阿奇霉素+伊维菌素／阿苯达唑（azithromycin+ivermectin/albendazole）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为阿奇霉素能升高伊维菌素的血药浓度。

临床证据：

Amsden等［1］通过18例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了阿奇霉素和伊维菌素/阿苯达唑合用前后药动学的变化情况。受试者在两个周期内随机服用阿奇霉素，或伊维菌素+阿苯达唑，或阿奇霉素+伊维菌素/阿苯达唑。结果发现，与单用相比，合用伊维菌素/阿苯达唑使阿奇霉素的AUC0→t增加13%，Cmax升高20%；而阿苯达唑的AUC0→t减少3%，Cmax升高3%；伊维菌素的AUC0→t增加31%，Cmax升高27%。药物合用耐受性好，提示阿奇霉素和伊维菌素/阿苯达唑合用不存在有临床意义的药动学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Amsden GW，Gregory TB，Michalak CA，et al.Pharmacokinetics of azithromycin and the combination of ivermectin and albendazole when administered alone and concurrently in healthy volunteers.Am J Trop Med Hyg，2007，76（6）：1153-1157.

阿瑞匹坦+酒精（aprepitant+alcohol）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

近期研究发现阿瑞匹坦可能具有潜在的治疗药物成瘾或滥用的疗效。Beek等［1］通过16例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂对照实验，评估了阿瑞匹坦和酒精（以静脉滴注的方式给药至血浆浓度达到0.65g/L）之间的相互作用。阿米替林作为阳性对照药以提供中枢神经系统效应的参考。认知和精神运动功能的测试包括视觉语言学习测试（VVLT）、Bond&Lader视觉模拟评分（VAS）、数字符号替代测试（DSST）、视觉模式辨认、二元选择反应时间、临界闪烁融合（CFF）、身体摇摆、手指敲击和适应性跟踪。酒精会使手指敲击和身体摇摆功能受损。阿米替林会使DSST结果、VAS机警性、CFF、手指敲击、身体摇摆和适应性跟踪功能受损。结果发现，单用阿瑞匹坦后未发现功能受损。合用阿瑞匹坦和酒精耐受性好，与单独使用酒精相比未引起额外的中枢神经系统的显著副作用。提示阿瑞匹坦和酒精之间不存在临床意义的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Beek ET，Tatosian D，Majumdar A，et al.Placebo-and amitriptyline-controlled evaluation of central nervous system effects of the NK1 receptor antagonist aprepitant and intravenous alcohol infusion at pseudo-steady state.J Clin Pharmacol，2013，53（8）：846-856.

阿塞那平+食物（asenapine+food）

舌下+口服

临床建议：

临床可以在空腹或餐后服用阿塞那平（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Dogterom等［1］通过26例健康男性受试者参与的一个三周期对照试验，考察了食物对舌下给予的阿塞那平药代动力学的影响。受试者被随机分为3组：A组在禁食≥10小时后给药（对照组）；B组在高脂饮食后给药；C组在禁食≥10小时后给药，但是在给药4小时后进食高脂食物。每组都给予单剂量阿塞那平5mg。在给药72小时内抽取血样测量阿塞那平的血药浓度。结果发现，与对照组（A）相比，在给药之前摄入高脂饮食（B组）使阿塞那平的AUC0→∞约减少20%，而峰浓度Cmax降低约10%。禁食状态下给药，4小时后再服用高脂饮食（C组），在给药后的第一个4小时内，阿塞那平浓度与对照组相似。而在进食高脂饮食后，阿塞那平的浓度在几个小时内快速下降。推测在舌下给予阿塞那平之前，或给药后4小时服用高脂饮食，间接引起肝血流量的瞬时增加，导致阿塞那平的清除率短时增加。但是食物对阿塞那平AUC影响不具有临床意义，临床可以在空腹或餐后服用阿塞那平。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Dogterom P，de Greef R，Peeters PA，et al.The effect of food on the high clearance drug asenapine after sublingual administration to healthy male volunteers.Eur J Clin Pharmacol，2015，71（1）：65-74.

阿司匹林+阿昔单抗（aspirin+abciximab）

口服+注射

临床建议：

临床根据情况谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为合用增加出血风险。

临床证据：

阿司匹林和阿昔单抗都能独立降低心血管事件的发生。Schneider等［1］设计了一个试验，考察两者合用可能存在的相互作用。受试者服用阿司匹林325mg/d或81mg/d共5天后，给予阿昔单抗（控制血药浓度为2μg/ml）或安慰剂，考察血小板聚集情况。结果发现，阿司匹林增强阿昔单抗的抗血小板聚集作用，其中阿司匹林325mg/d比81mg/d的增强作用更大，而阿司匹林服用5天后的作用比单次大剂量的阿司匹林作用更强。进一步研究发现，阿司匹林对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的乙酰化增强了阿昔单抗与血小板的结合能力，因此增强了阿昔单抗对血小板剂量和时间依赖性的抑制作用。

作用机制：

具有药效学的协同作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Schneider DJ，Baumann PQ，Holmes MB，et al.Time and dose dependent augmentation of inhibitory effects of abciximab by aspirin.Thromb Haemost，2001，85（2）：309-313.

阿司匹林+奥司他韦（aspirin+oseltamivir）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Oo等［1］通过12例健康受试者参与的两周期三交叉对照试验，考察了奥司他韦多剂量给药后对阿司匹林单剂量900mg药动学的影响。结果发现，奥司他韦和阿司匹林之间不存在药动学方面的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Oo C，Barrett J，Dorr A，et al.Lack of pharmacokinetic interaction between the oral anti-inf l uenza prodrug oseltamivir and aspirin.Antimicrob Agents Chemother，2002，46（6）：1993-1995.

阿司匹林+丙磺舒（aspirin+probenecid）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用小剂量阿司匹林和丙磺舒（C）；Lexicomp列入C级，认为阿司匹林能够降低丙磺舒的疗效。

临床证据：

Harris等［1］通过一个前瞻性的交叉自身对照研究，考察了小剂量阿司匹林对丙磺舒降低血清尿酸水平和尿酸排泄率的影响。11例患者因痛风而规律服用丙磺舒满3个月，分为3组：单用丙磺舒组、丙磺舒+阿司匹林325mg/d和阿司匹林325mg/d服用6小时后加用丙磺舒。结果发现，阿司匹林不影响丙磺舒达稳态后的患者血清尿酸和24小时的尿中尿酸排泄率，提示小剂量阿司匹林不影响丙磺舒的促尿酸排泄作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Harris M，Bryant LR，Danaher P，et al.Effect of low dose daily aspirin on serum urate levels and urinary excretion in patients receiving probenecid for gouty arthritis.J Rheumatol，2000，27（12）：2873-2876.

阿司匹林+布洛芬（aspirin+ibuprofen）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免阿司匹林与布洛芬长期合用（A）；Lexicomp列入D级，认为NSAIDs能加重阿司匹林的出血风险，能减弱阿司匹林的心血管预防作用，水杨酸能降低非选择性NSAIDs的血药浓度。

临床证据：

2001年Catella-Lawson等［1］体外研究发现，在口服阿司匹林（ASA）后的2小时、7小时和12小时后服用布洛芬400mg能减弱ASA的抗血小板活性（以TXB2的生成为考察指标）。MacDonald等［2］评估了心血管病患者合用布洛芬和阿司匹林是否增加心血管死亡的危险。观察了1989年4月～1997年4月首次因心血管病出院后的7107例患者，他们服用小剂量的ASA（＜325mg/d）。与单用阿司匹林相比，布洛芬+阿司匹林增加了全因病死率（调整后的危险比率为1.93，95%CI为1.30～2.87，P=0.0011）和心血管病病死率（调整后的危险比率为1.73，95%CI为1.05～2.84，P =0.0305），提示布洛芬可影响阿司匹林的心血管保护作用，至少是对已有心血管疾病的患者。Kimmel等［3］研究了非阿司匹林非甾体抗炎药（NA-NSAIDs）降低心肌梗死发生率的作用及其对阿司匹林心血管保护作用的影响。通过病例对照研究，发现与没有使用阿司匹林的患者相比，应用NA-NSAIDs显著降低心肌梗死的发生率（调整后的OR=0.53，95%CI为0.42～0.67），特别是布洛芬（调整后的OR为0.52，95%CI为0.39～0.69）和萘普生（调整后的OR为0.48，95%CI为0.28～0.82）。在没有合用NA-NSAIDs的患者中，阿司匹林单独使用与心肌梗死发生率的降低相关（调整后的OR=0.79，95%CI为0.63～0.98）；但是在合用NA-NSAIDs的患者中，阿司匹林与心肌梗死发生率的降低没有相关性（OR=1.28，95%CI为0.85～1.94），而且随着NA-NSAIDs（特别是布洛芬）使用频率的增加，阿司匹林与心肌梗死发生率降低的相关性进一步降低（交互作用检验P=0.006）。使用NA-NSAIDs 4次/周的患者，合用和不合用阿司匹林时的OR比为2.04（95%CI为1.06～3.94）；同样，预防性使用阿司匹林+布洛芬的患者与单用阿司匹林的患者相比OR为2.03（95%CI为0.60～6.84）。研究结果认为，在无阿司匹林的情况下，NA-NSAIDs的使用与心肌梗死的发生率降低相关，而合用阿司匹林后NA-NSAIDs没有表现出额外的保护作用。Hudson等［4］通过对政府数据库的回顾性队列研究，考察了合用布洛芬对阿司匹林心肌梗死二级预防作用的影响。入组患者年龄≥66岁，1992年1月～1999年3月间因急性心肌梗死（AMI）入院，整个随访期间使用阿司匹林（ASA），暴露因素为ASA与布洛芬合用，考察终点为急性心肌梗死复发。18503例患者中372例使用布洛芬（暴露因素），14 424患者没有使用除ASA外的其他任何NSAIDs（无暴露因素）。结果发现，与ASA单用相比，随着布洛芬合用时间的延长，AMI的复发率呈增高趋势；相反，与ASA单用相比，ASA合用萘普生呈现降低复发率的趋势。提示长期合用（而不是间或使用）布洛芬能降低ASA的AMI二级预防作用，而且不同的NSAIDs与ASA合用的结果可能不同。

Patel等［5］开展了一个回顾性的配对病例对照研究，考察阿司匹林和布洛芬之间的不良相互作用是否有临床意义。纳入Durham退伍军人事务医疗中心（Durham Veterans Affairs Medical Center）1990年1月～2000年12月31日的门诊患者，阿司匹林+布洛芬组与单用阿司匹林组在人种、性别和年龄方面进行匹配，患者胆固醇水平（包括总胆固醇和LDL-C）＜30mg/d（l0.78mmol/L）。其中3859例患者同时服用布洛芬和阿司匹林，共合用了52139个患者月（patient-months），这组患者有138例出现心肌梗死；有10 239例单独使用阿司匹林，共使用了156 417个患者月，有684例出现心肌梗死，发生心肌梗死的率比（rate ratio）为0.61（95%CI为0.50～0.73）（P ＜0.001），比阿司匹林+布洛芬组的发生率低。Gladding等［6］通过健康受试者参与的随机盲法交叉对照研究，考察了常见的6个NSAIDs对阿司匹林心血管事件预防作用的影响。在服用NSAIDs后12小时测定受试者的血小板功能，或者在服用阿司匹林300mg后的2小时服用NSAIDs，然后在24小时后测定血小板功能。结果发现，与合用安慰剂相比，合用布洛芬显著减弱了阿司匹林的抗血小板作用，提示布洛芬影响了阿司匹林预防心血管事件的效应。Gengo等［7］通过10例健康受试者参与的随机三交叉对照试验，考察了布洛芬400mg或阿司匹林325mg或布洛芬400mg 2小时后+阿司匹林325mg对血小板抑制作用的强度和持久性；同时纳入28例患者参与的27个月的队列验证试验。结果发现，健康受试者事前合用布洛芬显著降低阿司匹林抗血小板聚集作用的强度和持久性。27个月的队列研究发现，28例患者中只有18例接受随访检测，合用NSAIDs的这18例患者没有显示阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，但是停用NSAIDs后都显示阿司匹林显著抑制血小板活性。这18例患者中有13例出现了新发缺血事件。提示布洛芬抑制了阿司匹林对血小板聚集的不可逆的抑制作用，这种相互作用具有明显的临床意义。Schuijt等［8］通过健康受试者参与的一个试验，以血栓素B2的产生为指标，考察了布洛芬（800mg tid共7天）和双氯芬酸（50mg tid共7天）对小剂量阿司匹林（80mg qd共7天）抗血小板聚集作用的影响，与30mg阿司匹林（已经证实能抑制血栓素B2的最低剂量）相比对。结果发现，阿司匹林30mg单用和阿司匹林80mg对血栓素B2的抑制率分别为90.3%和98.0%。合用布洛芬后阿司匹林对血栓素的抑制率为86.6%，提示布洛芬可能影响阿司匹林的抗血小板聚集作用，临床应该避免长期合用。

但也有不同的研究结果。Cryer等［9］将ASA抗血小板活性低于90%定义为临床显著性的标准，他们对51例健康受试者进行前瞻性多剂量单中心双盲空白对照试验，研究ASA 81mg口服8天后，再合用布洛芬400mg tid或安慰剂共10天，考察ASA对血栓素B2（TXB2）生成的抑制作用（可以反映ASA的抗血小板聚集能力）。结果发现，尽管布洛芬在第7天和第10天降低ASA抑制活性，但是ASA对TXB2的抑制能力仍然＞90%，提示布洛芬不影响ASA的心血管保护作用。

作用机制：

NSAIDs都是通过抑制环氧化酶（COX）发挥作用，ASA不可逆性地抑制COX，因此小剂量ASA即可发挥心血管保护功能，而其他非阿司匹林NSAIDs都是可逆的［10］。由于ASA和布洛芬有相同的COX-1结合位点，因此两种药物合用能减弱ASA的心血管二级预防作用。2006年9月FDA发布药物安全警告，根据血小板功能试验数据资料显示，400mg的布洛芬和小剂量的ASA合用存在药效学方面的相互作用，而这种相互作用具有临床意义。

证据级别：

6R+A-R

参考文献

1. Catella-Lawson F，Reilly MP，Kapoor SC，et al.Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin.N Engl J Med，2001，345（25）：1809-1817.

2. MacDonald TM，Wei L.Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin.Lancet，2003，361（9357）：573-574.

3. Kimmel SE，Berlin JA，Reilly M，et al.The effects of nonselective non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory medications on the risk of nonfatal myocardial infarction and their interaction with aspirin.J Am Coll Cardiol，2004，43（6）：985-990.

4. Hudson M，Baron M，Rahme E，et al.Ibuprofen may abrogate the benef i ts of aspirin when used for secondary prevention of myocardial infarction.J Rheumatol，2005，32（8）：1589-1593.

5. Patel TN，Goldberg KC.Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction.Arch Intern Med，2004，164（8）：852-856.

6. Gladding PA，Webster MW，Farrell HB，et al.The antiplatelet effect of six non-steroidal anti-inf l ammatory drugs and their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers.Am J Cardiol，2008，101（7）：1060-1063.

7. Gengo FM，Rubin L，Robson M，et al.Effects of ibuprofen on the magnitude and duration of aspirin’s inhibition of platelet aggregation：clinical consequences in stroke prophylaxis.J Clin Pharmacol，2008，48（1）：117-122.

8. Schuijt MP，Huntjens-Fleuren HW，de Metz M，et al.The interaction of ibuprofen and diclofenac with aspirin in healthy volunteers.Br J Pharmacol，2009，157（6）：931-934.

9. Cryer B，Berlin RG，Cooper SA，et al.Double-blind，randomized，parallel，placebo-controlled study of ibuprofen effects on thromboxane B2 concentrations in aspirin-treated healthy adult volunteers.Clin Ther，2005，27（2）：185-191.

10. Cheema A.Should people on aspirin avoid ibuprofen? A review of the literature.Cardiol in Review，2004，12：174-176.

阿司匹林+对乙酰氨基酚（aspirin+acetaminophen）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Galliard-Grigioni等［1］通过11例健康受试者参与的一个随机安慰剂对照试验，考察了对乙酰氨基酚、双氯芬酸和萘普生对阿司匹林抗血小板聚集、预防心血管事件作用的影响。受试者随机服用阿司匹林100mg/d+对乙酰氨基酚1g tid，或阿司匹林100mg/d+双氯芬酸50mg tid，或阿司匹林100mg/d+萘普生250mg tid，或阿司匹林100mg/d+安慰剂tid，共合用4天。通过血小板功能分析仪（PFA-100）评估血液凝固情况：胶原和肾上腺素刺激血小板聚集引起的凝血时间。结果发现，与安慰剂相比，对乙酰氨基酚不影响阿司匹林的抗聚集作用，提示临床可以合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Galliard-Grigioni KS，Reinhart WH.A randomized，controlled study on the in fl uence of acetaminophen，diclofenac，or naproxen on aspirin-induced inhibition of platelet aggregation.Eur J Pharmacol，2009，609（1-3）：96-99.

阿司匹林+肝素（aspirin+heparin）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用肝素和阿司匹林，特别是在大血管手术中（P）；Lexicomp列入C级，认为阿司匹林增加肝素的抗凝作用。

临床证据：

Webster等［1］通过41例行颈动脉内膜剥离术患者参与的一个随机对照试验证实，虽然阿司匹林正常应用，肝素仍然能显著增强花生四烯酸诱导的血小板聚集。肝素的这种表观“反”-抗血小板聚集作用在术后早期持续存在，这也解释了为什么小部分患者在大血管术后即使有阿司匹林抗聚集处理，仍然存在急性心血管事件的高危险。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Webster SE，Payne DA，Jones CI，et al.Anti-platelet effect of aspirin is substantially reduced after administration of heparin during carotid endarterectomy.J Vasc Surg，2004，40（3）：463-468.