1.3　工作过程指导

1.3.1　制订小试合成方案要领

小李等一行来到了主要的实习岗位——车间小试实验室。完成岗位安全教育后，汪工跟小李他们一起讨论苯甲酸的合成方案。

汪工：“作为新手，在制订合成工艺方案时要善于参考已有的文献方案。这是因为文献方案往往是经过锤炼的，参考的价值很高，合成时可以少走弯路。但这绝不是说依葫芦画瓢就可以了。因为文献的方案所用的原料、试验器材（设备）不尽相同，方案的细节或许有所隐藏，因此照搬文献方案试验有时得不到文献的结果。所以参考文献方案时要尽可能先读懂方案，然后再提取有价值的东西进行参考，形成自己的试验方案。这也是企业新项目上马必先经过小试验证的根本原因。”

汪工拿出了一份当初小试组试制苯甲酸的文献方案。

（1）合成：称量700g甲苯和一定比例的催化剂、溴化物及苯甲醛，依次加入反应釜内。启动搅拌器，打开冷凝管冷却水，使反应釜升温。当温度升到100℃时，充压到预定压力。当反应釜内液相温度达到预定引发温度时，开始通空气，氧化反应开始，反应约5h结束。停止加热、通气，缓慢泄压到0.6～0.7MPa，降温至140℃时放料至减压蒸馏釜，常压至减压蒸馏回收甲苯，继续减压蒸馏，收集138～141℃/28×0.133kPa组分即为苯甲酸。分离称量，取样分析。

（2）重结晶：称取3g粗苯甲酸，放在250 mL三口烧瓶中，加入适量水，加热至沸腾，按少量多次的原则加水，直至苯甲酸在溶液沸腾时恰好溶解，再加约20%的水，重新加热至沸。稍冷后，加入适量（约0.5～1g，视杂质含量而定）活性炭于溶液中，煮沸5～10min，趁热抽滤（一般再加少量蒸馏水抽滤），用一烧杯收集滤液（注：滤液如果呈紫色，可加入少量亚硫酸氢钠使紫色褪去，重新减压过滤）。在抽滤过程中，布氏漏斗需预热。滤液冷却（先放置冷却，再用冷水冷却，最后可用冰水冷却）后，有苯甲酸晶体析出，抽气过滤，抽至不滴后，用玻璃棒压挤晶体，继续抽滤，尽量除去母液，然后进行晶体的洗涤工作。取出晶体，蒸汽浴干燥，称量。

（3）熔点测定：毛细管法测定（熔点121～123℃）。

汪工：“请大家讨论一下，以此文献方案为参考，如何制订小试合成方案？”

小李：“文献方案相对详尽，但有些细节尚不清楚。比如催化剂是什么，加量多少，氧化反应时反应釜内预充压力是多少，等等。”

小赵：“不清楚反应过程如何实施。”

汪工：“大家看得很仔细。这里再次强调一下，安全生产是化工生产的前提，氧化反应是放热反应，甲苯容易挥发，故有潜在的爆炸危险，故甲苯液相空气氧化的安全性必须要有充分的保障。这种保障体现在工艺上就是要在反应时避开甲苯的爆炸极限，这在小试试验中非常重要。”

小周：“如何避开甲苯的爆炸极限呢？”

汪工：“生产上可以通过惰性气体稀释法避开甲苯的爆炸极限，惰性气体一般为N2。”

1.3.2　单元反应体系构建和后处理纯化建议

1.3.2.1　甲苯液相空气氧化反应体系构建和监控

（1）反应体系构建要点

①因为反应需要加压（反应温度远超甲苯常压下的沸点，必须加压才能维持液相状态），故反应必须在耐压的反应釜上进行；

②甲苯和催化剂加入反应釜，空气由空气分布管通入，构成气液反应体系，如反应釜能配有搅拌装置将更有利于气液的传质，同时应配有尾气处理装置；

③反应需要在165℃左右进行，且反应放热，故反应釜要配有加热装置，且能将反应热带出体系的设施（实际反应釜可用油浴加热，也可用热电偶加热，反应釜配置冷却水，且通过较精密的控温元件控制）；

④因反应须将生成的水排出体系，故反应釜应配有分水回流装置。

（2）反应控制策略　甲苯的沸点110.6℃，当加温近沸点时，将产生大量蒸气，一旦通入空气，将形成高浓度的混合气体，随着加压，甲苯的爆炸极限的上限将显著提高，此时可能形成具有爆炸性的混合物，这是生产上必须禁止的，故必须在甲苯形成大量蒸气前用N2进行加压，以保持甲苯的液相状态。当升温至反应温度时通入空气至反应压力，尾气经冷凝回收甲苯，并排出少量不凝气（N2及O2）。整个生产过程中必须严格控制尾气中氧的含量低于甲苯爆炸下限7%，一旦接近应立即停止通入N2，并降温及时出料。

通入空气的流量不宜大，也不宜太慢。空气流量太大将造成氧来不及参与反应，使得尾气中氧浓度很快升高，太慢将造成生产时间过长，降低生产效率。

因苯甲酸在甲苯中溶解度不大，为防止甲苯析出，降温时温度要求在反应液凝固点之上，反应结束。

（3）反应终点的控制　反应终点的控制，即当某一原料发生反应完成或其残留量达到一定限度时，立即停止反应，尽快地使反应生成物从反应系统中分离出来。监控反应进程可以搞清楚在反应的条件下反应进行的程度：有多少原料参与了反应？生成了什么物质？目标化合物的含量究竟有多少？反应还需要多少时间？等等。其基本的手段是检测反应体系中相关物质的浓度，进而作出物质浓度随时间的变化曲线，并以此作为监控反应的依据。通常有几种反应终点监控的方法。

①以反应物或生成物的物理性质判断反应终点　即根据反应现象，若反应物或产物的物理性质发生明显变化，可以此作为反应终点监控的依据，判断反应终点。例如，在酯化反应中，由于反应中生成的水能够带出体系，故从带出的水的量上即可判断酯化反应进行的程度。一般而言，当带出水量接近理论出水量时，酯化反应即到达终点。

②色谱法或光谱法判断反应终点　当反应系统中反应物或反应产物的物理性质改变，无明显的宏观变化，或者难以用简单的方法检测，一般采用简易快速的化学或物理方法，如色谱法、光谱法等测定反应系统中是否尚有未反应的原料或其残留量来监控反应终点。

色谱法常用气相色谱法、液相色谱法、柱色谱法、薄层色谱法、纸色谱法等，都能够快速分离分析微量气体、液体、固体，但它们各有各的应用范围。光谱法中常用红外光谱法、核磁共振光谱法等。红外光谱提供有机化合物中主要官能团的结构信息，从IR图中吸收峰的出现、消失、拓宽、变窄等现象的变化判断反应进程及终点。由于反应混合物有许多会放出信号的物质，所以在核磁共振光谱法中通常难以给出清晰的结果。质谱法灵敏、快速，但价格较贵。

现在用来跟踪监控反应终点的较多的是薄层色谱法（又称TLC法）。实验需要的设备简单，操作方便且快速。具体操作参见附录。

③对反应进行化学定量分析法判断反应终点　化学定量分析法主要通过化学仪器测定样品中某物含量是否达到一定要求，而确定反应终点。化学定量分析法主要通过化学仪器测定样品中某物质含量是否达到一定要求，或者采用仪器直接显示的物理量与反应中某物质的含量制成一种对应表，或者仪器分析与电脑结合运用，从而快速方便地得到监测结果，指导生产，控制反应终点。这种方法在工业生产中常常采用。

④反应时间法　考察时间因素对产率的影响，寻找较合适的反应时间，这是优化反应条件中一项重要的工作。在有机化学实验教科书中许多合成实验都是采用时间控制法。值得注意的是，反应时间法是通过利用其他方法监控反应终点实验数据，分析推断而得到的近似结论。它与上述方法有密切的联系。

对于甲苯的液相氧化反应，并不要求甲苯完全转化，反应的终点是由安全性要求决定的，即当体系中氧含量接近甲苯的爆炸极限（7%V/V）时达到单程反应终点。

1.3.2.2　苯甲酸的合成反应后处理分离方法

常用的分离和纯化方法有蒸馏、分馏、结晶、升华和层析法。蒸馏、分馏主要用于液体有机化合物的分离和提纯，而结晶和升华主要用于固体有机化合物的分离和提纯。这些方法的共同特征是均为物理精制法，它们都利用物质的相变化原理，使产品与杂质的物理性质形成明显差别，从而通过简单的机械方法使之分离。所不同的是，蒸馏法是利用气液间的平衡关系进行精制的，而结晶和升华则分别依据固液和气相间的平衡关系。因而这些方法均属于传质分离。对于特定的体系的分离而言，应根据体系特点和对产品的不同要求，选用不同的分离纯化方法。必须指出的是：分离方法的选样必须充分考虑到待分离组分的物理化学性质，如挥发性、极性，对酸碱的稳定性及对光、热、氧的稳定性等。

对于甲苯液相氧化反应液，首先蒸馏回收未转化的甲苯（生产上通过汽提塔实现），再通过精馏得到苯甲醇、苯甲醛、苯甲酸，精馏残液中主要是苯甲酸苄酯及油状物。

1.3.2.3　苯甲酸的纯化

采用重结晶方法提纯苯甲酸时，可以选择水为重结晶溶剂。苯甲酸在水中的溶解度数据如表1-2。

重结晶提纯的操作具体参见附录。

1.3.3　绘制试验流程图

将复杂的试验方案用相对简单的流程图表示出来，可以更好地把握试验工艺，掌握试验进程，减少出错的机会，这在试验和生产上都是非常必要的。

小试流程图的要点在于突出其中的单元操作，使得在放大时能清晰地对应大生产的操作岗位。例如，本项目小试流程图（供参考）可以绘制如下。

流程图中将主要岗位的特征仪器用方框表示，箭号方向表示物流的方向，操作内容一般写在箭号上方，主要的操作参数等可以写在箭号的下方。有时为了方便起见，如果操作的内容足以说明方框的内容，则方框的内容可以省略。

必须说明的是，制作的流程图必须与试验方案对应。在制订小试方案时，有时可以流程图代替。

1.3.4　小试试验装置

如果小试的规模不太大，就可以使用普通的实验室仪器。普通实验室仪器的优点是通用、适应面广。但必须注意，普通的实验仪器主要以玻璃仪器为主，不能承压，只适用于常压下进行的反应或操作。如果小试试验需要在压力下进行，则必须配套专门的耐压装置。甲苯液相空气氧化装置可参考图1-1装置。

装置说明如下：甲苯、引发剂、催化剂以及助催化剂等原料通过加样罐加到反应釜中，由氮气瓶充入氮气，反应釜用电加热，温度由热电偶测定，空气由钢瓶通入。通过反应釜气体出口阀门调节流量，未反应的气体和蒸气通过冷凝器冷凝，可凝性气体冷凝成液体返回反应釜，不凝性气体经过针形阀减压后先通过流量计测定流量后，再接溶氧仪测含氧量后放空。通过取样阀取样分析氧化反应情况（取样口需采用电加热保温，防止反应液冷却结晶而堵塞）。

1.3.5　小试合成工艺的评估

小试合成试验的目的主要在于考察工艺路线的可行性、合理性及放大生产的可能性，同时也为进一步放大生产提供技术支持。

对于合成路线的评估大致可以从四个方面进行。其一，从产物的实际收率来评判，实际收率越接近理论收率越好；其二，从产物单耗成本上评判，产物的单耗越低越好；其三从工艺路线的原子经济性（即所投入的每一个原子产生的效益）上评判，原子经济性越高的路线越好；其四，从“三废”处理成本上评判，“三废”处理成本越低越好。显然，实际收率高、产品单耗低、原子经济高、“三废”处理成本低的工艺越合理，也越有放大生产的可能性。

由于原子经济的评判及“三废”处理的评判相对比较复杂，而小试试验只是最基础的试验，故对工艺路线的收率及产品单耗进行评判足矣。

1.3.6　产物的检测与鉴定

1.3.6.1　苯甲酸的检测方法

化合物的检测方法尽量采用标准的检测方法，如药典或国家标准规定的检测方法。如果没有现成的检测方法，则可以参考相关类似物的检测方法或自行开发检测方法。对于本项目而言，目标产物苯甲酸的检测可以参考GB/T 5009.29—2003的检测方法。

1.3.6.2　苯甲酸的熔点鉴定

合成的有机物究竟是不是目标产物，需要对其进行鉴定。通过测定它们的主要物理常数是通常对已知化合物鉴定的方法之一。固体化合物可以通过测定其熔点与红外光谱来进行认定。

物质的熔点是其固态与熔融态相平衡时的温度。纯粹固体有机化合物一般都有固定的熔点，即在一定压力下，固液两相间的变化是非常敏锐的，自初熔至全熔（这范围称为熔程），温度不超过0.5～1℃。如该物质含有杂质，则熔点往往较纯粹者低，熔程较长。这对于鉴定纯粹的固体有机化合物来讲具有很大价值，同时根据熔程长短又可定性地看出该化合物的纯度。

很多有机化合物在熔化的同时发生分解，分解一般表现为样品的变色和放出气体。分解点通常并不是很鲜明的，它取决于加热速度（快速加热导致较高的分解点），故不能精确重复。有许多物质，当强烈加热时直至炭化，没有特征性的突变点。

物质的熔点与分子结构之间存在着一定的关系。粗略地说，分子对称的化合物的熔点要比非对称的化合物高。对立体异构化合物而言，反式化合物通常具有较高的熔点。

熔点又随化合物缔合度的上升而升高，因此，不能形成氢键的酯类的熔点就比相应的羧酸低得多。

熔点的测定主要有毛细管测熔点和显微镜测熔点。熔点测定，至少要有两次重复的数据。有关毛细管测熔点和显微镜测熔点的测定方法可以参考附录。

本项目产品的鉴定，因为结构已知，故只需采用简单的物理常数测定即可。这里建议采用测定熔点（苯甲酸的熔点：122.4℃）和红外光谱的鉴定法。

1.3.6.3　苯甲酸的红外光谱分析鉴定

有机化合物的各种官能团在红外光谱中都有特征吸收峰。当用一束红外光照射某一物质时，该物质吸收一部分光能，并将其转变为分子的振动能量和转动能量，透过的光经单色器色散后，得到一条谱带。以波长（波数）为横坐标，以透光率为纵坐标，将谱带记录下来，即得到该物质的红外光谱图。红外光谱主要用于迅速鉴定分子中含有哪些官能团，以及鉴别两个有机化合物是否相同。红外光谱对证明羟基、氨基、羧基、羰基、氰基、双键、芳香环上氢及脂肪族氢、苯环上的取代程度均十分有效。用红外光谱和其他几种波谱技术结合，可以在较短的时间内完成一些复杂的未知物结构的测定。

液、固体样品均可进行分析，通常仅需几毫克。对液体样品最简便的是液膜法，可滴一滴样品夹在两个盐片之间，使之成为极薄的液膜，用于测定。固体样品的测定可采用两种方法。一种叫石蜡油研糊法。另一种方法称为碘化钾压片法。必须指出的是，一个纯化合物，无论是固体和液体，在进行波谱分析前，均应达到如下标准：不同的溶剂中展开在TLC上仅为一个斑点。对于固体，其熔距应尽可能<1℃。另外，所有用作红外光谱分析的试样，都必须保证无水并有高的纯度，否则，由于杂质和水的吸收，使光谱图变得无意义。水不仅在3710 cm-1和1630 cm-1有吸收，而且对金属卤化物做的样品池也有腐蚀作用。

目前人们已把已知化合物的红外光谱图陆续汇集成册，这给鉴定未知物带来了极大的方便。苯甲酸的标准红外谱图如图1-2。

只要将合成产物的红外光谱与标准图谱对照即可确认合成产物是否为目的产物。

解析红外光谱图，是测定红外光谱后的一项重要工作。为了便于图谱解析，通常把红外光谱分为两个区域，即官能团区和指纹区。波数4000～1400cm-1的频率范围为官能团区，吸收主要是由分子的伸缩振动引起的。常见的官能团在这个区域内一般都有特定的吸收峰；低于1400cm-1的区域称为指纹区，其间吸收峰的数目较多，是由化学键的弯曲振动和部分单键的伸缩振动引起的。吸收带的位置和强度随化合物而异。如同人的指纹一样，彼此不同。许多结构类似的化合物，在指纹区仍可找到它们之间的差异，因此指纹区对鉴定化合物起着非常重要的作用。如在未知物的红外光谱图中的指纹区与某一标准样品相同，就可以断定它和标准样品是同一化合物。解析红外光谱图时，一般先看1500cm-1以上的官能团区，后指纹区；先高频区，后低频区；先强峰，后弱峰。即先在官能团区找到最强的峰的归宿，然后在指纹区找出相关的峰。对许多官能团来说，往往不是存在一个而是存在一组彼此相关的峰。也就是说，除了主证，还需有佐证，才能证实它的存在。表1-3列出八种键的红外吸收值，这些数据，对于解析红外光谱图是很有用的，应当予以熟记。

应该指出，红外光谱只能确定一个分子所含的官能团，即化合物的类型，还不能确定分子的准确结构。如需准确确定其结构，还需借助其他波谱甚至化学方法的配合。特别是未知化合物的开发，这些图谱是必需的。有兴趣的同学可以参考相关的专业资料。

项目完成后还应填写产品合成报告书作为工作完成的总结，提交给任务下达部门。

1.3.7　技能考核要点

职业教育中，教学内容与职业技能鉴定的标准相衔接，与用人单位需要紧密联系，使学生不仅具备扎实的专业基础知识，同时还具有熟练的实际操作技能，是技术应用性人才培养的迫切需求。尽管小试岗位并没有直接对应的职业鉴定标准，但其中实际操作技能的要求还是非常典型和明确的。这里我们借鉴精细有机合成技能大赛的考核标准，对本项目合成的技能考核提示如下。

（1）考核方案

①加料及升温　250mL三口烧瓶中加入2.7mL甲苯和100mL水，瓶口装一冷凝管，加热至沸腾回流。

②加氧化剂进行反应　从冷凝管上口分批加入8.5g高锰酸钾，每次加料不宜多，整个加料过程约需60min。最后用少量水（约25mL）将粘在冷凝管内壁的高锰酸钾冲洗入烧瓶内。

③洗涤、酸化、结晶　继续在搅拌下反应，直至甲苯层几乎消失，回流液不再出现油珠，停止反应。将反应混合物趁热减压过滤，用少量热水洗涤滤渣二氧化锰。合并滤液和洗涤液，加入少量的亚硫酸氢钠还原未反应完的高锰酸钾，直至紫色褪去，成为无色透明的溶液，再进行减压过滤。将滤液放于冰水浴中冷却，然后加入浓盐酸酸化，边加边搅拌，且用pH试纸测溶液的pH值直至强酸性，这时苯甲酸结晶析出。将析出的苯甲酸抽滤、压干，得到粗的苯甲酸。

④重结晶　若要得到纯净的苯甲酸，可在水中进行重结晶，最后，还要用测熔点的方法检查产品纯度是否达到要求。

称取3g粗苯甲酸，放在250mL三口烧瓶中，加入适量水，加热至沸腾，按少量多次的原则加水，直至苯甲酸在溶液沸腾时恰好溶解，再加约20%的水，重新加热至沸。稍冷后，加入适量（约0.5～1g，视杂质含量而定）活性炭于溶液中，煮沸5～10min，趁热抽滤（一般再加少量蒸馏水抽滤），用一烧杯收集滤液（注：滤液如果呈紫色，可加入少量亚硫酸氢钠使紫色褪去，重新减压过滤）。在抽滤过程中，布氏漏斗需预热。滤液冷却（先放置冷却，再用冷水冷却，最后可用冰水冷却）后，有苯甲酸晶体析出，抽气过滤，抽至不滴后，用玻璃棒压挤晶体，继续抽滤，尽量除去母液，然后进行晶体的洗涤工作。取出晶体，蒸汽浴干燥，称量。

（2）考核要点

见表1-4。

2.考核的要点针对小试技能的考核，主要体现在小试试验的准备、药品的称量、装置安装、投料、反应及其控制、后处理分离纯化、试验结束整理等过程，不仅考核了操作技能，而且对从业者的职业素养的要求也有体现，故而能体现职业技能鉴定的要求。