大。

腹部B超:肝大,脾大;餐后胆囊,胆管、胰腺、双肾、膀胱、双输尿管超声检查未见异常。

外周血涂片:白细胞数在正常范围,分类以中性粒细胞为主,可见幼稚粒细胞;成熟红细胞轻度大小不一,易见泪滴红细胞,可见有核红细胞(图1-1);血小板不少。

骨髓涂片:骨髓增生减低,全片可见3个颗粒巨核细胞,血小板不少;未见寄生虫及转移癌细胞。

骨髓流式细胞学检测:淋巴细胞11.9%,单核细胞11.1%,粒细胞63.1%,幼稚髓系细胞1.3%。

骨髓分子生物学检查: JAK2 V617F基因突变阴性, BCR-ABL阴性。

骨髓纤维化?脾功能亢进?

该患者为中年女性,主因上腹钝痛20余天入院。入院后血常规显示:正常细胞性贫血,白细胞计数和血小板计数正常;总胆红素稍升高,以间接胆红素升高为主,LDH升高;风湿、溶血相关检查阴性;TRUST阳性(1∶4),TPPA阳性(1∶320);乙肝两对半:HBsAg(+),HBsAb(+),HBeAb(+),HBcAb(+),HBV-DNA 1.18×10 ³ IU/ml;腹部 B超、CT示肝脾大,门脉高压,胃底、脾门周围静脉曲张;外周血涂片见中幼、晚幼粒细胞和有核红细胞,易见泪滴形红细胞;骨髓涂片显示骨髓增生减低,全片可见3个颗粒巨核细胞,血小板不少,骨髓流式细胞学检测未见明显异常, JAK2基因(-), BCR-ABL(-);骨髓活检结果:送检骨小梁间脂肪、纤维组织增生,网状纤维嗜银染色(+),另见灶性死骨,未见明显造血细胞。

患者的诊断和鉴别诊断可以从外周血涂片见有核红细胞、幼稚粒细胞、肝大、脾大、正常细胞正常色素性贫血等为切入点进行分析,前面几点可参见本书相关章节。本病例从正常细胞正常色素性贫血为切入点进行分析:①急性失血性贫血,此患者虽因车祸后上腹钝痛就医,但腹部B超及胸部CT均未提示出血,可以排除;②脾功能亢进,患者有乙肝病史、脾大、胃底和脾门周围静脉曲张,很容易考虑肝硬化脾亢引起贫血可能,但患者肝不是缩小反而增大,肝功能也未发现异常,影像学检查也并未见肝硬化特征,不支持肝硬化的诊断;另外患者外周血涂片见幼红、幼粒及泪滴形红细胞、骨髓增生低下均不支持脾亢的诊断,故基本也可排除;③溶血性贫血,患者有贫血、胆红素升高、网织红细胞比例增高、肝脾大,符合慢性溶血的临床表现,但骨髓增生减低及红系比例减低不支持,故可排除;④MDS,中年患者,有贫血症状,MDS可出现骨髓增生减低,但MDS一般无巨脾、贫血多为大细胞性贫血、骨髓未见病态造血现象及无原始细胞增多,该患者表现均不支持,可进一步行MDS特异性染色体异常如5q-、7q-、20q-、+8检查排除;⑤淋巴瘤,患者有贫血、巨脾、LDH升高,需注意淋巴瘤可能,但外周血涂片见泪滴形红细胞、骨髓涂片及骨髓流式细胞学检查未见异常淋巴细胞,该患者表现亦不支持,尚待骨髓活检进一步排除;⑥骨髓纤维化,患者有贫血、巨脾,外周血涂片见幼红、幼粒及泪滴形红细胞,支持骨髓纤维化的诊断,骨髓活检网状纤维嗜银Gomori染色有助于明确诊断;患者目前出现贫血,白细胞和血小板计数正常、外周血无嗜碱性粒细胞增多、 BCR-ABL阴性、 JAK2基因突变阴性,不支持慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症可能,故诊断考虑原发性骨髓纤维化可能性大,其中少数患者可以并发门脉高压。

骨髓活检:骨小梁间脂肪、纤维组织增生,网状纤维嗜银Gomori染色(+)(图1-2),另见灶性死骨,未见明显造血细胞。

患者明确诊断后予沙利度胺(反应停)治疗,同时抗乙肝病毒治疗。

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