第三节　病因和危险因素

一、心肌病的病因

以往心肌病被认为是一种原因不明的心肌疾病。一般认为与病毒感染、自身免疫反应、遗传、药物中毒和代谢异常等有关。它不包括病因明确的或继发于全身疾病的特异性心肌病。

过去认为大多数扩张型心肌病的病例是散发或特发的，但现在发现家族性的至少占40%～60%。扩张型心肌病具有家庭聚集现象，具有扩张型心肌病家族史的人群往往具有较高的心肌病发病率和死亡率。家系分析显示，大多数扩张型心肌病病例为常染色体显性遗传，少数病例为常染色体隐性遗传、线粒体和X连锁遗传，有关扩张型心肌病的遗传规律和机制还需进一步深入的研究。比较一致的看法是扩张型心肌病可能具有多条遗传通路。由于扩张型心肌病是一种遗传异质性的疾病，因此有学者已经提出了多种可能的分子机制，包括：①从肌小节到细胞外基质的肌力传递受损，这一机制可能与某些细胞骨架蛋白的基因突变有关，如肌动蛋白、结合蛋白和抗萎缩蛋白等的基因突变。②肌力的生成不足：控制编码肌小节蛋白如心脏β球蛋白和肌钙蛋白T（常染色体显性）、肌钙蛋白I（常染色体隐性）的基因发生突变，蛋白的结构和功能改变，导致肌力的生成不足。有学者认为这种机制也是肥厚型心肌病的发生机制之一。③细胞能量生成受损：长链脂肪酸向线粒体运输所必需的肉毒碱及相关蛋白的基因发生隐性突变，使肌肉细胞能量生成受损。④核膜破裂导致肌细胞损害和死亡：Emerin蛋白（X连锁）和核纤层蛋白A/C突变，导致心肌扩张、房室阻滞和心肌萎缩。

除遗传因素外，扩张型心肌病可能与其他因素包括持续性病毒感染、自身免疫、真菌毒素（阿霉素等蒽环类衍生物）和酒精等因素有关。某些抗细菌的药物中毒所引起的代谢异常，可导致心肌细胞的损伤，造成心肌无力、心肌扩张，最终导致扩张型心肌病。在众多的与扩张型心肌病有关的生物因素中，病毒性心肌炎被认为是最主要的病因。持续的病毒感染对心肌组织的损伤，可导致或诱发扩张型心肌病。此外，自身免疫反应与扩张型心肌病有关。这些自身免疫反应包括细胞免疫、自身抗体形成，可通过进一步诱导某些细胞因子而引起心肌损伤，从而导致或诱发扩张型心肌病。此外，围生期、酒精中毒、抗癌药物、心肌能量代谢紊乱和神经激素受体异常等多因素也可引起扩张型心肌病。

肥厚型心肌病具有家庭聚集现象，相对于一般人群，具有心肌病家族史的人群往往具有较高的心肌病的发病率和死亡率。提示心肌病与遗传因素有关。

有证据显示，肥厚型心肌病主要由遗传因素引起。肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传性心脏病，约1/3～1/2的病人有明确家庭史。心肌肌球蛋白重链、心肌肌球蛋白结合蛋白C及心肌肌钙蛋白T基因突变是主要的致病因素，发生肥厚型心肌病的人往往具有这种基因突变，而携带基因突变的人群，其外显率可高达55%～75%。肥厚型心肌病是继冠心病后导致心脏性猝死的主要原因。

二、心肌病危险因素

除上述提到的心肌病的可能病因外，一些其他因素在心肌病的发病过程中可能起到促进作用，或对已知的心肌病患者发生心脏性猝死起促进的作用。尽管心肌病与一般的心血管疾病的病因和发病机制不同，但一些与心血管疾病相关的危险因素可能与心肌病的发生也存在一定的关联，例如吸烟、过量饮酒、肥胖、高血脂、高血糖、炎症等。在某一个体具有潜在发生心肌病的可能性的情况下（如有家族史，或携带有相关突变基因），如果同时具有这些因素，可能会增加个体发生心肌病的危险性。除需深入研究心肌病的病因和发病机制外，还应进一步深入探讨影响发病和预后的因素。目前，国内外还缺乏心肌病相关危险因素的系统研究报道。国外有研究显示，高血压、冠心病、糖尿病、心肌炎病史是扩张型心肌病的危险因素。国内也有学者采用病例对照研究的方法探讨了扩张型心肌病的危险因素，结果显示，饮酒量大、心肌炎及炎症是扩张型心肌病的危险因素。

除了解与心肌病发病相关的危险因素外，了解和掌握与心肌病发生心脏性猝死相关的危险因素也十分重要。肥厚型心肌病和致心律失常性右室心肌病常常以心脏性猝死作为首发临床表现，尤其多发于剧烈活动的年轻人当中。心肌病多数发生在年轻人，除心肌病的表现外，往往健康状况良好。在肥厚型心肌病和致心律失常性右室心肌病中，发生心律失常的危险性可能很高，但往往不伴收缩功能不全或衰竭的症状。因此，对这组人群预防心脏性猝死能够显著延长寿命，改善生活质量。对于任何类型的心肌病患者，竞技性运动或过量的体育运动都是发生心脏性猝死的重要危险因素。对于具有心肌病的患者或具有发生心肌病可能的个体，一般均不鼓励其参加竞技性体育运动或过重的体力劳动。由于运动员容易发生脱水和电解质紊乱，因此最好避免剧烈体力活动，包括爆发性活动，如疾跑、举重、马拉松等。心脏骤停史或自发性、持续性的心肌缺血、持续性室性心动过速也是心肌病患者发生心脏性猝死的重要危险因素。其他危险因素还包括晕厥、反复发作的非持续性室速、猝死家族史、运动试验中血压下降、冠状动脉疾病和严重左心室肥厚。具有上述特征的心肌病患者是发生心脏性猝死的高危人群。

在各种类型的心肌病患者中，肥厚型心肌病是心脏性猝死最常见的心肌病类型。以下重点讨论肥厚型心肌病致心脏性猝死的机制和危险因素。

（一）肥厚型心肌病致心脏性猝死机制

肥厚型心肌病患者发生心脏性猝死前，常常无预兆症状。有研究者观察到猝死的发生存在着昼夜节律的变化，呈现明显的双峰形式，多数发生在早晨觉醒后数小时内，这与冠心病患者发生心脏性猝死高峰时间相似；第二个发病高峰发生在晚上较早的时间，这个峰值略低于早时段的峰值。在青少年和年轻成人中，发生心脏性猝死的危险性最高。大多数死亡发生于轻度活动、长时间坐位、甚至睡眠中，但剧烈活动也是促发的重要因素。有大量报道显示，肥厚型心肌病是运动员发生心脏性猝死的最常见病因。有资料表明，室性快速心律失常是肥厚型心肌病发生心脏性猝死的最常见的机制。肌细胞的排列紊乱和纤维化是发生心律失常的基础，心肌缺血、左室流出道梗阻、血管的不稳定性、高血压、高血糖等因素可能是肥厚型心肌病发生心脏性猝死的促发因素，这些因素的作用和相互影响是复杂的，需要深入的研究加以证实。

（二）肥厚型心肌病致心脏猝死的危险因素

肥厚型心肌病发生心脏性猝死的主要危险因素见表8-1。

具有心室颤动、心脏骤停病史、自发性持续性室性心动过速、1次或多次晕厥、左室肥厚≥30mm、运动中血压反应异常以及非持续性室性心动过速是发生心脏性猝死的重要危险因素。虽然自发性、持续性室性心动过速在肥厚型心肌病和扩张型心肌病中比较少见，但对于两种类型的心肌病都是不良预后的重要预测因子，其对预后的影响程度相当于具有心房颤动病史。在肥厚型心肌病患者中，持续性和单形性VT提示可能存在左室心尖部室壁瘤。

具有心脏性猝死的家族史是肥厚型心肌病发生心脏性猝死的重要危险因素。患者的直系近亲中发生过心脏性猝死，或者证实有多发病例的肥厚型心肌病患者，发生心脏性猝死的危险性显著增加。在许多心肌病患者中，引起血流动力学障碍的室性快速心律失常是发生心脏性猝死的重要先兆。心肌病患者一旦出现晕厥或意识障碍，应该查明引起事件发生的原因，检查是否由血流动力学障碍所造成的室性快速心律失常所致。但也应该注意，不明原因的晕厥作为肥厚型心肌病发生心脏性猝死的指标，其敏感性和特异性是比较低的，这可能是因为大多数晕厥事件不是由室性快速心律失常所引起的。室上性心律失常和左室流出道梗阻是肥厚型心肌病患者晕厥的部分原因。当晕厥为反复性、运动性或者合并其他危险因素时，可大大增加肥厚型心肌病患者发生心脏性猝死的危险性。

极度左室肥厚是肥厚型心肌病患者发生心脏性猝死的重要危险因素，约10%的肥厚型心肌病患者有显著的左室肥厚，最大室壁厚度≥30mm。已有报道显示，具有极度左室肥厚的肥厚型心肌病患者，具有较高的发生心脏性猝死的危险性。值得注意的是，发生心脏性猝死的许多患者是年龄＜30岁的年轻人，并且平时没有任何先兆症状或症状轻微。但也有研究显示，显著的左室肥厚只有与其他危险因素共存时才是心脏性猝死的显著预测因子。因此，在进行心脏性猝死的预测时，不仅要考虑左心室的肥厚厚度，也要考虑其他危险因素。运动时血压反应异常也是心脏性猝死的危险因素。当运动时，收缩压升高幅度过小可能是发生心脏性猝死的危险因素。在大约1/3肥厚型心肌病患者中观察到运动期间收缩压升高的幅度小于25mmHg，甚至出现血压下降的现象。发生这种现象的可能机制是非骨骼肌血管不恰当的舒张，从而导致了全身血管阻力的过度降低。室壁张力或缺血所导致的压力感受器活性增加可能是初始的触发因素。这种血管的不稳定性可增加心脏性猝死的危险性，但这主要局限在50岁以下的患者。静息时左室流出道梗阻（压力梯度≥30mmHg）以及有心绞痛症状的患者发生心脏性猝死的危险性增加。

确定基因型在危险分层中的作用仍有待于进一步明确。有限的研究提示，在一些有肌钙蛋白T突变的家族中，发生心脏性猝死的危险性增加。