第三章 药物转运体与药物相互作用

如果同时合用多种药物，而这些药物被同一转运体所转运，则可能因为竞争同一转运体而导致合用药物的血浆或组织浓度发生改变（增加或减少），进而导致药物副作用或疗效的改变（中毒、增强或减弱）。比如肝细胞基底侧的摄取转运体有机阴离子转运多肽（OATP1B1），可以主动从肝血窦（血浆）中摄取他汀类药物。而环孢素是OATP1B1抑制剂，合用能抑制肝脏对血浆中他汀类药物的摄取，升高他汀的血浆浓度，降低肝细胞内（是胆固醇合成的主要场所）他汀浓度，导致他汀药物抑制胆固醇合成的作用减弱，而他汀血药浓度相关的肌病发生危险增加［1］［2］。

考虑到转运蛋白相关的潜在药物相互作用的风险，FDA（2006年）和欧盟药品局（EMA）都已经发布针对新药研发过程中的药物相互作用研究的指南或草案［3］［4］。2007年成立由制药界、学术界和FDA的专家组成的国际转运体联盟（International Transporter Consortium，ITC），并在2008年和2012年举行以“可致临床意义的药物相互作用的转运体的识别和描述”为重点的专题研讨会，建立了转运体介导的药物相互作用的体外研究标准。在发布的一系列白皮书中，首次确定7个最有临床意义的转运体［5］：P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽1B1和1B3（OATP1B1和OATP1B3）、有机阳离子转运体2（OCT2）、有机阴离子转运体1和3（OAT1/OAT3）。后来又把多药和毒物外排转运体（MATEs）、多药耐药蛋白（MRPs）和胆盐外排泵（BSEP）补充到目录中［6］。ITC建议采用体外方法（如在过表达转运体的细胞系）研究某种游离药物对上述转运体的半数抑制浓度（IC50值），一旦某种药物在血浆或组织中的（游离）治疗浓度超过IC50值时，建议对该药物进行体内研究。在这个研究中，选择安全、敏感的转运体底物或抑制剂至关重要。

一、转运体概述

转运体（transporters）也称为转运蛋白，是位于生物膜上的功能蛋白，几乎存在于所有的器官、组织中，控制基本营养素、离子进出细胞，外排细胞中的代谢废物、环境毒素、药物和其他外源物质，保持细胞内环境的相对稳态。因此，转运体按照其转运功能不同大致分为两类：协助物质转移到细胞内的称为摄取转运体（uptake transporters），而将物质外排到细胞外的称为外排转运体（ef fl ux transporters）。在药物跨膜转运领域，主要涉及2类超家族转运体：ATP结合盒（adenosine triphosphate-binding cassette，ABC）［7］［8］和溶质载体（solute carrier，SLC）超家族转运体［8］，见表3-1。

ABC超家族转运体都是主动转运体，依赖ATP水解功能驱动底物跨膜转运。这个超家族有49种已知基因，可以分为ABCA～ABCG共7个家族。最著名的ABC转运体是P-糖蛋白（P-gp，也称为ABCB1或MDR1，由ABCB1基因编码）。

SLC超家族包括各种细胞膜上分布的易化扩散转运体、离子通道匹配的二级主动转运体（ioncoupled secondary active transporters）。某些转运体成为药物作用的靶点，如5-HT转运体（SERT，由SLC6A4编码）和多巴胺转运体（DAT，由SLC6A3编码）成为抗抑郁药如氟西汀、帕罗西汀的作用靶点。

转运体在一定程度上决定了药物在体内分布和排泄的药动学过程

目前已经明确，与药动学相关的重要转运体多位于小肠、肾脏和肝脏的上皮细胞，分别发挥：①选择性吸收/外排药物；②主动排泄内源性、外源性物质（包括药物及其代谢物）的功能。不同组织和器官的转运体发挥了组织特异性的药物分布作用，如肝细胞通过有机阴离子转运多肽（OATP1B1）可以富集血液中的他汀类药物进入肝细胞；红细胞可以通过平衡型核苷酸转运体（ENT1）主动吸收血液中的腺苷进入红细胞；红细胞还可以利用有机阳离子转运体（OCT）主动摄取血液中的二甲双胍进入红细胞。当然，有些致密组织间隙的转运体也发挥了特定器官或组织的保护性屏障作用，如药物外排作用的P-gp广泛存在于血脑屏障、睾丸屏障和胎盘屏障，外排有毒的外源性物质，保护敏感的器官组织不受伤害。提示转运体的分布可能在一定程度上决定了药物在体内的分布、安全性和有效性。

转运体也与药物的疗效（包括耐药）和毒副作用密切相关

如前文所述，很多转运体如神经递质转运体成为治疗神经、精神疾病药物的作用靶点。如选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）通过抑制5-HT转运体（SERT）减少对突触间隙5-HT的再摄取，治疗抑郁和焦虑。非神经领域的转运体也是很多药物的作用靶点，如心血管病中的胆固醇转运体（CETP），癌细胞中的核苷酸转运体，代谢性疾病中肾脏钠-葡萄糖共转运体（SGLT2）等。

在细胞毒类抗肿瘤、抗病毒和抗癫痫药物的耐药发生中，膜转运体也起到重要作用。细胞毒药物耐药一般包含多种机制，与转运体相关的包括：①通过分子机制降低转运体的表达，减少对细胞毒药物（如叶酸拮抗剂，核苷酸类似物、铂类）的摄取；②增加药物的外排，如某些肿瘤细胞中P-gp过量表达，从癌细胞中泵出大量抗肿瘤药物。乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和多药耐药相关蛋白（MRPs）也是肿瘤细胞耐药的重要机制。MRP4的过量表达则与抗病毒核苷类似物耐药密切相关。

通过摄取或外排机制，转运体最终调控致癌物、环境毒素和药物在细胞内的暴露量，因此转运体对于药物引起的不良反应也具有重要意义，可以分为3类：①减少药物消除器官的排泄，导致药物浓度升高；②增加摄取（或重吸收），减少消除；③药物与内源性代谢物竞争转运体的外排，导致内源性物质的毒副作用增强。

二、转运体的运行机制

转运体和离子通道都是体内重要的跨膜转运渠道：能促进无机离子和有机化合物跨膜转运，但是离子通道一般有两个状态：开和关，只有当处于“开”时，特定的离子才能通过这个孔跨膜转运，之后转为“关”的状态。转运体则是和药物先形成中间体复合物，然后转运体结构（构象）改变，实现药物从膜的一侧转移到另一侧。因此，转运体和离子通道的两种转运方式的效率不同：离子通道的速率常数为106～108/s，而转运体大概为10～103/s（引自Goodman &Gilman's the pharmacological basis of therapeutics，12th ed）。另外，转运体需要和特定底物先形成中间体复合物才能转运，因此转运体介导的跨膜转运具有可饱和性、可被底物类似物所抑制。

可溶性底物的跨膜转运包括：被动扩散、易化扩散（辅助外源物沿浓度梯度的由高向低的扩散，不需要能量驱动）和主动转运（需要消耗ATP，一般逆浓度梯度转运）。主动转运可以进一步分为一级主动转运和二级主动转运，见图3-1。

体内物质的跨膜转运包括两种情况：经上皮细胞的内流（transepithelial flux）和跨内皮细胞的流动（transendothelial fl ux）。前者需要跨越基底侧膜（摄取）即可，而后者需要先跨越基底侧膜（摄取），然后再跨越管腔侧膜（外排）。在这个过程中药物需要不同的转运体辅助。图3-2就是药物跨越肾小管细胞转运的示意图。

脂溶性化合物能够有效地跨膜扩散（被动扩散或易化扩散），无需内流转运体的主动转运，因此只需要ABC转运体完成外排转运即可。而水溶性的有机阴离子或阳离子，就需要极性膜上存在的摄取转运体和外排转运体的合作，实现溶质的跨上皮细胞的转运。

肝细胞是一种高度极化细胞，转运体分布在细胞膜的基底侧（或称为血窦侧，basolateral/sinusoidal side）和顶侧（或称为胆管侧，apical/canalicular side），这两种膜之间由致密组织连接，使得胆管管腔与血液循环系统隔离。血窦的内皮细胞之间的孔隙（fenestrae）使得肝细胞基底膜和血窦中的血浆可以发生交换联系。来自血液系统的化合物被肝细胞基底膜上的摄取转运体摄取，是肝脏代谢的第一步。因此肝脏基底侧膜（或肝血窦膜）上有如此众多的摄取转运体，主要包括钠/牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）、OATPs、OATs和OCTs，可以摄取胆汁酸、两性有机阴离子、亲水性有机阳离子进入肝细胞。相反，外排转运体（MDR1、MRP2、BCRP）多分布在毛细胆管侧和管腔侧膜上，而面向胆管，能够外排肝细胞内的物质（或代谢物）到毛细胆管中。摄取转运体（OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1）和外排转运体（MDR1、MRP2、BCRP）协同完成肝细胞内种类广泛的化合物的高效跨膜转运，见图3-3。

肾脏负责主要代谢物经尿液排泄的过程，其中肾小管还有重吸收功能，所以肾脏也存在外排转运体和摄取转运体。肠道上皮细胞负责绝大多数物质的吸收过程，其中也分布了大量的外排转运体（如P-gp），及时将对身体有害物质（如致癌物质）外排回肠道，起到阻止吸收的作用。

一般来说，ABC 转运体只介导单向外排，而SLC 转运体介导摄取和外排。

三、核受体对转运体的表达调控

药物或内源性物质可作用于核受体（如RXR、PXR/NR1I2、CAR/NR1I3、FXR/NR1H4、PPAR、RAR）诱导或下调转运体的mRNA，调节转运体的表达。表3-2显示的是药物（配体）激活不同核受体诱导转运体的表达。研究发现，激活PXR的效应存在种属差异，因此对啮齿类的效应结果不能准确反映在人类体内的作用。另外，CYP3A4和P-gp的底物存在重叠分布，激动PXR能够同时诱导CYP3A4和P-gp的表达，临床中也确实发现，药物在诱导CYP3A4时，也同样强烈诱导P-gp，在降低外源物质的肠道吸收（肠道首过效应）方面具有协同作用。

AHR（Aryl hydrocarbon Receptor，芳香碳氢化合物受体）是一种转录因子，以无活性的形式分布在胞质中，配基如2，3，7，8-四氯苯并二英（TCDD）与之结合后，AHR从抑制性蛋白中脱离出来，转位到细胞核，与AHR核转位子形成二聚体，激活基因转录。其他AHR的配基还有多氯联苯（polychlorinated biphenyls）、3-甲基胆蒽（3-methylcholanthrene）和β-萘黄酮（β-naphtho fl avone）。研究发现，TCDD也能增加肝细胞MDR1的mRNA表达，抑制BSEP、OCT1、OATP1B1、OATP1B3、OAT2和NTCP的mRNA表达［9］。

CAR（constitutive androstane receptor，结构型雄烷受体）是一个细胞核受体，在没有配基的情况下CAR本身就存在固有活性，但可以被配基所激活或抑制。配基激活CAR后，受体转位到细胞核，与RXRα形成异源二聚体，易位激活（transactivates）包含苯巴比妥反应元件和各种直接重复位点的基因［10］［11］。CAR的激活物多种多样，亲和力也各不相同，包括苯巴比妥、二基丙烯硫化物（diallyl sulfide）、TCPOBOP、反式-二苯乙烯氧化物（trans-stilbene oxide）等。苯巴比妥可以诱导人肝脏切片外排转运体BSEP、BCRP、MRP2、MRP3、MDR1的mRNA表达，降低摄取转运体OCT1、OATP1B3、OAT2和NTCP的mRNA表达［12］。

PXR（pregnane X receptor，孕烷X受体）是激活人类CYP3A的主要调控器，外源性物质以配基形式激活PXR，转位到细胞核，与RXRα形成异源二聚体，结合到相关基因的启动子或增强子的反应元件上，促进CYP3A和转运体等相关基因转录。CAR和PXR协同调节肝脏代谢和转运体基因表达对于肝脏的生理过程至关重要，如体内处置毒性的胆红素。PXR的激活可以上调人类肝脏和小肠细胞MDR1的表达，如利福平可以诱导MRP2、MRP3、BCRP和MDR1的mRNA的表达，用利福平处理人乳腺癌细胞，可以增加其OATP1A2 mRNA表达。但是，利福平能降低人类BSEP、OCT1、OAT2和NTCP的表达［9］。考虑到PXR的配基能影响人类ABCA1、ABCG5和ABCG8的mRNA表达，推测PXR受体可能也调节胆固醇的运输。当然，并不是所有的PXR配基效应都表现为mRNA的表达变化，比如PCN能增加大鼠肝脏Mrp2蛋白的翻译，但是其mRNA的表达没有显著变化［13］。PCN导致的这种蛋白合成增多是因为蛋白的从头合成增加，而不是mRNA的稳定性或蛋白降解的变化［14］。

PPARs（reroxisome proliferator-activated receptor，过氧化物酶体增殖物激活受体）是一组与细胞分化和代谢相关的重要核受体，最主要的三个亚型为α、γ和δ（经常被称为β）。PPARs的内源性配基包括游离脂肪酸和花生酸类。激活PPAR将增加细胞内过氧化物酶体的数量和范围。α和γ亚型可以被贝特类（fibrate，降甘油三酯类药物，如氯贝特、环丙贝特）和噻唑烷二酮（thiazolidinedione，胰岛素增敏剂）药物所激活。PPARs还可以被环境物质所激活，如邻苯二甲酸盐（塑化剂，如邻苯二甲酸二乙基己基酯）和全氟化脂肪酸（如全氟辛酸和全氟癸酸，PFDA）。和CAR、PXR一样，PPARs也与RXRα形成异源二聚体，结合到基因启动子区域的过氧化物增殖体反应元件上促进转录。药物代谢酶CYP3A亚家族对PPAR信号非常敏感。

FXR（farnesoid X receptor，类法尼醇X受体）是一个胞外胆汁酸敏感受体，控制胆汁酸和脂质的动态平衡。通过控制胆汁酸的合成和转运，降低了肝脏胆汁酸的负荷。FXR与RXRα形成异源二聚体，结合到SLCO1B3或ABCB11基因的反向核苷酸重复序列基元（inverted nucleotide repeat motifs）的启动子上，促进相关基因转录［15］。将肝细胞和胆汁酸共孵育后能激活SLCO1B3的基因表达［16］，而且，FXP作用的启动子基因多态性（功能缺失）与人肝细胞OATP1B1和OATP1B3的mRNA表达降低有关。FXR也参与胆汁酸和氧固醇（oxysterol）诱导的BSEP（ABCB11）的易位激活［17］［18］。FXR缺失的小鼠导致Bsep的mRNA表达调控受损，肝内胆汁淤积，最终导致肝硬化［19］［20］。

Nrf2（nuclear factor-E2-related factor 2，核因子E2相关因子2）属于碱性区-亮氨酸拉链家族（basic region-leucine zipper family）转录因子类，其激活与亲电性和氧应激有关。在氧化应激中，Nrf2从胞浆质中释放，转位到细胞核，与目标基因调控区的抗氧化反应元件结合，激活转录过程［21］。醌氧化还原酶1（NADPH：quinone oxido reductase1）就是Nrf2的典型目标基因［22］。抗氧化反应元件序列被证实在小鼠的Abcc1-4（Mrp1-4）的启动子上［23］。给予小鼠Nrf2激动剂可诱导Mrp2-6的mRNA和一些Oatp亚型的mRNA表达［24］。Nrf2激动剂奥替普拉（oltipraz，吡噻硫酮）能诱导人肝细胞MDR1、MRP2、MRP3和BCRP的表达［9］。研究发现，野生型小鼠经奥替普拉治疗后其肝脏Mrp3和4的mRNA和蛋白质表达增加，但是对Nrf2基因缺失的小鼠没有影响。

四、ABC转运体

ABC超家族分为ABCA（12）、ABCB（11）、ABCC（13）、ABCD（4）、ABCE（1）、ABCF（3）、ABCG（5）共7组。其中MDR1/ABCB1、MRP2/ABCC2和BCRP/ABCG2参与药物体内处置，在血脑屏障（BBB）、胎盘屏障（BPB）、睾丸屏障（BTB）等发挥重要的生理功能，限制药物经血液进入重要而敏感的脏器。

各类ABC转运体抑制剂，如克拉霉素抑制P-gp，能显著减少肠道P-gp对底物的外排作用，增加底物的生物利用度（吸收的程度）。其他常见人ABC家族转运体底物（药物和内源性物质）见表3-3。

ABC转运体主要分布在膜上，负责将化合物（如药物）从细胞或组织中外排，因此多属于外排转运体。目前ABC转运体可以分为7个家族［7］。

（一）管腔侧/胆管侧的转运体

肝脏合成的或解毒后的化合物主要经由ABC转运体超家族外排到胆汁中，这是药物（如他汀类）经过肝胆（粪便）排泄的主要途径。位于管腔侧的P-糖蛋白则起到重要的肠道吸收药物的外排作用，减少有害物质吸收的量。最近发现，SLC超家族中的MATE1也是肝脏胆管侧转运有机阴离子的外排转运体。

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）又称为MDR1或ABCB1，是最早发现的一个与药物分布和代谢相关的转运体。P-gp的底物广泛，包括双亲性的大分子阳离子药物、甾体激素、疏水性多肽和糖脂。表3-4罗列了P-gp的常见底物、抑制剂和诱导剂。

P-gp在许多生物膜表面都有表达，如小肠、肝脏、血脑屏障、胎盘屏障、肾脏等，表明P-gp在外源性和内源性物质的分布方面起重要的作用。在肝脏中，P-gp分布在肝细胞的胆管膜上，但是肝脏中P-gp的表达水平仅仅是小肠的1/8［25］，而且报道显示，P-gp表达的个体差异高达50倍［26］。

多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）又称为ABCC2，是一种有机阴离子转运体，主要在肝细胞、肾小管细胞、肠道细胞和胎盘细胞的管腔膜上表达。其作用是转运与Ⅱ相结合物：葡糖苷酸、硫酸结合的胆汁酸和二价胆酸、GSH结合的胆汁酸。谷胱甘肽起到了主要的渗透剂作用，也决定非胆盐依赖的胆汁流动的主要因素［27］，而MRP2维持了一个极高的血液和胆汁中GSH的浓度梯度（100～150倍），胆汁中GSH的浓度为10～15mmol/L，而血液中仅为100μmol/L，形成的高渗可以吸引水分进入胆汁而形成胆汁流动。当MRP2缺乏时，葡糖苷酸结合的胆红素无法外排，出现高胆红素血症，即Dubin-Johnson综合征（Dubin-Johnson syndrome，DJS）。MRP2也存在于肾小管细胞的管腔膜侧，将有机阴离子跨管腔侧膜外排到肾小管中，可能与肾脏外排谷胱甘肽结合物有关。与OCT或OAT等不同，MRP2主要转运大分子量的有机阴离子。

乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）也称为ABCG2，最初是在多药耐药细胞系中发现，表现为对细胞毒类的抗肿瘤药物如米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康和阿霉素等耐药。考虑到BCRP主要分布在血液-组织屏障如血脑屏障、胎盘屏障、小肠等部位，推测其主要功能是维持这些组织的生理屏障作用。BCRP的底物谱广泛（见表3-3），主要是特异性的抗肿瘤药物和环境致癌物，因此，BCRP与肿瘤耐药和癌症发生相关。在肝脏中，BCRP分布在胆管膜上（见图3-3），Bcrp基因敲除的小鼠，甲氨蝶呤、普伐他汀、瑞舒伐他汀和氟喹诺酮类药物的肝脏消除过程显著低于野生型的小鼠［28］。

胆盐外排泵（bile salt export pump，BSEP，又称为ABCB11）是ABC转运体超家族的一员，专一地分布在肝细胞胆管膜上，其底物谱很窄，主要是单阴离子的结合胆酸，对各种结合胆酸具有高亲和力：牛磺鹅去氧胆酸＞牛磺胆酸＞牛磺去氧胆酸＞牛磺熊去氧胆酸＞甘氨胆酸。少数药物也是BSEP的底物，如普伐他汀是人类BSEP的底物，长春花碱是小鼠Bsep的底物［29］。

人类BSEP是唯一转运单阴离子胆汁酸穿过基底膜的载体，当BSEP功能降低时会导致胆汁酸分泌减少，细胞内胆汁蓄积、淤积甚至出现进行性肝损伤。实际上，BSEP缺失与许多基因型的胆汁郁积症相关，如进行性家族性肝内胆汁淤积症2（progressive familial intrahepatic cholestasis type 2，PFIC2）和良性复发性肝内胆汁淤积症2（benign recurrent intrahepatic cholestasis type 2，BRIC2）。BSEP转录调控核受体FXR的配体尝试被用于治疗药源性胆汁郁积症（由于药物和内源性物质的相互作用所致）和妊娠肝内胆汁郁积症［30］。

（二）基底侧/血窦侧转运体

基底侧外排转运体介导内源性和外源性物质从肝细胞向肝血窦（血液循环）的转运过程，这是肝脏代谢药物或内源性物质进入血液循环后，最后经肾脏排泄的主要途径。这类转运体主要包括MRP3、MRP4、MRP5和OSTα/β。

多药耐药相关蛋白3（multidrug resistance -associated protein 3，MRP3）也称为ABCC3，是一种有机阴离子外排转运体，主要分布在肝脏、肾脏、小肠、肾上腺和胰腺的内皮细胞基底侧［31］。在人类肝脏中，MRP3分布在胆管细胞，其次为门脉周围的肝细胞。研究［32］发现，肝脏MRP3表达的个体差异高达85倍，而且MRP3具有高度可诱导性，例如，DJS患者MRP3的表达可因MRP2功能缺失而上调［33］。但是人类肝脏MRP3和胆汁酸的亲和力低［34］，因此MRP3的诱导作用对于MRP2功能缺失患者胆汁酸外排的代偿作用有待证实。由于MRP3和葡糖苷酸结合物（如吗啡-3-葡糖苷酸、胆红素-葡糖苷酸、依托泊苷-葡糖苷酸和对乙酰氨基酚-葡糖苷酸）的高亲和性，推测MRP3可能具有机体防护功能，在病理情况下将上述有毒阴离子的排泄从经由胆汁转换为经由尿液排泄。

多药耐药相关蛋白4（multidrug resistance-associated protein4，MRP4）也称为ABCC4，主要位于近曲小管的管腔侧膜。与MRP2不同，MRP4主要转运各种药物，包括核苷类抗病毒药（阿德福韦、替诺福韦、更昔洛韦）、抗肿瘤药物（如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和羟喜树碱）、心血管药物（利尿剂、ARBs）和内源性物质如甾体激素、前列腺素、胆汁酸、环核苷酸（cAMP和cGMP）等。与硫酸结合的胆汁酸和甾体激素也是MRP4的高亲和力底物［35］。由于在胆汁淤积的情况下，人类MRP4的表达上调，提示MRP4可能是人类肝细胞的一个保护性机制。转运大量结合型阴离子，包括葡糖苷酸和谷胱甘肽结合物［36］。

有机溶质转运体（organic solute transporter，OST）α/β是2001年在小鳐鱼（little skate Leucoraja erinacea）身上确认的一个新的转运体［37］，2003年确认和克隆了小鼠和人的同源基因［38］。OSTα和OSTβ的mRNA在人体组织广泛表达，存在最多的是在小肠、肝脏、结肠、肾脏、睾丸、卵巢和肾上腺，与维持甾体激素或胆汁酸动态平衡有关。OSTα/β的底物包括甾体激素和内源性物质，如硫酸雌酮、硫酸去氢表雄酮、胆汁酸、前列腺素E2（PGE2），也包括外源性的地高辛-葡糖苷酸苷［39］。有研究显示，OSTα/β介导的转运是双向性的，不依赖ATP，也不受跨膜电解质浓度和pH梯度改变的影响，提示这种转运是易化扩散［40］。

五、SLC转运体

（一）有机阳离子的转运

结构不同的有机阳离子都是在近曲小管分泌外排［41］。这些被分泌外排的有机阳离子很多是内源性产物，如胆碱、N-甲基尼克酰胺、多巴胺等。肾脏的分泌外排是这些内源性物质的重要代谢渠道。但是，有机阳离子分泌的主要功能是排泄带正电荷的外源性物质（药物及其代谢物），包括西咪替丁、雷尼替丁、二甲双胍、普鲁卡因胺、N-乙酰普鲁卡因胺，还有环境毒物如尼古丁。经肾脏分泌排泄的有机阳离子可能是疏水性的，也可能是亲水性的。其中亲水性的有机阳离子药物分子量往往＜400道尔顿。

药物跨肾小管上皮细胞的流动需要经过面向血管侧的基底侧膜和面向小管的管腔侧膜。在不同的膜上分布不同的转运体，见图3-4。有机阳离子可以通过OCT2或OCT3沿电化学梯度实现跨越基底膜的转运。从细胞跨越管腔侧膜的转运则需要电中性质子-有机阳离子交换机制，如多药和毒物外排转运体（（multidrug and toxin extrusion transporters，MATEs），SLC47A）家族在亲水性有机阳离子跨越管腔侧膜转运的过程中起重要作用。在管腔侧膜的新有机阳离子转运体（novel organic cation transporters，OCTNs）也负责有机阳离子的跨膜转运，包括OCTN1（SLC22A4）和OCTN2（SLC22A5）。这些双功能转运体不仅参与有机阳离子分泌，也能重吸收卡尼汀。在重吸收卡尼汀时，OCTN就是一个Na+共转运体，依赖于Na+，K+-ATP酶形成的Na+梯度，将卡尼汀从肾小管中重吸收进入细胞内。在外排模式下OCTN类似质子-有机阳离子交换泵，质子从小管进入细胞内，而细胞内的有机阳离子被分泌到小管中。质子由小管向细胞的内流梯度是由SLC9（是一种Na+/H+交换泵）家族维持的。在整个分泌外排的这两个过程中，跨小管膜侧的转运是限速步骤。

SLC转运体超级家族在不同的组织中都有广泛分布，多属于摄取转运体（如OATP家族），但是也有例外，如MATE就是一个有机阳离子的外排转运体。

多药和毒物外排转运体（MATEs）也称为SLC47A，最初是在细菌中发现的一个转运体。人类有MATE1（SLC47A1）、MATE2和后来发现的84%氨基酸同源性的MATE2-K（SLC47A2）。MATE1主要分布在肝细胞的胆管膜上，也存在于肾脏、骨骼肌、肾上腺和睾丸组织中，而MATE2几乎专一性地分布在肾脏近曲小管上皮细胞的管腔侧。

与其他胆管膜外排转运体不同，MATE属于SLC47家族，是二线转运系统，需要利用膜两侧的阳离子电化学梯度转运化合物，因此是一个双向转运体。人类MATE借助H+/有机阳离子的逆向转运，将化合物外排到胆汁或尿液中，因此，MATE 解释了有机阳离子是如何被肝脏和肾脏细胞通过管腔膜（肾小管和胆管）外排的，MATE的底物包括有机阳离子的肌酐、胍类、硫胺等。具体来说，MATE1主要外排亲水性有机阳离子，包括二甲双胍、西咪替丁、拓扑替康、奥沙利铂、非索非那定等，见表3-4。除此之外，也可以识别和转运少量阴离子，包括阿昔洛韦、更昔洛韦等。头孢拉定和头孢氨苄是MATE1的特异性底物，但不是MATE2-K底物。对人类具有肾毒性的除草剂百草枯也是MATE1底物。左氧氟沙星和环丙沙星能抑制MATE，但不是MATE的底物。在肝脏中，OCT1可能与MATE1协调一致，分别参与阳离子药物及其代谢物的肝脏摄取和胆汁排泄过程［42］。

OCT2（又称为SCL22A2）包含553～555个氨基酸，12次跨膜，有1个N-段糖基化位点。在肾脏大量表达，主要位于近曲小管（局限在基底侧）、远曲小管和集合管。转运底物一般是单价有机阳离子且分子量＜400道尔顿，包括内源性阳离子如胆碱、乙酰胆碱、多巴胺和组胺，还包括药物如西咪替丁、雷尼替丁、二甲双胍、顺铂和奎宁等，见表3-4。因此，人类OCT2可能是介导若干有机阳离子经肾脏外排的第一步。OCT2也存在神经组织，但是对单胺类神经递质的亲和力低，主要摄取过多的神经递质，也可以摄取被降解的神经递质，运送到单胺类递质合成路线中。

OCT3（又称为SCL22A3）含有551个氨基酸，12次跨膜，有3个N-段糖基化位点，主要在肾脏近曲小管的基底侧膜上表达，但表达量小于OCT2，可能与肾脏对有机阳离子的清除相关，底物见表3-5。OCT3在肝细胞血窦膜上表达，但是对有机阳离子经胆汁排泄的作用有待确认。OCT3在胎盘、血脑屏障和心脏等组织也有表达。

OCTN（organic cation transporter N，OCTN）OCTN1即SLC22A4，含551个氨基酸，最早在人胎儿肝脏中克隆得到，成人主要分布在肾脏近曲小管的刷状缘膜上，在气管、骨骼肌和骨髓也有广泛的表达。OCTN1是有机阳离子-质子交换泵，碱性pH可以促进对有机阳离子的外排作用，而内流的H+是沿着质子梯度进行的。底物包括各种有机阳离子，如奎尼丁、维拉帕米、左卡尼汀和比拉明（pyrilamine），见表3-4。转运模式是电中性的H+/有机阳离子交换，因此是一个双向转运体。OCTN1可被多种有机阳离子所抑制，如胆碱、西咪替丁、利多卡因、普鲁卡因胺和奎宁。

OCTN2（又称为SCL22A5）含有557个氨基酸，主要分布在肝脏、肾脏、骨骼肌、心脏和胎盘等组织，是Na+依赖性的左卡尼汀高亲和力转运体，也可以转运乙酰左卡尼汀。OCTN2负责左卡尼汀在近曲小管的重吸收，SCL22A5基因突变导致功能降低会出现“系统性卡尼汀缺乏（systemic carnitine de fi ciency）”，导致线粒体对脂肪酸氧化的障碍。肾衰而接受血液透析的患者，可以造成大量的左卡尼汀透析丢失，而OCTN2的主动摄取功能受限，也会造成左卡尼汀缺乏。除此之外，OCTN2也是非Na+依赖性的有机阳离子（胆碱、维拉帕米等）转运体，底物见表3-4。

（二）有机阴离子的转运

有机阴离子转运体（Organic anion transporter，OAT）主要外排有机阴离子，包括很多弱酸性药物（如普伐他汀、卡托普利、青霉素）和毒物（如赭曲毒素）。在肾小管上皮细胞基底膜侧有两种基本转运体：OAT1（SLC22A6）和OAT3（SLC22A8）介导有机阴离子从细胞间隙转运到小管上皮细胞，见图3-5。在能量驱动下，水溶性有机阴离子逆电化学梯度穿越基底侧，细胞内的α-酮酸（α-KG）同时与之交换，从胞浆沿浓度梯度进入血浆。而α-酮酸的浓度梯度是由Na+-二酸酸转运体3（NaDC3）维持的，而Na+的梯度由Na+，K+-ATP酶维持。小分子量有机阴离子经OAT1和OAT3的转运过程可以被α-酮酸驱动［35］。

OAT1（SLC22A6）位于11号染色体，主要在肾脏表达，在大脑和骨骼肌也有分布。免疫组化显示，OAT1位于近曲小管（主要是S2段）细胞的基底侧。OAT1的底物主要是小分子量有机酸，包括内源性的PGE2、尿酸，或药物、毒物等。弱碱性的西咪替丁也可以被OAT1转运，但是结合力低。OAT1的转运具有饱和性，转运功能可被其他有机阴离子（如α-酮酸）所激活：肾小管细胞内的阴性电荷的不同会驱动二羧酸即α-酮酸的外排（到血浆中），同时驱动了单羧酸如对氨基马尿酸（PAH）从血浆到小管细胞的内流过程。肾脏OAT1表达受性激素的调控。OAT1具有基因多态性。

OAT2（SLC22A7）包含546个氨基酸，存在于肾脏和肝脏。肾脏中的OAT2位于近曲小管的基底侧，主要转运核苷酸，特别是鸟嘌呤核苷酸如cGMP，也可转运PGE2、PAH和甲氨蝶呤。OAT2既是鸟嘌呤核苷酸的内流转运体，也是外排转运体。OAT2在肝细胞基底膜也有表达，是5-氟尿嘧啶和紫杉醇的高亲和力转运体。

OAT3（SLC22A8）包含542个氨基酸，位于近曲小管的基底膜侧。OAT3是一个交换泵，用胞内的α-酮戊二酸交换多种有机阴离子，包括模型化合物PAH、可的松、硫酸去氢表雄酮、硫酸雌酮、cAMP，还有很多药物如普伐他汀、西咪替丁、6-巯嘌呤和甲氨蝶呤。OAT3和OAT1转运底物存在重叠，两种转运体都可以外排硫酸雌酮，但是OAT3亲和力更高，也不能转运有机阳离子TEA。OAT3具有基因多态性。

有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptides，OATP） OATP1A1最早从大鼠肝脏分离，是一个非钠离子依赖的摄取转运体，OATP1A1底物相对广泛，主要是磺溴酞钠（BSP）和胆汁酸，见表3-5。

OATP1A2（又称为SLCO1A2）是一个含有670个氨基酸的糖蛋白，分布在远端肾单位的刷状缘膜上［43］，也分布在小肠、胆管上皮细胞和血脑屏障的内皮细胞膜上。底物包括雌酮-3-硫酸、牛磺胆酸、胆盐、类花生酸、激素及其结合物，还包括多肽、毒素和大量药物，OATP1A2可能参与肾脏对这些物质的重吸收［44］，见表3-5，表3-6。

OATP1B1（又称为SLCO1B1）是一个含691个氨基酸的肝脏特异性糖蛋白，几乎完全分布在肝脏细胞的基底膜上，摄取的底物包括胆红素、BSP、胆盐、激素及其结合物、多肽、抗生素、ARB、ACEI、他汀和抗肿瘤药物［44］，见表3-5。SLCO1B1存在基因多态性。

OATP1B3（又称为SLCO1B3）是含有702个氨基酸的糖蛋白，也是肝脏特异性的OATP，分布在肝细胞基底侧膜上，也分布在某些胃肠道肿瘤上［45］。底物包括BSP、胆盐、激素及其结合物、类花生酸、多肽、毒素和抗肿瘤药［44］，见表3-5。推测OATP1B3主要负责摄取内源性或外源性物质进入细胞内，可能是OATP1B1的备份。

OATP2B1（又称为SLCO2B1）是在肝细胞基底膜上表达的糖蛋白，含有709个氨基酸。此外，在小肠、心脏、血脑屏障和胎盘屏障也有表达。转运的底物包括雌酮-3-硫酸、BSP、硫酸去氢表雄酮。在低pH时也能摄取牛磺胆酸、非索非那定、他汀、格列本脲、袢利尿剂［44］，见表3-5。但是，由于门静脉的酸碱度不可能是酸性的，因此OATP2B1摄取这些药物进入肝细胞的可能性微乎其微。

钠/牛磺胆酸共转运多肽（sodium-dependent taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP，SLC10A1）最早是从大鼠肝脏中分离的362个氨基酸的糖蛋白，随后从人、小鼠和兔中也分离出，几乎专一分布在肝细胞基底膜上。人类的NTCP 还能转运瑞舒伐他汀［46］。

肽转运体（Peptide Transporter，PEPT）PEPT1和PEPT2也是SLC家族（SLC15A）的一员，向细胞内转运二肽或三肽，在转运肽的同时也伴随着H+的内迁移而产生电荷转运（electrogenic transport）。PEPT最早在小肠和肾脏发现，是主要的肽转运体［47］［48］。PEPT1或PEPT2的底物包括二肽或三肽，但是不包括游离氨基酸或四肽。

核苷转运体造血细胞和其他细胞对核苷的摄取是核酸补救合成途径所必需的，因为这些细胞不能从头合成核苷酸。腺苷也是神经传递和血小板聚集等生理功能的重要信号分子，而核苷类似物也被用于治疗病毒感染和肿瘤。根据转运特性不同，核苷转运体分成：①浓度型核苷转运体（concentrative nucleoside transporters，CNTs），一种钠依赖性的高亲和力转运体，又称为SLC28A；②平衡型核苷转运体（equilibrative nucleoside transporters，ENTs），又称为SLC29A两类。

CNT1和CNT 2最早被命名为钠依赖性嘌呤核苷转运体，人类CNT1和CNT2的mRNA在肝脏和肾脏高表达，CNT2的mRNA在心脏、脑、胎盘、骨骼肌、小肠和胰腺也有表达。ENTs是低亲和力的易化扩散转运体，细胞内的核苷不断被合成核苷酸，因此浓度降低，而细胞外浓度较高，ENT会按浓度梯度顺势转运核苷。虽然ENT看似是摄取转运体，实际上，ENT具有双向转运功能。人类的ENT1表达广泛，包括肝、肺、心、卵巢、脑组织、肾脏、红细胞和胎盘。

六、转运体介导的药物相互作用或疾病

胆汁排泄是许多内源性物质（如胆红素和激素）和外源性物质及其代谢物的一个重要排泄途径。某些情况下，药物及其代谢物（如NSAIDs、伊立替康和霉酚酸）的经胆汁排泄与其小肠损伤和腹泻相关。

药源性肝损伤是造成药物撤市和研发失败的重要因素。有多种机制参与药源性肝损伤，如产生毒性代谢物、导致线粒体毒性和免疫反应等，而肝胆的转运体成为某些药物诱发肝毒性的重要机制：①直接转运有潜在肝毒性的化合物或代谢物；②因为药物或代谢物对肝脏转运体的影响抑制了潜在毒性的胆汁酸排泄。目前没有关于OATPs、OCTs和OATs等基底侧摄取转运体与药源性肝损伤的研究资料，但是许多导致药源性肝损伤的药物都是这些转运体的底物，推测这些摄取转运体表达增多或功能增强可能升高这些肝毒性药物的肝细胞内浓度。

目前，关于外排转运体如BSEP与药源性肝损害的资料较多。BSEP主要负责正常生理情况下胆汁酸的排泄。遗传因素所致的BSEP功能缺失会导致胆汁淤积和肝损伤。许多可引起肝损害的药物，包括环孢素、波生坦、曲格列酮、舒林酸、利福平和格列本脲［49］［50］，都是BSEP的抑制剂。而某些药物代谢物也能增强其肝脏毒性，如硫酸曲格列酮，其比原形药物对大鼠肝脏Bsep介导的牛磺胆酸转运体的抑制强10倍［50］，因此细胞内硫酸曲格列酮的蓄积将增加某些敏感患者的肝脏损害程度。

（一）非甾体抗炎药（NSAIDs）与胃损伤

胶囊内镜检查显示，服用NSAIDs 2周后肠道损伤发生率约为60%［51］，NSAIDs的胃损伤作用已经明确，但是肠病（小肠炎症和损伤，失血，通透性增加，胆汁酸吸收不良等）的病理生理机制远未明确。

绝大多数NSAIDs，包括布洛芬、双氯芬酸、酮洛芬和吲哚美辛，都要经过UGT介导的葡糖苷酸化，形成酰基化的葡糖苷酸，后者可以与蛋白质形成加合物。酰基化的葡糖苷酸被转运到胆汁中，到达小肠的远端，在肠道细菌分泌的葡糖苷酸酶的作用下，水解掉葡糖醛酸，导致局部出现高浓度的NSAIDs原形药物［52］。多个研究证实，不同细菌形成的小肠菌群在NSAIDs相关肠病的发生中具有重要作用，而细菌分泌的葡糖苷酸酶的活性是决定肠道损伤的重要因素。因此，影响肠道菌群数量和类型的药物，如抗生素和PPI类药物，可能加重NSAIDs导致的肠道损害［53］。动物模型显示，肠肝循环少的NSAIDs导致肠道损伤的风险显著降低［54］，这些都证实了上述可能的损伤机制。MRP2是NSAIDs-葡糖苷酸经胆汁外排的主要转运体，动物实验显示，MRP2缺陷或基因敲除大鼠肠道损伤发生率显著低于野生型大鼠［55］。

（二）伊立替康与肠道毒性与骨髓抑制

伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，广泛用于治疗结直肠癌、肺癌和恶性黑色素瘤。伊立替康的主要毒性是骨髓抑制和剂量限制性的严重腹泻（5%～40%的患者）［56］。注射给予伊立替康后，经肝脏羧酸酯酶水解成为SN-38，然后经过CYP-450氧化或葡糖苷酸化（SN-38G）而失活。大量的伊立替康、活性代谢物SN-38和无活性代谢物SN-38G被ABC转运体（如P-gp、MRP2和BCRP等）外排到胆汁并进入小肠。在人肠道中，伊立替康可被肠道菌群产生的羧酸酯酶转化为SN-38，而SN-38G也可以被肠道菌群产生的葡糖苷酸酶脱去葡糖醛酸而转化为SN-38，SN-38是导致严重腹泻的主要因素，其被重吸收后形成了第2个血浆峰值［57］。因此，正是由于SN-38的肠肝循环作用导致了严重的腹泻。

SN-38在体内主要经过UGT1A1代谢为SN-38G。研究发现，UGT1A1*28突变可导致酶活性下降，与伊立替康的血液毒性相关。大约半数接受伊立替康治疗中出现严重腹泻的患者存在UGT1A1*28等位基因，提示存在其他导致严重腹泻的机制［58］。基于这个发现，FDA建议应用伊立替康的患者，如果存在UGT1A1*28等位基因，则需要调整剂量［59］。研究发现，OATP1B1参与SN-38的转运，P-gp、MRP2和BCRP也参与伊立替康、SN-38和SN-38G的胆汁排泄。针对肺癌患者的2个研究提示，P-gp3435TT基因型（导致血浆SN-38G的AUC降低）与高腹泻发生率相关［60］。De Jong等证实携带ABCC2*2的患者，MRP2活性低，伊立替康清除率也降低，如果同时非UGT1A1*28等位基因携带者，其严重腹泻的副作用减少。推测MRP2活性降低，使得小肠内SN-38的形成减少［61］。

（三）吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）与腹泻

MMF是霉酚酸的前药，临床用于免疫抑制治疗，也有骨髓抑制和胃肠道刺激的副作用。MMF口服后被肠道细菌、肝脏和血液中的酯酶迅速水解为活性MPA。MPA在肝脏代谢为无活性的MPA-葡糖苷酸（MPAG）和乙酰化MPAG。虽然肾脏是MPA的主要排泄器官，但是MPAG是经过胆汁排泄的，在小肠中可以发生去葡糖醛酸化，游离的MPA被重吸收，因此在MPA的药时曲线上表现为第2个峰值，大约占MPA总AUC的10%～60%。腹泻的发生与血浆AUC无关，但与MPAG经胆汁排泄后在小肠中游离出的MPA量相关。MRP2是MPAG和乙酰化MPAG经胆汁排泄的主要转运体［62］［63］。这些研究结果激发学者考察MRP2基因多态性与腹泻发生率的关系，如影响MRP2活性的ABCC2C-24T的基因多态性。但是目前研究的结论是矛盾的，提示其他因素可能也影响到MPA与腹泻发生的关系，如UGT介导的葡糖苷酸化和小肠局部菌群的生物转化活性等。

（四）他汀类药物（statins）与肌肉毒性

肌肉毒性从轻度的肌炎到危及生命的横纹肌溶解症。OATP1B1是肝细胞基底膜上主动摄取他汀类药物的转运体，因此能影响他汀的药动学过程。与c.521TT基因型（OATP1B1活性高）相比，c.521CC基因型的个体服用相同剂量的辛伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀后，血浆AUC显著增高，与肝脏对血浆中他汀的摄取减少有关。进一步研究发现，OATP1B1的c.521T＞C单核苷酸基因多态性与辛伐他汀导致的肌病相关，其降低LDL-C的能力也随之下降。

环孢素是OATP1B1的强抑制剂，合用环孢素能够抑制肝细胞对他汀类药物的主动摄取，降低了肝细胞内他汀的浓度，影响对肝脏合成他汀的抑制作用；同时，升高了外周血中他汀的浓度，也增加了他汀的肌肉毒性。因此，临床应该避免合用环孢素和辛伐他汀、阿托伐他汀等。

他汀也是外排转运体BCRP的底物。BCRP发生c.421C＞A的单核苷酸突变后转运活性降低，至少一个BCRP421A等位基因携带（活性降低）的患者服用瑞舒伐他汀后更容易达到目标LDL-C值［64］。推测BCRP活性降低减少了肝细胞内他汀的外排，细胞内他汀浓度升高增强了对胆固醇合成的抑制作用。同时，外排转运体BCRP也分布在肠道细胞的管腔侧，BCRP活性降低（携带421A等位基因）也减少了已经吸收的瑞舒伐他汀的外排［65］。

（五）吗啡（morphine）的代谢活化

吗啡治疗中的最大障碍就是容易出现药物耐受，须增加剂量才能有效镇痛，但是副作用也随之增加。在人类，吗啡主要经过肝脏的UGT2B7代谢为吗啡-3-葡糖苷酸（M3G，占60%）和吗啡-6-葡糖苷酸（M6G，占6%～10%）［66］。M6G是主要的活性代谢物，镇痛作用强于吗啡原型，而M3G没有镇痛作用，甚至能拮抗吗啡的镇痛活性［67］。这些代谢物绝大多数经尿液排泄，吗啡-葡糖苷酸极性大，必须依靠肝细胞基底膜上的外排转运体MRP3才能跨膜转运到血浆中。人类MRP3在肝脏的表达水平低，个体活性变异大（最高可以达到80倍）［68］。MRP3对具有镇痛活性的M6G的转运能力也具有很大的变异性，最终影响了吗啡的药动学和药效学特性。因此，不同个体应用吗啡后，吗啡及其代谢物的血药浓度差异大，必须个体化调整给药剂量。

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