第十二节 原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency diseases，PIDs）是由于先天因素（多为遗传因素）引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。这是一组少见病，与遗传相关，常发生在婴幼儿，出现反复感染，严重威胁生命。

一、病因与发病机制

免疫缺陷病可以是由于某一细胞系所产生的某一蛋白质缺陷所致，也可以是多系统缺陷所致。下述为免疫缺陷病的常见病因。

（一）病因

1．遗传缺陷

在多个组织表达的单基因缺陷［如共济失调毛细血管扩张症，腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症等］，局限于免疫系统的单基因缺陷（如性联无丙种球蛋白血症伴酪氨酸激酶缺乏、有ε链的T细胞抗原受体异常等），家族性易感的多因素疾病（如常见变异型免疫缺陷病）。

2．药物和毒物

免疫抑制剂（如皮质激素、cyclosporine等），抗惊厥药（如苯妥英钠）。

3．营养性或代谢性疾病

营养不良，蛋白丢失性肠病（如肠淋巴管扩张症），维生素缺乏症（如维生素B12缺乏症），微量元素缺乏（如肠病性肢皮炎伴锌缺乏）。

4．感染

暂时性免疫缺陷（如水痘、风疹等），永久性免疫缺陷（如HIV感染、先天性风疹感染）。

5．染色体异常

DiGeorge异常（如22q11缺失），选择性IgA缺乏症（如18-三体综合征）。

（二）分类

早期PIDs按疾病的临床表现、发生地点和发现者的名字命名，造成许多认识混乱。1970年WHO在日内瓦正式组建专家委员会对PIDs进行命名和分类，此后WHO与国际免疫协会（IUIS）联合组织专家每两年召开1次会议，讨论并更新PIDs命名和分类。2011年美国纽约会议对新发现的PID及PID的新分类进行了充分讨论，目前分类如下。

1．T细胞和B细胞联合免疫缺陷病。

2．其他已明确临床（基因表型）的免疫缺陷综合征。

3．以抗体缺陷为主的免疫缺陷病。

4．免疫调节失衡性疾病。

5．先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷。

6．天然免疫缺陷。

7．自身炎症反应性疾病。

8．补体缺陷。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

PID的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现却非常一致，即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。

1．反复和慢性感染

是PID最常见的临床表现。

（1）感染发生的年龄：

大约40%于1岁内发病，40%在5岁内发病，15%于16岁内起病，仅5%发生于成人期。T细胞缺陷和联合免疫缺陷病于出生后不久即发病；以抗体缺陷为主者，由于有来自母体的抗体，一般在出生后6～12个月才易发生感染。成人期发病者多为常见变异型免疫缺陷病（CVID）；16岁以内发病者主要为男性（80%），成人期发病者主要为女性（60%）。

（2）感染的病原体：

一般而言，抗体缺陷时易发生化脓性感染；T细胞缺陷时好发病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染，也好发真菌和原虫感染；补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染；中性粒细胞缺陷时的病原菌常为金黄色葡萄球菌。引起PID感染的病原菌的毒力并不很强，常为机会感染。

（3）感染的部位：

以呼吸道最常见，如反复或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎；其次为胃肠道，如慢性肠炎；皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿；也可为全身性感染，如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染。

（4）感染的过程：

常反复发作或迁延不愈，治疗效果不佳，尤其是抑菌剂效果更差，必须使用杀菌剂，抗菌药物的剂量宜偏大、疗程应较长才有一定疗效。

一些非免疫性因素也可能造成感染易感性，在考虑PID时应排除这些因素。

2．自身免疫性疾病和淋巴瘤

PID患儿若未因感染而死亡，随年龄增长易发生自身免疫性疾病和肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤，肿瘤发病率比正常人群高10～100倍，以B细胞淋巴瘤多见，细胞淋巴瘤和霍奇金病也可见到。PID伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、1型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。

3．其他临床表现

常有生长发育迟缓或停滞；少见致病菌引起的感染，皮肤病变（如皮疹、脂溢性皮炎、脓皮病、坏死性脓肿、脱发、湿疹、毛细血管扩张、疣等），顽固性鹅口疮，腹泻和吸收不良，难于治愈的鼻窦炎、乳突炎，反复的支气管炎、肺炎，自身免疫病的表现，淋巴结、扁桃体缺如，血液系统异常（再生障碍性贫血、溶血性贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少）。

4．少见的表现

体重减轻，发热，慢性结膜炎，牙周炎，淋巴结病，肝脾大，严重的病毒性疾病，慢性肝脏疾患，关节痛或关节炎，慢性脑炎，反复的脑膜炎，坏疽性脓皮病，胆管炎，肝炎，出现严重的接种后反应，支气管扩张，尿道感染，脐带脱离延迟，慢性口炎。

5．家族史

多数PID有明显的家族史，在筛查可疑病例和找寻带病者时家族史的询问尤其重要，可能发现约1/4的患儿家族中有因感染致早年死亡的成员。一旦发现可疑患儿，应进行家谱调查，PID现症者偶尔是基因突变的开始者，因而家族中无类似患者。患儿家族中过敏性疾病患者如哮喘、湿疹以及自身免疫性疾病和肿瘤的发生率也明显增高。

6．体格检查

若感染严重或反复发作，可影响患儿生长发育，体重下降或不增，可伴营养不良和中至轻度贫血；B细胞缺陷者，其周围淋巴组织如扁桃体、腺样体和淋巴结变小或缺如；也有个别PID表现为全身淋巴结肿大者，反复感染可致肝脾大，其他感染体征也能见到。

（二）诊断

1．美国的Modell基金会及红十字会列出10种可能提示免疫缺陷的临床情况：

（1）1年内发生8次以上的耳部感染。

（2）1年内发生2次以上严重的鼻窦感染。

（3）2个月以上的抗生素治疗效果欠佳。

（4）1年内2次以上肺炎。

（5）婴儿体重不增，生长发育迟缓。

（6）反复的皮肤深部或器官脓肿。

（7）1岁以上的幼儿发生持续的口腔或皮肤的念珠菌感染。

（8）需要通过静脉滴注途径应用抗生素以控制感染。

（9）2次以上的深部感染如脑膜炎、骨髓炎、蜂窝织炎、败血症等。

（10）原发性免疫缺陷病的家族史。

2．1995年11月在重庆召开的第四届全国小儿免疫学术会议上，结合我国的实际情况，专家们提出了原发性免疫缺陷病的诊断筛查步骤。

（1）详细询问病史：家族中曾有因感染死于婴幼儿时期者或有反复感染者是原发性免疫缺陷病的重要线索，感染发生于出生后者，应疑为联合免疫缺陷病；出生后6个月才发生反复化脓性感染者，可能为抗体缺陷；奈瑟菌易感者，可能与补体缺陷有关；慢性肉芽肿形成则是中性粒细胞功能障碍之故；接种减毒活疫苗或菌苗（如牛痘、麻疹或卡介苗）引起全身性感染是细胞免疫功能缺陷的表现。应除外营养不良（包括蛋白质-热量不足，微量元素如锌、铁缺乏，维生素A缺乏，甚至亚临床缺乏），营养过剩（肥胖症），肾病综合征，病毒感染（EB病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒和人类免疫缺陷病毒），恶性肿瘤和环境因素（卫生条件差、污染等）所致的继发性免疫功能低下。此外，还应排除局部因素所致的感染易发性，如慢性扁桃体炎，支气管结构异常和漏斗胸等。

（2）实验室检查：体液免疫反应筛选检查、细胞免疫功能测定、补体测定、吞噬细胞功能测定等，明确免疫缺陷及其免疫缺陷的类型。

反复不明原因的感染发作和阳性家族史仅提示PID的可能性，确诊PID并进行分类必须有相应的实验室检查依据。免疫网络极为复杂，测定全部免疫成分包括不同的细胞和各种免疫分子及其功能几乎是不可能的，一些实验室技术在一般医疗机构中无法开展，需在有条件的研究中心进行。为此，在做PID的实验室检查时，可分为3个层次进行，即初筛实验、进一步检查、特殊或研究性实验。一般医疗机构最好能开展PID的初筛实验，以便为诊断该病提供基本条件。下面就初筛实验做一介绍。

（3）免疫球蛋白（Ig）测定：约80%的PID伴有低Ig血症，一般而言，总Ig＜6g/L或IgG＜4g/L提示为可疑低下，总Ig＜4g/L或IgG＜2g/L可诊断为低IgG血症，对可疑病例应做进一步抗体反应实验或IgG亚类测定。IgE增高见于某些吞噬细胞功能异常，特别是趋化功能缺陷。Ig检查的方法和临床意义详见“B细胞检查的临床意义”。

（4）外周血淋巴细胞计数：外周血淋巴细胞80%为T细胞，因此外周血淋巴细胞绝对计数可代表T细胞数量，正常值为（2～6）×109/L，＜2×109/L为可疑T细胞减少，＜1.5×109/L则可确诊。一旦发现T细胞数量减少，应在一个时期内重复检查，并做涂片观察形态学。若持续性淋巴细胞数量减少，且其体积变小者，方可确定为细胞数量减少。

（5）血常规检查：在做血常规检查时，尚应了解有无贫血及血小板和中性粒细胞数量、红细胞形态和大小等。中性粒细胞内巨大空泡见于Chédiak-Higashi综合征，而双叶和肾形核仁则提示次级颗粒缺乏症。

（6）胸部X线片：婴幼儿期缺乏胸腺影者提示T细胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于纵隔中而无法看到，应仔细改变投射位置，以便暴露胸腺影。新生儿期常规胸片检查胸腺影是筛查胸腺发育不全的重要手段。

（7）迟发皮肤过敏试验（delayed leptochroa test）：代表Th1细胞功能，将一定量的抗原注入皮内，24～72小时后观察注射部位的反应。反应结果分为：（-）为无反应；（+）为仅有红斑；（++）为红斑及硬结；（+++）为出现疱疹；（++++）为大疱和溃疡。（-）视为阳性反应；（+）～（++++）为阴性反应，提示Th1细胞功能低下。常用的抗原和用量为腮腺炎病毒疫苗1mg/ml、旧结核菌素（1∶1000），也可用结核菌纯蛋白衍化物（PPD）、毛霉菌素（1∶30）、白念珠菌素（1∶100）、白喉类毒素（1∶100），以上抗原均为0.1ml皮内注射。若上述皮试阴性，可加大浓度重复试验。

（8）四唑氮蓝染料试验（nitroblue tetrazolium test，NBT）：NBT为淡黄色可溶性染料，还原后变成蓝黑色甲腊赞颗粒。正常中性粒细胞进行吞噬时，糖代谢己糖磷酸旁路被激活，产生的氢离子和超氧根离子使NBT还原，未经刺激的中性粒细胞具有此还原能力者为8%～14%；增高时提示细菌感染，慢性肉芽肿病患者通常低于1%，甚至测不出。髓过氧化酶缺乏症、中性粒细胞G-6-PD缺乏症等吞噬系统缺陷病时，NBT阳性细胞百分数可明显减少。

（9）补体CH50活性、C3和C4水平：总补体缺陷可用CH50活性法测定，其原理为血清补体成分能通过经典补体途径溶解抗体结合的羊红细胞。CH50正常值为50～100U/ml，C3占总补体的50%以上，C4是仅次于C3的主要补体成分。

经过临床、家族史分析、体格检查和免疫功能初步筛检后，大体可明确PID的诊断，并能初步了解其属于哪一类型。为了对病例做进一步的病因分析，最好能进行更深入的实验研究，包括各种细胞因子和膜表面分子测定，甚至DNA序列分析。

三、治疗原则与策略

（一）治疗原则

保护性隔离与鼓励患儿以相对正常的生活方式相结合，合理使用抗生素，针对性地进行免疫替代疗法、免疫调节和免疫重建。

（二）治疗策略

1．抗生素治疗感染发作至关紧要。抗生素的选择和剂量与通常相同。然而由于免疫缺陷患者可能迅速死于感染，因此出现发热及其他感染征象都要考虑是细菌性感染的继发表现，须立即开始抗菌治疗。如果感染对最初选用的抗生素不敏感，或者感染的是非常见微生物时，尤其必要在治疗前做咽喉分泌物、血液及其他培养。

2．对于免疫缺陷病患儿是否采用预防性抗生素目前看法颇不一致。对以下情况，如常伴发急性暴发性感染的免缺陷病如Wiskott-Aldrich综合征、虽应用人血丙种球蛋白仍经常发生感染的B细胞免疫缺陷病及缺乏有效治疗方法的吞噬细胞缺陷病患者，现主张预防用抗生素；而对绝大多数免疫缺陷病患者，仅在急性感染期使用抗感染治疗。

3．某些免疫缺陷病可使用有效的抗病毒治疗。接触了流感病毒或有流感早期表现的患者可应用金刚烷胺；严重的单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒感染患者可用阿昔洛韦等治疗。

4．免疫球蛋白（Ig）是对绝大多数类型抗体缺陷病有效的替代疗法。

5．血浆曾用来代替Ig，然而因血浆有传递疾病的危险，现已少用。血浆除含各种免疫球蛋白外，还含多种因子，因此对失蛋白性胃肠病、补体缺陷和顽固腹泻患者特别有效。无IgA的血浆已成功地应用于对Ig制品中的IgA过敏的患者。

6．其他疗法包括免疫增强剂（左旋咪唑、异丙肌苷）、生物制品（转移因子、白介素、干扰素）和激素（胸腺激素），治疗细胞免疫或吞噬细胞缺陷疗效有限。将牛腺苷脱氨酶与聚乙二醇相结合（PEG-ADA）作为酶置换对少数腺苷脱氨酶缺陷患者有效。

7．通常用骨髓移植有时可完全纠正免疫缺陷。

8．培养的新生儿胸腺、胸腺上皮细胞和胎儿肝移植有时也成功，特别是用胎儿胸腺移植时对异常的DiGeorge综合征有效。

四、常用治疗药物的安全应用

抗菌药物、增加免疫药物、生物制剂、抗病毒药物的安全应用详见本章相关章节。

（朱海燕 常红 陈志红）