下篇 临床常见药物相互作用各论

阿苯达唑+吡喹酮（albendazole+praziquantel）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；阿苯达唑说明书中“不宜并用”；Lexicomp列入B级。

临床证据：

Pengsaa等［1］通过20例泰国学龄儿童参与的一个随机对照试验，考察了阿苯达唑和吡喹酮药动学的相互作用。受试者随机服用单剂量的阿苯达唑400mg，或阿苯达唑+单剂量吡喹酮20mg/kg。结果发现，阿苯达唑及其活性代谢物阿苯达唑亚砜和吡喹酮之间不存在有临床意义的药动学相互作用。Na-Bangchang等［2］通过23例泰国健康受试者参与的一个随机开放三交叉对照试验，考察了阿苯达唑、伊维菌素和吡喹酮合用对药动学的影响。受试者随机服用吡喹酮40mg/kg，或者阿苯达唑400mg+伊维菌素200μg/kg，或阿苯达唑、伊维菌素+吡喹酮合用。结果发现，药物合用耐受性好，没有出现有临床意义的药动学相互作用。但是，Lima等［3］通过27例健康受试者参与的3个随机交叉对照试验，考察了阿苯达唑和吡喹酮合用对彼此药动学的影响。9例受试者服用阿苯达唑400mg，9例服用吡喹酮1500mg，9例服用阿苯达唑400mg+吡喹酮1500mg。测定服药后0～48小时的血药浓度。结果发现，与单用相比，合用吡喹酮使阿苯达唑的活性代谢物（+）-阿苯达唑亚砜的AUC增加264%（0.99µg·h/ml vs 2.59µg·h/ml），使（-）-阿苯达唑硫氧化物的AUC增加358%（0.14µg·h/ml vs.0.50µg·h/ml）；合用阿苯达唑对吡喹酮代谢物的药动学参数没有显著性影响。提示两药合用可能增加疗效，但是副作用也可能随之增加，需要进一步的研究评估合用的安全性和有效性，目前临床应该避免合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

2R-R

参考文献

1. Pengsaa K，Na-Bangchang K，Limkittikul K，et al.Pharmacokinetic investigation of albendazole and praziquantel in Thai children infected with Giardia intestinalis.Ann Trop Med Parasitol，2004，98（4）：349-357.

2. Na-Bangchang K，Kietinun S，Pawa KK，et al.Assessments of pharmacokinetic drug interactions and tolerability of albendazole，praziquantel and ivermectin combinations.Trans R Soc Trop Med Hyg，2006，100（4）：335-345.

3. Lima RM，Ferreira MA，de Jesus Ponte Carvalho TM，et al.Albendazole-praziquantel interaction in healthy volunteers：kinetic disposition，metabolism and enantioselectivity.Br J Clin Pharmacol，2011，71（4）：528-535.

阿苯达唑+伊维菌素（albendazole+ivermectin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，但合用对控制丝虫病没有相加或协同作用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Awadzi等［1］通过42例男性丝虫病患者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了伊维菌素和阿苯达唑合用在药动学以及抗丝虫疗效方面的变化。患者随机服用伊维菌素200μg/kg，或阿苯达唑400mg，或伊维菌素+阿苯达唑合用。结果发现，伊维菌素和阿苯达唑合用耐受性好，也不存在药动学的相互作用，但是合用对控制丝虫病没有相加或协同作用。Na-Bangchang等［2］通过23例泰国健康受试者参与的一个随机开放交叉对照试验，考察了阿苯达唑和伊维菌素合用对药动学的影响。受试者随机服用阿苯达唑，或阿苯达唑400mg+伊维菌素200μg/kg。结果发现，药物合用耐受性好，没有出现有临床意义的药动学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

2R

参考文献

1. Awadzi K，Edwards G，Duke BO，et al.The co-administration of ivermectin and albendazole--safety，pharmacokinetics and efficacy against Onchocerca volvulus.Ann Trop Med Parasitol，2003，97（2）：165-178.

2. Na-Bangchang K，Kietinun S，Pawa KK，et al.Assessments of pharmacokinetic drug interactions and tolerability of albendazole，praziquantel and ivermectin combinations.Trans R Soc Trop Med Hyg，2006，100（4）：335-345.

阿苯达唑+乙胺嗪（albendazole+diethylcarbamazine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Shenoy等［1］通过42例淋巴性丝虫病患者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了阿苯达唑400mg和乙胺嗪6mg/kg合用的药动学变化。结果发现，两者合用耐受性好，阿苯达唑和乙胺嗪合用药动学参数没有变化，两者之间不存在药动学的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Shenoy RK，Suma TK，John A，et al.The pharmacokinetics，safety and tolerability of the co-administration of diethylcarbamazine and albendazole.Ann Trop Med Parasitol，2002，96（6）：603-614.

阿苯达唑+左旋咪唑（albendazole+levamisole）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，但左旋咪唑单用或合用阿苯达唑对旋盘尾丝虫都无效（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Awadzi等［1］通过一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了阿苯达唑与左旋咪唑合用的药动学变化情况。试验包括42例健康男性受试者和66例丝虫病感染患者。受试者服用左旋咪唑2.5mg/kg，或左旋咪唑+阿苯达唑400mg共30天。结果发现，药物合用耐受性好，左旋咪唑轻度降低阿苯达唑的生物利用度，左旋咪唑单用或合用阿苯达唑对旋盘尾丝虫都无效。提示左旋咪唑和阿苯达唑合用不存在有临床意义的药动学相互作用，但从临床治疗效果看，无合用的必要。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Awadzi K，Edwards G，Opoku NO，et al.The safety，tolerability and pharmacokinetics of levamisole alone，levamisole plus ivermectin，and levamisole plus albendazole，and their eff i cacy against Onchocerca volvulus.Ann Trop Med Parasitol，2004，98（6）：595-614.

阿比特龙+多西他赛（abiraterone+docetaxel）

口服+口服

临床建议：

可能存在药效学的交叉耐药，临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

紫杉烷类药物可能会部分通过扰乱沿微管转运的雄激素受体，而产生在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中的疗效。这也增加抗雄激素药物与多西他赛之间出现交叉耐药性的可能性。Schweizer等［1］通过单中心回顾性分析考察了多西他赛与阿比特龙联合治疗CRPC患者的疗效和相互作用。2007年12月～2013年5月，在使用多西他赛进行治疗的119例CRPC患者中，24例在多西他赛治疗前使用过阿比特龙，95例只用了多西他赛。研究的首要重点是多西他赛治疗后前列腺特异性抗原无进展生存率（PSA-PFS）和临床/X线无进展生存期（PFS）。组间的差异通过单变量分析和多变量分析进行评估。结果发现，阿比特龙组的受试者与只用多西他赛组的受试者相比，其疾病进展的风险显著升高。阿比特龙组的PSA-PFS中位数是4.1个月，而只用多西他赛组的是6.7个月（P=0.002）。阿比特龙组的PFS的中位数较短（4.4个月vs 7.6个月；P=0.003）。在多变量分析中，前期使用阿比特龙治疗是多西他赛疗效预测的独立因素：PSA-PFS（风险比值HR 3.48；95%可信区间1.36～8.94；P=0.01）和PFS（HR 3.62；95%可信区间1.41～9.27；P=0.008）。提示在开始多西他赛治疗前使用过阿比特龙的患者更容易在使用多西他赛治疗期间发生疾病的进展，且与未用过阿比特龙的患者相比，更难获得PSA应答。推测多西他赛和阿比特龙之间存在交叉耐药，然而仍需开展更大规模、更具决定性的研究来确认，临床应该谨慎合用多西他赛和阿比特龙。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Schweizer MT，Zhou XC，Wang H，et al.The in fl uence of prior abiraterone treatment on the clinical activity of docetaxel in men with metastatic castration-resistant prostate cancer.Eur Urol，2014，66（4）：646-652.

阿比特龙+食物（abiraterone+food）

口服+口服

临床建议：

根据说明书“必须空腹服用”的要求，临床避免餐时或餐后服用阿比特龙（A）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

阿比特龙最近在日本被批准用于去势抵抗性前列腺癌治疗。Inoue等［1］通过日本人（n=22）和高加索白种（n =23）健康男性考察了进食时间对阿比特龙单剂量给药的药动学影响。受试者（黄色人种和白色人种）分别在下列4种情况下随机接受单剂量阿比特龙1000mg：①空腹服用，用药4小时后进餐；②空腹服用，用药1～4小时后进餐；③餐后2小时服用，用药4小时后进餐；④餐后2小时服用，用药2小时后进餐。结果发现，与方案①相比，方案②、方案③和方案④阿比特龙的AUC明显增加，分别为535.10ng·h/ml、841.71ng·h/ml、3720.19ng·h/ml、4008.89ng·h/ml，分别增加57%、595%和649%。提示食物能够显著影响阿比特龙的生物利用度，用药前2小时或用药后1小时内不能进食。

作用机制：

推测食物能够显著升高阿比特龙的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Inoue K，Shishido A，Vaccaro N，et al.Pharmacokinetics of abiraterone in healthy Japanese men：dose-proportionality and effect of food timing.Cancer Chemother Pharmacol，2015，75（1）：49-58.

阿达木单抗+硫唑嘌呤（adalimumab+azathioprine）

注射+口服

临床建议：

临床可以合用以增强疗效（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

肿瘤坏死因子（TNF）抗体能有效缓解克罗恩病。然而，相当大比例的患者随着治疗时间延长而出现药效减弱。Ong等［1］通过5例活动性克罗恩病患者（4名男性，年龄22～38岁）考察了阿达木单抗单一疗法失效时加用巯嘌呤或硫唑嘌呤能否恢复原治疗方案的疗效。受试者都是开始对抗TNF治疗（英夫利西单抗或阿达木单抗）有效，但治疗后已经没有应答。在继续阿达木单抗治疗的情况下，加入标准剂量硫唑嘌呤或巯嘌呤。而这些患者在开始抗TNF治疗前已经证实对硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗无效。结果发现，所有患者在2～6个月的治疗期内临床症状显著改善，平均随访19个月后获益良好。联合硫唑嘌呤或巯嘌呤后C反应蛋白（CRP）升高的两名患者出现了CRP降低的现象。4名患者在联合硫唑嘌呤或巯嘌呤前后作结肠镜检查显示，2名患者黏膜愈合。治疗未发现不良反应。即使患者对硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗无效，但对阿达木单抗单一疗法失效的患者，联合硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗可以恢复患者的治疗应答。推测硫唑嘌呤或巯嘌呤可以降低免疫原性或与抗TNF治疗呈协同作用。临床可以考虑合用以增强疗效。

作用机制：

推测硫唑嘌呤可以降低免疫原性或与抗TNF治疗呈协同作用，机制不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Ong DE，Kamm MA，Hartono JL，et al.Addition of thiopurines can recapture response in patients with Crohn’s disease who have lost response to antitumor necrosis factor monotherapy.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（10）：1595-1599.

阿达木单抗+巯嘌呤（adalimumab+mercaptopurine）

注射+口服

临床建议：

临床可以合用以增强疗效（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

同阿达木单抗+硫唑嘌呤。

作用机制：

推测巯嘌呤可以降低免疫原性或与抗TNF治疗呈协同作用，机制不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Ong DE，Kamm MA，Hartono JL，et al.Addition of thiopurines can recapture response in patients with Crohn’s disease who have lost response to anti-tumor necrosis factor monotherapy.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（10）：1595-1599.

阿法替尼+利福平（afatinib+rifampicin）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；根据药品说明书的要求，必要时增加阿法替尼的剂量10mg/d，停用利福平2～3天后可恢复原剂量；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

阿法替尼是P-糖蛋白底物。Wind等［1］通过健康受试者参与的一个单中心开放Ⅰ期临床研究，考察了P-糖蛋白诱导剂利福平对阿法替尼药动学的影响。受试者服用单剂量阿法替尼20mg，或者在服用利福平后再分别服用单剂量阿法替尼20mg和40mg。结果发现，与阿法替尼单用相比，同时合用利福平使阿法替尼的Cmax降低21.6%，使AUC减少33.8%。利福平对阿法替尼的t1/2没有影响。提示临床应谨慎合用阿法替尼和P-糖蛋白诱导剂利福平。

作用机制：

利福平通过诱导P-糖蛋白而降低阿法替尼的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Wind S，Giessmann T，Jungnik A，et al.Pharmacokinetic drug interactions of afatinib with rifampicin and ritonavir.Clin Drug Investig，2014，34（3）：173-182.