三、原料药生产工艺规程

一个药物通常有多种不同的生产工艺路线，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品质量的工艺方法，这种方法通常经过实验研究、工艺验证后被确定为企业生产所采用的工艺过程。将该生产工艺过程的各种内容归纳成文件形式，就是生产工艺规程。

生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的汇总，它是技术管理工作的基础，是企业内部各部门遵循的技术准则，是组织生产的主要依据。原料药的生产工艺规程是描述原料药生产工艺过程及组织生产的重要依据，是指导生产的重要文件。一般来说，中试放大后，产品进入试生产阶段，当试生产达到稳定后，即可编制该产品的生产工艺规程，并进入正式生产阶段。通常情况下，生产工艺规程不能随意更改，如确实需要改进完善以便更好地指导生产，必须履行严格的审批手续，有组织、有领导地进行。

生产工艺规程是依据科学理论和必要的生产工艺经验，在生产技术人员及岗位操作人员实践经验基础上的总结性文件，该文件制定后需经一定部门审核。经审定和批准的生产工艺规程，则作为生产依据，企业技术人员和操作人员必须严格执行。

一是生产工艺规程是新建、改建或扩建生产车间的技术依据。原料药在进入工业化生产前，需要进行生产车间的新建、改建或扩建等基建项目。一般先确定生产所需品种的年产量或批产量，然后确定反应器、原料预处理设备、产物后处理设备的大小和位置，进而确定车间的规模及面积，再根据原辅材料的储运、生产过程的控制、成品精制包装等环节的具体要求，确定生产操作人员的岗位和定员。另外，根据车间生产规模确定公用工程如能源、动力供给等数量等。这些原料药生产车间所必备的基础设施、设备设计安装等都需要依据生产工艺规程中所提供的工艺参数。

二是生产工艺规程是原料药生产准备工作的技术基础。原料药在正式投产前要做大量的生产准备工作，包括原辅材料的供应，原辅材料、中间体和产品的质量标准制定，反应设备和精制设备的调试，非通用设备的设计与制作，生产过程对洁净环境的要求等，均以生产工艺规程为标准进行准备。如抗坏血酸生产工艺过程要求放在无菌室中进行，还要求有三级发酵种子罐、发酵罐、高压釜等特殊设备。又如制备次氯酸钠需用碱液和氯气，还会涉及有毒、易燃的原辅材料等等。这些内容在生产工艺规程中都有明确描述，生产准备工作需完全按照生产工艺规程进行。

三是生产工艺规程是组织工业化生产的指导性文件。原料药在生产前，首先要确定生产计划和调度安排，这样才能确保整个工艺流程中各个环节之间相互协调、配合，在指定的时间里按质量要求完成生产任务，生产计划、调度的依据仍是生产工艺规程。例如，在抗坏血酸生产工艺过程中，既有化学合成过程（高压加氢、酮化、氧化等），又有生物合成（发酵、氧化和转化）过程，还有精制后处理及镍催化剂制备、活化处理、菌种培养等环节。不同的环节，操作工时和生产周期各不相同，原辅材料、中间体及产品质量标准及检验方法也各不相同，生产设备还需进行调试、检修等，只有各环节人员严格按照生产工艺规程进行生产，才能确保安全稳定、降低成本、提高效率、提升产品质量。

原料药生产工艺规程是原料药产品技术指导性文件，凡正式生产的产品均须制定生产工艺规程，否则不予批准生产。生产工艺规程的内容包括原料药产品生产过程中涉及的原料、工艺过程及条件、中间体及成品质量标准及检验方法、安全技术与“三废”处理、生产周期和主要设备、技术经济指标等。

根据GMP和工业标准化要求，生产工艺规程分成三个部分，即封面与首页、目次及原料药生产工艺规程正文。

1.封面与首页

封面上应明确本工艺是某一产品的生产工艺规程。首页相当于企业通知各下属部门执行的文件，包括批准人签章及批准执行日期等。

2.目次

目次，即目录，是生产工艺规程中各个单元的标题及所在页码。

3.原料药生产工艺规程正文

（1）产品概述　包括产品名称（药典名称，化学名称，其他名称如商品名、别名等）、化学结构式（以药典标准来书写，并且要标明CAS登记号、分子量）、理化性质及药理和用途简单介绍。

（2）原辅料、包装材料规格、质量标准　根据工艺要求制定出原辅料质量标准，在标准中要列出控制项目指标、检测方法。对重点项目应提示注意，对特殊要求的个别原辅料应注明产地（因原料产地的不同可能会给成品带来意想不到的杂质）。根据质量标准制定办法，在标准中应注明包装材料是木质或是铝质、规格为多少、内衬材料、说明书、装箱单等。

（3）化学反应过程及工艺流程图　化学反应过程以主反应方程式、副反应方程式和辅助反应式表达，在反应式下标出物料名称，产物注明分子量（以最新国际原子量表为准）；工艺流程框图则以图形及符号表示（前面已有介绍）。

（4）工艺过程　包括原料配比（摩尔比和质量比）、工艺过程（写出所有工序的工艺过程、涉及的主要工艺条件和工艺参数终点控制及波动范围、所有物料及其走向、中间体及成品的返工方法等）、重点工艺控制点（用表格叙述工艺过程中的关键的控制点）。

（5）中间体、成品质量标准　依据工艺要求制定出中间体质量标准，确定控制项目，并且写出每项目的详细检测方法。原料药的质量标准为国家相关部门批准的标准（法定标准）、厂定标准（企业内部标准，高于药典标准的标准）及出口标准（依据国外客商要求制定的标准）。

（6）技术安全与防火　防中毒包括毒物的毒性介绍、防护措施、中毒及化学灼伤的现场救护、毒物的最高允许浓度、辐射波的最高允许强度及中毒症状等，有毒物料泄漏的现场处理方法，以及其他必须说明的防中毒、防化学灼伤、防化学刺激及防辐射危害的事项。防火防爆包括易燃、易爆物品的级别、分类、沸点、自燃点、闪点、爆炸极限，易燃易爆物料所要求的防火防爆措施及制度，各种物料、电器设备及静电着火的灭火方法和必备的灭火器材，容器、设备要专用，以防混装后发生意外，其他必须说明的防火、防爆事项。

（7）综合利用与“三废”治理　列表说明副产物及废物的名称、岗位、排放量、主要成分、主要有害物含量、处理方法、处理后的排放量及其中有害物质的含量、副产品的回收量、回收率、岗位排放标准等。凡有综合利用及回收、处理装置的车间或岗位，必须另编写回收处理操作规程，其回收率要与物料平衡相一致。

（8）操作工时与生产周期　操作工时指完成各步单元操作所需的时间，包括工艺时间的辅助时间，生产周期指从本产品第一个岗位备料开始到入库的各单元操作工时的总和。操作工时与生产周期的具体内容要求列表表示。

（9）劳动组织与岗位定员　劳动组织包括岗位班次、车间组织和辅助班组（试验、化验和检修）。岗位定员指直接生产人员、备员、辅助人员（化验、试验、检修）及该产品的直接管理人员数。劳动组织与岗位定员的具体内容要求列表说明。

（10）设备一览表及主要设备生产能力　包括仪表的规格、型号。

（11）原材料、能源消耗定额和技术经济指标　根据工艺过程中的收率、回收率，按企业前期的生产水平，参考企业历史平均先进水平计算消耗定额。根据分步收率、总收率和原料成本，制定出技术经济指标的上下限。

（12）物料平衡（包括原料利用率的计算）　按单元工艺进行物料平衡计算。

（13）附录　有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等。

（14）附页　供修改时登记批准日期、文号和内容等。