“曲有误，周郎顾”
《三国演义》里面把周瑜描写成一个虽有才能，但却嫉贤妒能，是个心胸狭窄之人。这是小说家为了烘托诸葛亮而故意贬低周瑜。实际上周瑜是东吴最优秀的将领之一，他足智多谋，而且心胸开阔，在东吴的威信非常高。小说是做了艺术上的虚构，和史实并不吻合。
周瑜长得高大健壮，面容俊美，他和孙坚的儿子孙策同岁，两人从小就是好朋友。孙策起兵后，周瑜召集了一支军队前去投奔，孙策很高兴，认为周瑜来投奔自己，让自己如虎添翼。周瑜跟随孙策打了很多胜仗，这时孙策已经拥有了一支几万人的部队，他让周瑜去镇守丹阳。回到吴郡后，孙策拨给他2000士兵和50名骑兵，当时周瑜年仅24岁，被人称为“周郎”。吴军得到了乔公的两个女儿，都长得非常漂亮，孙策娶了姐姐，把妹妹嫁给了周瑜，她们就是历史上有名的大乔和小乔。
几年后，孙策去世，他弟弟孙权接管了江东的事务。周瑜率领军队前来吊丧，从此留在吴郡，以中护军的身份和长史张昭一起掌管军政大事。8年后，孙权征讨江夏，周瑜担任了前部大都督。
208年九月，曹操率军南下，荆州牧刘琮率领部下投降，曹操接收了荆州的人马，水陆两军达到数十万之多，东吴的士兵无不害怕。孙权召集部下讨论计策，大家都说：“曹操和豺狼虎豹一样，但是他借着丞相的名义挟持天子征讨四方，动不动就以朝廷的名义发号施令，现在如果我们抗拒的话，就是和朝廷作对，显得名不正言不顺。而且您可以对付曹操的无非是长江天险，但现在曹操占领了荆州，刘表的水军和几千艘战船都为他所用，曹操让战船顺流而下，再加上他的步兵，水陆并进，这样长江天险由我们双方共有，而兵力差距是显而易见的。所以我们觉得最好还是投降曹操。”周瑜反对说：“不对。曹操虽然名义上是汉朝的丞相，实际上是汉朝的奸贼。将军以神武雄才，又有父亲和兄长的威名作为凭借，控制了江东的地盘，方圆数千里，手下精兵无数，英雄豪杰也乐意为您效力，本来就应该横行天下，为汉室除去污秽。现在曹操自己跑来送死，怎么还能去投降呢？请允许我分析：假设现在北方已经完全安定下来了，曹操没有了后顾之忧，能够和我们打持久战，但他真的可以在水上和我们决一死战吗？要知道现在北方并没有完全平定，马超和韩遂还在函谷关以西，是曹操的心腹大患。而且舍弃车马，改用战船，和在水边长大的江东人打水仗，本来就不是中原士兵的长处。还有，现在是冬天，战马缺少草料，再说让中原地区的士兵来到这里，肯定会水土不服而病倒很多人。上面列举的都是用兵者最忌讳的，但曹操却冒险行动，所以将军活捉曹操应该就在今天了。我请求让我率领精兵3万，进驻夏口，保证打败曹操。”孙权回答道：“曹操那个老贼早就想废掉汉朝皇帝自立了，只是顾忌袁绍、袁术、吕布、刘表和我而已。现在那些人都被消灭，只剩我一个人了，我和老贼势不两立。周瑜主张和曹操作战，很符合我的意思，是上天把周瑜赐给我啊！”
这个时候刘备已经被曹操打败，打算南渡长江，在当阳和鲁肃相遇，双方一拍即合，刘备进驻夏口，派诸葛亮拜见孙权。孙权派遣周瑜、程普，让他们和刘备联合迎敌，与曹军在赤壁对峙。当时曹军已经发生了瘟疫，所以初次交战就失败了。曹操把兵驻扎在北岸，两军隔江相望。黄盖献火攻计，周瑜采纳了他的意见。周瑜选了几十艘大船，装满灌了油脂的柴草，让黄盖诈降曹操，最后一把火把曹军的战船烧个精光，取得了赤壁之战的胜利。
周瑜和程普乘胜追击，进军南郡，和曹仁对峙，两军还没有交战，周瑜就派甘宁去占领夷陵。曹仁分出部分人马去围攻甘宁，甘宁向周瑜告急，周瑜采纳吕蒙的计策，留下凌统守卫，自己带兵去救援。解除曹军对甘宁的包围后，再回来和曹仁约定了决战的时间。当天周瑜亲自督战，被流箭射中右肋，伤势不轻，回到了大营。曹仁听说周瑜卧床不起，发动攻击，周瑜勉强打起精神，到军营巡视，鼓舞士气，最后迫使曹仁退兵。
后来孙权任命周瑜担任偏将军，让他驻守江陵。刘备以左将军的身份兼任荆州牧，驻守公安。刘备去拜见孙权的时候，周瑜暗中上书说：“刘备是枭雄，而且手下有关羽、张飞这样的大将，一定不会长久屈居人下，不是您可以任用的人。我觉得最好把刘备安置在吴郡，给他提供豪华的住宅，多给他美女和玩物，让他在娱乐中丧失雄心。同时，把关羽、张飞分开，让像我这样的人统率他们，这样大事可定。现在分给他们许多土地，让这3个人聚在一起，就好像蛟龙得到了云雨，不会长久留在水塘中的。”孙权没有采纳他的建议，事态的发展果然和周瑜预料的一样。
不久，周瑜就病死了，孙权非常悲痛，穿上丧服为周瑜举哀，又亲自去迎接周瑜的灵柩。
周瑜年轻的时候对音乐很有兴趣，曾经做过一番细致的研究，即使在他喝了酒之后，如果演奏的音乐有错误，他也一定能听出来，知道后就一定回头来看，当时人称“曲有误，周郎顾”。
后来周瑜的侄子去世后，全琮推荐周瑜侄孙周护担任将领。孙权说：“以前能打败曹操，吞并荆州，这全是周瑜的功劳，我从来没有忘记过。我早就想任用周护，但听说周护性情凶狠，用他恰恰是害了他，于是改变了主意。我对周瑜的思念，难道还有终止的时候吗？”