第八节 新生儿出血病

新生儿出血病（hemorrhagic disease of newborn，HDN）是由于维生素K缺乏，体内维生素K依赖因子的凝血活力低下所致的自限性出血性疾病。

一、病因与发病机制

（一）病因

本病病因是维生素K缺乏，与下列因素有关：

1．维生素K储存量低

由于维生素K经过胎盘的通透性差，孕母维生素K很少进入胎儿体内，婴儿（尤其是早产儿及小于胎龄儿）出生时血中维生素K水平普遍较低，肝内维生素K储存量亦低。

2．摄入不足

母乳中维生素K的含量（15μg/L）仅为牛奶（60μg/L）的1/4，同时母乳喂养儿肠道菌群产生维生素K也较少，初生母乳量又不足等，因此，母乳喂养者发病率较牛奶喂养者高15～20倍。

3．合成不足

维生素K主要由正常肠道菌群合成，初生新生儿肠道菌群尚未建立，影响维生素K的合成。肠道炎症或口服抗生素等可抑制肠道正常菌群，致使维生素K合成不足。

4．其他

患儿有肝胆疾患、先天性胆道闭锁等，因胆汁分泌减少，可影响维生素K的吸收，加重维生素K缺乏。某些因素可促使维生素K不足的新生儿发生出血，比如母亲产前应用某些药物，如抗惊厥药、抗凝药（双香豆素）、利福平、异烟肼等，妊娠或分娩过程发生并发症等，可加重维生素K缺乏。

（二）发病机制

维生素K缺乏之所以导致出血，是由于某些凝血因子的凝血生物活性直接依赖于维生素K的存在。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的谷氨酸残基需要经过羧化过程，它们的谷氨酸残基需羧化为γ-羧基谷氨酸，具有更多的Ca2+结合位点，增加钙结合位点，才具有凝血的生物活性。这一羧化过程需要一种依赖于维生素K的羧化酶参与，故这4种凝血因子又名维生素K依赖因子。如发生维生素K缺乏，这4种凝血因子就没有活性，上述4种凝血因子只是无功能的蛋白质，不能参与凝血过程，发生凝血功能障碍，导致出血。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

本病特点是患儿突然发生出血，而其他情况都很正常，也没有严重的潜在疾病，血小板计数和纤维蛋白原均正常，血液中没有纤维蛋白降解产物。注射维生素K1后，可在几小时内出血很快停止。根据发病日龄及并发症的不同，可分为3种类型：

1．早发型

少数患儿于娩出过程或出生后24小时内发生出血，多与孕母用药有关，如抗凝药（双香豆素）、抗癫痫药（苯妥英钠、苯巴比妥）及抗结核药（利福平、异烟肼）等，这些药物可干扰胎儿维生素K的功能。出血程度轻重不一，出血部位不同，从轻微的皮肤出血、脐残端渗血至大量胃肠道出血及致命性颅内、胸腔或腹腔出血等。

2．经典型

多数婴儿于出生后第2～3天发病，最迟于生后1周发病，早产儿可迟至2周。多见于母乳喂养儿，出血程度轻重不等，—般为少量或中量出血，但有些轻度出血可为严重致命出血（如颅内出血）的前驱症状，少数病例可发生消化道或脐端大出血导致休克。出血部位以胃肠道（便血和呕血）最常见，其他有脐带残端、皮肤出血以受压处最多见，受压处呈大片瘀斑，甚至发展成血肿、穿刺部位长时间渗血、鼻出血、肺出血、帽状腱膜下、颅内出血、注射部位或手术伤口的渗血，尿血、阴道出血等偶可见到。

3．迟发型

个别母乳喂养儿于生后1～3个月发生出血，最常见的是颅内出血（常遗留CNS后遗症），其次是皮下、胃肠和黏膜下出血。多与某些疾病有关，如婴儿肝胆疾患和慢性腹泻，维生素K摄入和吸收都减少，加以长期使用抗生素，抑制了肠道正常菌群，维生素K合成减少，使血中维生素K水平进一步下降，进而导致迟发性出血。此外，长时间饥饿或长期接受胃肠外高营养的婴儿，亦可发生维生素K缺乏而致出血。

（二）诊断

新生儿出血症的诊断主要根据病例特点、临床表现和实验室检查。健康新生儿生后2～5天发生自然出血现象、血小板和出血时间正常，可考虑本病。若凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长、凝血时间正常或轻度延长，但出血时间正常，则可确诊。注射维生素K1或新鲜血浆等治疗有效，可为辅助诊断。

新生儿出血症患儿凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长（凝血酶原时间为对照的2倍以上便有诊断意义），但出血时间、血小板计数正常。有条件的单位可直接测定血中维生素K水平。

为鉴别呕吐物中的血是吞入母血抑或胃肠道出血，可做Apt试验：取吐出物1份加水5份，搅匀后静置或离心（2000rpm）10分钟，取上清液5份加1%氢氧化钠溶液（0.25mmol/L）1份，混匀后静置2分钟，上清液仍为粉红色，说明血中含较多胎儿血红蛋白（HbF），出血来自新生儿；如上清液转变为棕黄色，则是吞入的母血。因为新生儿Hb 的80%～90%为HbF，成人Hb的97%为成人血红蛋白（HbA），HbF具有抗碱作用。

必要时应做B超、CT及MRI检查。如疑有颅内出血者，进行B超、CT或MRI检查有助于诊断，不仅可以了解出血情况，确定出血部位、范围，还可随访疗效，进行预后判断。

三、治疗原则与策略

1．维生素K1

一旦怀疑本病，应立即给维生素K1治疗，治疗量为每次1～5mg缓慢静脉注射（1mg/min），注射速度过快可引起面色潮红、支气管痉挛、心动过速及血压下降等不良反应。静脉注射起效最快，一般在注射后4小时内凝血酶原时间即可趋于正常。应避免采用肌内注射，因易引起注射部位大量出血。也可采用皮下注射，药物能被较快吸收，注射后可采用压迫止血。

2．输新鲜血

出血量较多的患儿，会导致急性失血性贫血和失血性休克，应立即给生理盐水纠正休克，同时根据患儿血红蛋白水平，给予输血，每次输新鲜血10～20ml/kg。轻者可输库存血浆以补充凝血因子。早产儿肝功能不成熟，肝脏不能合成凝血因子，虽用维生素K1治疗，常不能迅速起效，最好同时输新鲜血治疗。

3．禁食

对消化道出血者要暂时禁食，从肠道外补充营养。

4．其他

脐部出血要做好包扎；穿刺部位出血要压迫止血。

四、常用治疗药物的安全应用

维生素K1vitamin K1

【其他名称】

叶绿醌、凝血维生素K1。

【制剂与规格】

片剂：5mg；注射液：10mg/ml。

【药理作用】

本品为羟化酶的活化剂，参与肝脏合成凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。维生素K1缺乏时，上述凝血因子中谷氨酸不能形成γ-羟基谷氨酸而失去结合Ca2+的能力，故无凝血活性，影响凝血过程导致出血。当血液中凝血酶原缺乏时，血液的凝固就会变迟缓，这时补充适量的维生素K1可促使肝脏合成凝血酶原，起到止血的作用。

【适应证】

临床上该药应用于凝血酶过低症、维生素K1缺乏症、新生儿自然出血症的防治以及梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血以及香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症。维生素K1还具有镇痛、缓解支气管痉挛的作用，对内脏平滑肌绞痛、胆管痉挛、肠痉挛引起的绞痛有明显的效果。本品在肝内代谢，经肾脏和胆汁排出。维生素K1还可以用于多维食品和禽畜饲料的添加剂。

【用法与用量】

1．新生儿出血症 肌内或皮下注射，每次1～5mg，8小时后可重复给药。肌内注射1～2小时起效，3～6小时止血效果明显，12～14小时后凝血酶原时间恢复正常。

2．预防新生儿出血 可于分娩前12～24小时给母亲肌内注射或缓慢静脉注射2～5mg；也可在新生儿出生后肌内或皮下注射0.5～1mg，8小时后可重复。

3．低凝血酶原血症 肌内或深部皮下注射，每次10mg，每日1～2次，24小时内总量不超过40mg。

4．本品用于重症患者静脉注射时，给药速度不应超过1mg/min。

5．可用于解救溴鼠灵引起的慢性中毒。具体用法为：

（1）静脉注射5mg/kg维生素K1，如需要时重复2～3次，每次间隔8～12小时。

（2）口服5mg/kg维生素K1，共10～15天。

（3）输200ml的枸橼酸化血液。

【注意事项】

1．有肝功能损伤的患者，本品的疗效不明显，盲目加量可加重肝损伤。

2．本品对肝素引起的出血倾向无效。创伤出血无必要使用本品。

3．本品用于静脉注射宜缓慢，给药速度不应超过1mg/min。

4．本品应避免冻结，如有油滴析出或分层则不宜使用，但可在避光条件下加热至70～80℃，振摇使其自然冷却，如澄明度正常则仍可继续使用。

【不良反应】

1．偶见过敏反应。

2．静脉注射过快，超过5mg/min，可引起面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速、低血压等，曾有快速静脉注射致死的报道。

3．肌内注射可引起局部红肿和疼痛。

4．新生儿应用本品后可能出现高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。

【药物相互作用】

1．本品与苯妥英钠混合2小时后可出现颗粒沉淀，与维生素C、维生素B12、右旋糖酐混合易出现混浊。

2．与双香豆素类口服抗凝剂合用，作用相互抵消。

3．水杨酸类、磺胺、奎宁、奎尼丁等也影响维生素K1的效果。

【应急处理】

静脉注射过快，超过5mg/min，可引起面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速、低血压等，应立即减慢速度或停药，并给予对症支持治疗。