第三章 新生儿疾病治疗药物的安全应用

第一节 新生儿呼吸窘迫综合征

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又称新生儿肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD），系指因肺表面活性物质不足导致进行性肺不张，出生后不久即出现进行性呼吸困难、青紫、呼气性呻吟、吸气性三凹征和呼吸衰竭。该病主要见于早产儿，胎龄越小，发病率越高，胎龄满37周及以上者＜5%，32～34周者为15%～30%，＜28周者为60%～80%。此外，母亲有糖尿病的婴儿、剖宫产儿、双胎的第二婴和男婴，NRDS的发病率也高。

一、病因与发病机制

（一）病因

本病是因为缺乏由Ⅱ型肺泡上皮细胞产生的表面活性物质（PS）所造成的，表面活性物质的80%以上由磷脂（PL）组成，在胎龄20～24周时出现，35周后迅速增加，故本病多见于早产儿，胎龄越小，发病率越高。表面活性物质（PS）缺乏的原因有：

1．早产

＜35周的早产儿肺泡Ⅱ型上皮细胞发育未成熟，PS生成不足。

2．缺氧、酸中毒、低温

均能抑制早产儿出生后PS的合成。

3．糖尿病孕妇的胎儿

其胎儿胰岛细胞增生，而胰岛素具有拮抗肾上腺皮质激素的作用，延迟胎儿肺成熟。

4．剖宫产

因其缺乏正常子宫收缩，刺激肾上腺皮质激素增加，促进肺成熟，PS相对较少。

5．宫内窘迫和出生时窒息

可影响PS的合成。

6．肺部感染

Ⅱ型细胞遭破坏，PS合成减少。

（二）发病机制

肺表面活性物质能降低肺泡壁与肺泡内气体交界处的表面张力，使肺泡张开，其半衰期短，因此需要不断补充。表面活性物质缺乏时，肺泡表面张力增高，呼气时肺泡就萎陷，于是发生进行性肺不张，导致临床上呼吸困难和青紫等症状进行性加重。其过程如下：肺泡表面活性物质不足→肺泡壁表面张力增高（肺泡回缩力增高）→半径最小肺泡最先萎陷→进行性肺不张→缺氧、酸中毒→肺小动脉痉挛→肺动脉压力增高→卵圆孔及动脉导管开放→右向左分流（持续胎儿循环）→肺灌流量下降→肺组织缺氧更重→毛细血管通透性增高→纤维蛋白沉着→透明膜形成→缺氧、酸中毒更加严重，造成恶性循环。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

患儿多为早产儿，刚出生时哭声可以正常，6～12小时内出现呼吸困难，逐渐加重伴呻吟。呼吸不规则，间有呼吸暂停，面色因缺氧变得灰白或青灰，发生右向左分流后青紫明显，供氧不能使之减轻，缺氧重者四肢肌张力低下。体征有鼻翼扇动，胸廓开始时隆起以后肺不张加重，胸廓随之下陷，以腋下较明显；吸气时胸廓软组织凹陷，以肋缘下、胸骨下端最明显，肺呼吸音减低，吸气时可听到细湿啰音。本症为自限性疾病，能生存3天以上者肺成熟度增加，恢复希望较大。但不少婴儿并发肺炎使病情继续加重，至感染控制后方好转。病情严重的婴儿死亡大多在3天以内，以生后第2天病死率最高。

本症也有轻型，可能由表面活性物质缺乏不多所致，起病较晚，可迟至24～48小时，呼吸困难较轻，无呻吟，青紫不明显，三四天后即好转。

（二）实验室检查

1．羊水检查

出生前经羊膜穿刺，或出生时留取破膜的羊水做泡沫试验及卵磷脂和鞘磷脂比值检查。

（1）泡沫试验：

原理是羊水中的卵磷脂具有一定的表面张力，在试验中经剧烈振荡后可使其在乙醇溶液表面形成泡沫，此为阳性结果，表示胎儿肺脏已发育成熟；振荡后不出现泡沫为阴性结果，表示胎儿肺不成熟。一般采用双管法，第1支试管羊水与95%乙醇的比例为1∶1；第2支试管比例为1∶2，用力振荡15～20秒后，静置15分钟观察结果。结果判断：

1）两管液面均有完整的泡沫环为阳性，意味着L/S（卵磷脂/鞘磷脂）≥2，提示胎儿肺成熟。

2）若第1管液面有完整的泡沫环，而第2管无泡沫环为临界值，提示L/S（卵磷脂/鞘磷脂）＜2。

3）两管均无泡沫环为阴性，提示胎儿肺未成熟。

（2）卵磷脂和鞘磷脂：

肺发育成熟者，羊水中的卵磷脂（L）达3.5mg/dl，与鞘磷脂（S）的比值（L/S）应为（2～3）∶1。若L/S＜2∶1，提示为肺发育不良。

2．胃液振荡试验

胃液1ml加95%乙醇1ml，振荡15秒后静置15分钟，如果沿管壁仍有一圈泡沫为阳性，可初步除外NRDS；阴性则提示本病。假阳性发生率只有1%，但假阴性可达10%。抽胃液时间越晚，假阴性结果越多，因为羊水已进入肠道。

3．羊水磷脂酰甘油（PG）测定

出生后咽部或气管吸出物做PG测定能早期提示发病可能，PG的存在即表示肺已成熟。

4．血液检查

血pH、PaO2、降低而PCO2、BE增高，呈代谢性酸中毒。血钾早期常增高，恢复期利尿后可降低。

5．肺部X线检查

胸片表现较特异，对NRDS诊断非常重要。按病情轻重可分4级：第1级为细粟粒状毛玻璃样阴影，两肺透亮度减低；第2级除粟粒阴影外可见超出心影的支气管充气征；第3级除上述影像外，心缘与膈缘模糊；第4级为广泛的白色阴影，称“白肺”，其中有黑色的秃叶树枝状空支气管树影由肺门向外周放射伸展至末梢气道，形成“支气管充气征”。

三、治疗原则与策略

无论是临床拟诊或确诊病例均应积极处理，力争度过3天，3天后存活率大大升高。

（一）一般治疗

1．保温 放置在自控式暖箱内或辐射式抢救台上，保持皮肤温度在36.5℃。

2．监测 体温、呼吸、心率、血压和血气。

3．保证液体和营养供给 第1天5%或10%葡萄糖液60～80ml/（kg•d），以后逐渐增加到120～150ml/（kg•d），并补充电解质，病情好转后改为经口喂养，热量不足则辅以部分静脉营养。

4．纠正酸中毒。

5．关闭动脉导管 应严格限制入液量，并给予利尿药。

6．抗生素 根据肺内继发感染的病原菌（细菌培养和药敏试验）应用相应的抗生素治疗。

（二）氧疗和辅助通气

1．吸氧 根据发绀程度选用鼻导管、面罩或头罩吸氧，因早产儿易发生氧中毒，故以维持PaO250～70mmHg（6.7～9.3kPa）和TcSO285%～92%为宜。

2．持续呼吸道正压及常频机械通气。

3．其他 近年大样本、多中心的研究表明当CMV（常频机械通气）治疗难以奏效时，改用高频振荡或高频喷射呼吸机，可避免常频呼吸机的副作用，以取得较好的疗效。体外模肺（ECMO）对呼吸机治疗无效的病例有一定疗效。

（三）PS替代疗法

可明显降低NRDS的病死率及气胸发生率，同时可改善肺顺应性和通换气功能，降低呼吸机参数。PS目前已常规用于预防或治疗NRDS。

1．PS

包括天然、半合成及人工合成3种。

2．使用方法

一旦确诊应尽早（生后24小时内）使用，方法为经气管插管分别取仰卧位、右侧卧位、左侧卧位和再仰卧位各1/4量缓慢注入气道内，每次注入后应用复苏囊加压通气1～2分钟。PS制剂不同，其剂量及间隔给药时间各异，视病情予以2～4次。

四、常用治疗药物的安全应用

肺表面活性物质 puImonary surfactant

【其他名称】

固尔苏（猪肺磷脂注射液），curosurf，poractant alfa injection。

【制剂与规格】

混悬剂：1.5ml：120mg，3ml：240mg。

【药理作用】

肺表面活性物质（PS）是以磷脂和特异性蛋白质为主要成分的混合物质，分布于肺泡内表面，其主要功能是降低肺表面张力。肺表面活性物质降低表面张力的特性对于维持肺泡稳定、避免肺泡在呼气末萎陷、维持整个通气循环有充分的气体交换必不可少。

【适应证】

预防和治疗早产儿的呼吸窘迫综合征（RDS）、新生儿重症肺炎、胎粪吸入综合征、肺出血及支气管肺发育不良等。

【用法与用量】

1．用法

本品开瓶即用，贮藏在2～8℃冰箱里。使用前将药瓶升温到37℃，轻轻上下转动使药液均匀，勿振摇。用无菌针头和注射器吸取药液，直接通过气管内插管将药液滴注到下部气管，或分成2份分别滴注到左、右主支气管。为使PS均匀分布，手工通气约1分钟，氧气百分比和给药前相同。然后将婴儿气道与呼吸机接通，根据临床反应和血气的变化适当调整呼吸机参数。以后给药也按同样的方法。给予本品后不需要辅助通气的婴儿可以不连接呼吸机。

给药后一般会观察到动脉氧分压（PaO2）或氧饱和度立即升高，因此建议密切观察血气。建议连续监测经皮氧分压或氧饱和度以避免高氧血症。

2．用量

①抢救治疗：推荐剂量为1次100～200mg/kg（1.255～2.5ml/kg）。如果婴儿还需要辅助通气和补充氧气，则可以每隔12小时再追加100mg/kg（最大总剂量为300～400mg/kg）。建议一经诊断为NRDS，尽快开始治疗。②预防：出生后尽早（15分钟内）1次给药100～200mg/kg。第1次给药后6～12小时可以再给100mg/kg，然后如果发生了NRDS需要机械通气，则隔12小时给药（最大总剂量为300～400mg/kg）。

【注意事项】

1．固尔苏只能在医院内，由对早产婴儿的护理和复苏训练有素、经验丰富的医师使用。院内应该有适当的通气和为RDS婴儿准备的监护设备。

2．婴儿如果在长时间破膜（超过3周）后分娩，可能肺部发育不良和对外源性表面活性物质反应不佳，此时应特别小心。

3．应保证婴儿的一般状态稳定，及时纠正酸中毒、低血压、贫血、低血糖和低体温。

4．用药后偶尔会出现气管内插管被黏液阻塞，也有报道使用PS后出现心动过缓、低血压、低氧饱和度，但很少。出现这些症状需要中断治疗并采取适当的措施，等患者情况稳定后仍可以在适当监护下使用本品。

【不良反应】

1．肺出血

罕见，但有时是对早产儿致命的并发症，发育越不成熟的早产儿发病率越高。

2．其他

心动过缓、低血压、低氧饱和度、暂时性的脑电活动减弱等，但有关报道很少。

【药物相互作用】

早产儿的母亲产前应用糖皮质激素，可促进胎儿肺结构和功能的成熟，增加肺表面活性物质的分泌，提高本品的治疗效果。

肺表面活性物质 puImonary surfactant

【其他名称】

珂立苏（注射用牛肺表面活性剂），calf pulmonary surfactant for injection。

【制剂与规格】

冻干粉针剂：70mg。

【药理作用】

本品主要作用是降低肺泡气-液界面表面张力，保持肺泡稳定，防止肺不张。在伴有呼吸障碍的早产儿中，肺表面活性物质有使肺泡扩张和稳定的作用，可改善肺的顺应性和气体交换。

【适应证】

用于经临床和胸部放射线检查诊断明确的新生儿呼吸窘迫综合征（简称RDS，又称肺透明膜病）的治疗。

【用法与用量】

本品仅能用于气管内给药。

给药时间：要在出现RDS早期征象后尽早给药，通常在患儿出生后12小时以内，不宜超过48小时，给药越早效果越好。

剂量：按出生体重计算，剂量约为70mg/kg。给药剂量应根据患儿具体情况灵活掌握，首次给药范围可在40～100mg/kg出生体重，多数病例如能早期及时用药，70mg/kg即可取得良好效果；病情较重，胸片病变明显，动脉血氧分压较低，或有并发症的病例，偏大剂量可有更好效果。

具体方法：

1．将药品复温到室温（可在室温放置20分钟，或用手、暖箱等复温）。

2．每支加2ml注射用水溶解。用药前清除呼吸道分泌物。

3．轻轻振荡，可使用振荡器，勿用力摇动，使之成为均匀的混悬液。若有少量泡沫属正常现象。

4．固定患儿体位为仰卧位。进行气管插管，插管应插入主气管，不要误入右支气管。可通过肺部听诊判断插管位置是否正确：两侧肺有等同的呼吸音，尤其是两腋下，且胃部无呼吸音，则插管位置正确。

5．按剂量将药液抽吸于5ml无菌注射器中。为避免将混悬液中的小颗粒注入气管，可用4号针头吸取药液，然后通过气管插管注入。

6．给药完毕后，正压通气1分钟，使药液分布更均匀，效果更好。给药过程中应密切关注患儿的呼吸循环情况，及时调整呼吸机压力，避免造成肺损伤。给药后4小时内尽可能不要吸痰。

给药次数：通常应用1次即可；如患儿呼吸情况无明显好转，需继续应用呼吸机；如明确呼吸衰竭是由RDS引起的，必要时在第1次用药后12～24小时（至少6小时）可应用第2次，重复给药最多应用3次，剂量与首次给药相同。

【注意事项】

1．本品仅可用于气管内给药，用药前患儿需进行气管插管。

2．本品的应用要在有新生儿呼吸急救经验的医师指导下进行，并严格遵守有关新生儿急救规范的操作规程。本品的应用只有在完善的新生儿综合治疗和有经验的呼吸急救工作的基础上才能成功，特别是呼吸机的应用。

3．为使本品的混悬液均匀，加水后有时需振荡较长时间（10分钟左右），但勿用强力，避免产生过多泡沫，但有少量泡沫属正常现象。注意勿将混悬液中的小颗粒注入气管，可用4号细针头吸取药液。

4．给药前要拍胸片证实气管插管的位置适中，勿插入过深，以防药液只流入右侧，同时要保持气道插管的通畅，必要时予以吸引。

5．准备用本品治疗的RDS患儿，给药前应用呼吸机的参数宜偏低，注意压力勿过高，因表面活性物质缺乏的肺很容易因强制扩张而损伤。给药后呼吸机的调节视病情而定，大致呼吸频率在40～60次/分，吸气时间为0.5秒左右。

6．给药后肺顺应性很快（几分钟到1小时）好转，应及时检查血气，调整呼吸机参数（压力、氧浓度），以免通气过度或血氧过高。

7．肺表面活性剂治疗不能解决RDS患儿的所有问题，影响疗效的因素较多。据统计，应用肺表面活性剂治疗的RDS患儿50%～75%有即刻持久反应，10%～20%有暂时效果，另外15%～25%对治疗无反应。特别是极低体重儿，除肺表面活性物质缺乏外尚有肺血管和肺结缔组织等方面问题，对此类的窒息患儿PS通常仅具有暂时效果。此外，给药开始的时间、剂量、呼吸机的调节以及产前母亲是否应用激素都会影响治疗效果。给药后病情改善不明显时要考虑呼吸窘迫的其他原因，如气胸、动脉导管重新开放等。

8．肺表面活性物质的灭活（inactivation）肺表面活性物质的灭活或抑制是治疗失败的一个重要原因。在RDS病程中，特别在后期，各种原因产生的肺损伤可导致肺表面活性物质的灭活。肺上皮损伤时血浆内渗出成分（如血浆蛋白、纤维蛋白原）、炎性产物、胎粪等都可以引起PS灭活。上述物质可干扰肺表面活性物质的磷脂或蛋白的功能，其中有些可逆，有些不可逆。灭活的机制是多样的，可能是肺表面活性物质在肺泡表面形成的单分子层被破坏，可能是磷脂与蛋白的协同作用被改变，也可能是磷脂被分解或蛋白溶解（proteolysis）。含有蛋白的肺表面活性物质制剂有一定的抵抗抑制能力，由于不同肺表面活性物质制剂蛋白成分的差异，其抵抗抑制能力不同。在肺表面活性物质治疗中，当抑制现象发生时，可通过增加肺表面活性物质治疗的剂量和次数减轻抑制现象的影响。

9．肺表面活性剂治疗的远期效果 根据国外临床报告，与对照组相比，应用肺表面活性剂（动物制剂）后2年以上的患儿未发现过敏性疾患（湿疹、哮喘、牛奶过敏等）的发病率增加；在体格、神经、智力的发育方面及患呼吸道感染的次数均与对照组无差别。

10．根据国外资料，应用牛肺表面活性物质的新生儿中，有2.6%的新生儿产生特异性蛋白抗体，但其中1/3在用药前即已存在。抗体产生的比例少可能与牛和人的肺表面活性物质的蛋白质氨基酸序列极为相近有关。至今没有应用肺表面活性剂引起严重过敏的临床报告。

11．本品开启后应在24小时内应用。

【不良反应】

1．由于一过性气道阻塞，临床上给药过程中可有短暂的血氧下降和心率、血压波动，发生不良反应时应暂停给药，给以相应处理，病情稳定后再继续给药。

根据临床试验，本品给药过程中由于气道部分阻塞引起临床症状者共占33.4%，其中一过性发绀21.1%、呛咳8.8%、呼吸暂停3.5%，以上症状在药液注毕、手控通气1分钟、药物分布于肺泡内后即消失，未见过敏反应及其他不良反应。

2．给药后肺顺应性可在短时间内好转，应及时调低呼吸机通气压力，以免发生肺通气过度或气胸；吸入氧浓度也要根据血氧变化相应调整。

根据本品临床试验结果，用药3天后进行血液生化检查，证实PS对肝、肾功能无重要影响。

【药物相互作用】

早产儿的母亲产前应用糖皮质激素，可促进胎儿肺结构和功能的成熟，增加肺表面活性物质的分泌，提高本品的治疗效果。