第四章　戊型病毒性肝炎

戊型病毒性肝炎（简称“戊肝”）是全球最主要的病毒性肝炎之一，由戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus，HEV）感染导致。据WHO 2011年估计，全世界每年的戊肝患者约有3400万例，其中死亡30万例，另可导致约5200名胎儿流产。近半个世纪以来，在南亚、东南亚、中亚、中东、西非、北非均有万人以上的戊肝大暴发报道。最近十余年的研究显示，在欧洲和亚太发达地区无疫区旅行史的本土戊肝病例并非罕见，小范围的戊肝暴发也偶有报道。2009年7月，国务院颁布《食品安全法实施条例》，首次明确规定食品从业人员体检时需进行戊型肝炎检测。随着人们对戊肝认识的日益深入，戊肝的重要性越来越突出。

第一节　病原学特征

一、发现简史和分类

20世纪50年代，印度暴发一起累及近10万人的急性肝炎大流行。由于缺乏特异性的病原学诊断方法，很长一段时间内人们都认为这次大流行是由甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）引起的。直到80年代初建立了甲型肝炎和乙型肝炎的特异性诊断方法后，对该次流行的回顾性调查发现患者血清内缺乏甲型和乙型肝炎病毒感染的标志，提示存在另一种能引起流行性肝炎的病原体，这种病原体被命名为肠道非甲非乙型肝炎（enterically transmitted non-A-non-B hepatitis，ET-NANBH）。1983年，研究人员应用免疫电镜技术在一位志愿感染者的粪便中发现了直径为27～30nm的病毒样颗粒，1990年对该病原体基因组进行了克隆测序，最终将该病原体命名为戊型肝炎病毒，将本病命名为戊型肝炎。

戊型肝炎的病原体最早被建议归类到细小病毒科（Parvoviridae），随后又被暂时分类到杯状病毒科（Caliciviridae）。然而，与无包膜的杯状病毒相比，HEV颗粒更小，表面刺突和缺痕更精细，基因组中ORF3的位置、ORF2的长度以及ORF1中功能蛋白结构域的排列方式均与杯状病毒不同，HEV非结构区的系统进化分析也不支持将HEV分类到杯状病毒科。HEV基因组的排列方式和使用方式与披盖病毒科（Tagaviridae）的风疹病毒（Rubella virus）和甜菜黄叶脉坏死病毒（beet necrotic yellow vein virus）更为类似。因此又有学者建议将其归类于风疹病毒族α病毒亚组。2004年第八次国际病毒分类委员会决定将HEV单独归为戊型肝炎病毒科（Family：Hepeviridae）戊型肝炎病毒属（Genus：Hepevirus）戊型肝炎病毒种（Speces：Hepatitis-like viruses）。

二、形态特征和理化性质

HEV为大小约27～34nm（平均30～32nm）的单股正链无包膜RNA病毒，其表面有许多类似杯状病毒的凸起和缺刻结构，与甲型肝炎病毒的平滑表面明显不同。据推测HEV病毒颗粒可能为T= 3的二十面体立体对称结构，由60个形态亚单位组成，每个形态亚单位由一个HEV结构蛋白同源二聚体构成。病毒颗粒有实心和空心两种，实心颗粒内部致密，为完整的病毒颗粒，约占2/3；空心颗粒内部透亮，为不含完整基因组的缺陷病毒颗粒。

完整天然HEV颗粒在氯化铯中的浮力密度为1. 35～1. 40g/cm3，沉降系数为183S，缺陷型空心颗粒的沉降系数为165S。HEV在-70～8℃温度范围不稳定，但在液氮中则极为稳定；在酸性和弱碱性环境中较稳定，可存在于肝内胆汁和胆囊内胆汁中。HEV在生肉或没有完全熟的肉制品里仍可保持相当的感染性。带病毒的猪肝56℃加热1小时或71℃加热10分钟后仍具有感染性，以71℃水浴加热20分钟、191℃大火炒（内部温度71℃）5分钟或是沸水煮5分钟都可以彻底灭活病毒。

三、基因组结构及其功能

HEV基因组为线性单股正链RNA，基因组全长约7. 2kb，含3个非连续、部分重叠的开放阅读框（ORF），分别为ORF1、ORF2、ORF3，编码所有的结构性或非结构性蛋白。

（一）ORF1

HEV ORF1的序列与其他的正链RNA病毒具有很高的同源性，如风疹病毒等。ORF1起始于病毒基因组5'端28bp的非编码区之后，全长5079bp。ORF1编码一个1693个氨基酸的连续多肽，包含有多个病毒复制和加工所需的非结构蛋白，其功能可能涉及病毒的复制和病毒蛋白的成熟。

根据保守结构域分析，ORF1有多个酶活性区：①RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp），位于多聚蛋白C端，能与HEV基因组的3'端非编码区直接相互作用，并指导反RNA链的合成；②RNA解旋酶（helicase，Hel），纯化的Hel蛋白在体外实验中具有NTP酶活性和解旋酶活性，表明该蛋白能在病毒复制过程中辅助基因组RNA结构解旋，促进复制；③木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶（papainlike cysteine protease，PLP），在α病毒和风疹病毒上均存在该功能性蛋白，根据Gorbalenya等推测，PLP可能是在ORF1多蛋白翻译时或翻译后加工过程中将其特异性剪切，从而产生不同的非结构功能蛋白；④甲基转移酶（methyltransferase，Met），位于ORF1多聚蛋白的N端，体外结果表明Met将甲基转移到HEV基因组RNA 5'端形成m7G帽。此外，ORF1上还包含有两个未知功能区域，X区及Y区。X区与多聚ADP核糖结合，之前有一个富含脯氨酸的高变铰链区，其碱基和氨基酸序列在不同地域分离的HEV株间同源性很低。这样的高变区通常见于某些病毒的结构蛋白中，用以逃避宿主的免疫反应。

在体外翻译系统、大肠杆菌表达系统及哺乳动物细胞HepG2中直接表达全长ORF1序列，只能发现分子量为186kD的大蛋白，未见剪切的过程。但是将通过体外转录获得的HEV全基因组RNA转染到HepG2细胞中，却观察不到186kD的ORF1大蛋白的产生，而是以各种35～40kD的小蛋白存在。因此ORF1编码的多个非结构功能蛋白是作为一个整体大蛋白还是形成单一蛋白酶发挥作用并不十分清楚。

（二）ORF2

ORF2与ORF1相隔41nt，开始于5147位碱基，终止于3'端poly（A）尾上游65bp处，全长1980bp，编码660氨基酸的多肽（pORF2），推测为病毒主要结构蛋白，组成病毒衣壳。ORF2蛋白在N端有一个典型的信号肽序列，其后是一个富含精氨酸的强正电结构域，被认为与病毒组装过程中的基因组RNA的衣壳化有关。pORF2在翻译过程中通过信号肽识别蛋白（SRP）机制进入内质网（ER）中糖基化和累积，并很可能在此形成衣壳的子粒。

pORF2上有三个N-糖基化位点（Asn-137、Asn-310和Asn-562），在各毒株间高度保守，其中Asn-310为主要糖基化位点。以ORF2转染哺乳动物细胞COS、人肝癌细胞Huh-7、HepG2，可表达出88kD糖蛋白，在胞浆和胞膜上均有分布。对三个糖基化位点进行突变，并不影响pORF2定位于细胞膜，而去除信号肽序列后则pORF2仅见于胞浆，提示信号肽而非糖基化位点为pORF2细胞表面定位所必需。pORF2糖基化的作用功能尚不清楚。将带有ORF2基因的质粒转入COS-1及HepG2细胞中，在细胞质和细胞膜表面都发现存在分子量大小为88kD的糖蛋白，并且能形成同源二聚体，推测可能与某种涉及病毒免疫逃逸的过程有关。

用具备翻译修饰功能的体外转录翻译体系进行pORF2的体外翻译，翻译出的88kD的gpORF2除单体外，还可见明显的二聚体形式，说明pORF2有自发形成同源二聚体的倾向，病毒衣壳的子粒很可能即是由pORF2的同源二聚体组成。有研究通过缺失突变发现pORF2形成正确构象和同源二聚体的核心区域为459～606aa，394～458aa和606～660aa是其所需环境氨基酸，核心区域要形成同源二聚体至少需要其中一个区域的存在，368～398aa则是ORF2同源二聚体形成颗粒的关键性区域。

最近，通过冷冻电镜技术和X-射线衍射晶体结构解析技术，获得了较清晰的HEV pORF2组装的HEV类病毒颗粒外表面空间结构信息。HEV类病毒颗粒呈典型的二十面体对称结构，组成颗粒的pORF2包含3个线性排列的结构域，由里至外分别为S（129～319aa）、M（320～455aa）和P（456～606aa）。S结构域组成核心衣壳，与病毒装配密切相关；M结构域是S结构域的延伸，在病毒颗粒三重轴处相会，加强病毒衣壳的稳定性；P结构域通过一条长的富含脯氨酸区（445～467aa）与M结构域相连，形成同源二聚体，一个同源二聚体形成VLP表面的一个凸起，暴露于病毒颗粒最外侧。不同HEV基因型的病毒颗粒结构高度相似。

与绝大多数病毒相同，HEV衣壳外表面是病毒优势中和表位的聚集区，也是宿主识别的关键区域。迄今通过抗原抗体复合物晶体结构解析鉴定出的5个HEV中和表位均为空间构象依赖性表位，由pORF2 上aa479～aa592的数个不连续氨基酸组成。

（三）ORF3

HEV ORF3全长342～369nt，编码114～123个氨基酸的小蛋白（不同基因型存在差异），其具体的生物学功能还未被完全阐明。ORF3包含两个保守的脯氨酸富集区域，其中第二个脯氨酸富集区域能够与细胞蛋白亚基中的SH3（Src同源结构域3）结构域相互结合，而这些结构常存在于参与真核细胞信号转导通路的蛋白因子当中，进一步研究显示：pORF3是胞外信号调节激酶和应激活化蛋白激酶/C-Jun N端激酶等蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）超家族激酶的底物。

pORF3含磷酸化位点和脯氨酸结构域，据此推测，pORF3可能是参与细胞信号转导的病毒性调控蛋白。研究证实pORF3有促肝细胞分泌特异性α-巨球蛋白的作用，进一步研究揭示该作用通过激活肿瘤激活基因101介导。在哺乳动物细胞中表达的pORF3仅见于胞浆中，无糖基化，无信号肽，是一个细胞骨架相关磷蛋白，其第80位的Ser可被细胞有丝分裂原激活的MAPK磷酸化，但不发生其他的翻译后修饰加工，该磷酸化蛋白分子的N端含有两个强的疏水区域，可能形成跨膜的α-螺旋结构。

同时，磷酸化的pORF3被发现与肝细胞骨架相关，并可与衣壳蛋白pORF2形成复合体，提示其可能作为pORF2衣壳蛋白在细胞骨架上的锚定位点，以便病毒颗粒的组装。最近的研究表明血清中的HEV病毒颗粒在pORF2衣壳外组装有一层pORF3外壳，并带有一层外膜组分，提示pORF3很可能参与了HEV的复制、组装及出胞过程。体内实验也表明pORF3对病毒完成其传代史是必需的。

四、基因型和血清型

（一）基因型

参照诺如病毒的分类方法，将ORF2区的核酸变异不超过20%的分离株归为一个基因型，迄今与人类疾病有关的HEV可被分为4个基因型：HEV-1、HEV-2、HEV-3和HEV-4，代表株分别为缅甸株、墨西哥株、美国株和中国台湾株。

HEV-1的大部分病毒株分离自亚洲和非洲；HEV-2与墨西哥和中非的戊肝流行有关；HEV-3分布最为广泛，覆盖了几乎全部西半球国家，以及日本等部分亚洲国家；HEV-4主要分布于中国大陆地区和台湾地区。此外，在禽类中分离出一种与人类HEV同源性约50%的新病毒株，有学者将之归类为HEV-5，尚未发现其与人类疾病有关，其抗原性与人类HEV仅有轻微交叉。

HEV-1和HEV-2的自然感染目前仅见于人类（人源型），而HEV-3和HEV-4的自然宿主还包括猪及多种野生哺乳动物（人兽共患型）。迄今已知的戊肝大流行仅与HEV-1或HEV-2有关，而HEV-3或HEV-4主要引起散发性戊肝，偶尔引起食源性小暴发。目前的证据尚不足以判定人源型HEV与人兽共患型HEV在致病性上是否存在明显差别。

（二）血清型

诸多证据显示HEV-1～HEV-4均属于同一个血清型，研究发现：①戊肝病人血清对同型或异型病毒的中和活性相当；②具有良好抗原活性的重组pORF2蛋白，对同型或异型戊肝患者恢复期血清的反应性、反应强度相当；③感染一个型别HEV后的实验猴，对同型和异型HEV的再次攻击的保护效果相当；④以一个型别重组pORF2蛋白为疫苗免疫实验猴，对同型和异型HEV攻击的保护效果相当；⑤在临床试验中，以HEV-1型pORF2抗原制备的疫苗，对接种者中HEV-1和HEV-4感染导致的戊型肝炎均有良好的保护率。

第二节　流行过程

一、传染源

（一）患者及隐性感染者

潜伏期末期和急性期早期的戊型肝炎患者以及隐性感染者均可成为HEV的传染源。然而，与甲型肝炎不同，通过一般接触导致的戊型肝炎病毒直接人际传播的效率较低，疫情的传播主要是通过感染者排泄物污染水源、食物所致。

有学者用免疫电镜对6例戊型肝炎患者发病前后的60份系列粪便进行检测，发现发病前1～4天HEV检出率为100%，发病后1～3天为70%，4～6天为40%，发病2周未再检出HEV，表明戊肝患者在潜伏期末期和急性期传染性最强。但国外曾有报道发现个别病例的排毒期可以长达114天。在我国，约70%的戊型肝炎患者在首次就医时能检出HEV RNA，95%以上的粪便排毒出现在病后20天内，病毒血症平均持续至病后3周，因此有学者建议戊肝隔离期为病后3周。

在实验感染的灵长类动物模型中，HEV排毒的高峰出现在潜伏期和疾病早期。无论病毒感染后是否出现转氨酶升高，排出的病毒均具有感染力和致病性。国外曾有两起戊肝潜伏期患者捐献的血制品导致输血后戊肝的报道。

隐性感染者也可通过粪便排放HEV，作为传染源不易被察觉，其公共威胁更大。

（二）宿主动物

除人以外，尚未发现其他HEV-1/2的动物自然宿主。HEV-3/4则除了感染人类外，还发现于家猪、野猪、鹿、兔、大鼠、蝙蝠和猫鼬等多种动物宿主中。此外，在山羊、绵羊、骆驼、马、狗、猫等多种动物体内可检出HEV抗体。在各种HEV动物自然宿主中，由于极高的HEV感染率和与人群的密切接触，猪已成为HEV的最重要传染源之一，具有尤为重要的公共卫生学意义。我国曾调查了20个省（市、自治区）120个养猪场中饲养的8626只猪，结果发现全部猪场均存在HEV感染，成年猪HEV抗体阳性率达83%；同期检测的398只法国进口种猪中，戊肝抗体流行率为15%。

猪作为HEV传染源的最直接证据出现在2003年，日本学者报道一起野炊烤食野猪肉引起的食源性戊肝暴发，12人中11人感染了HEV，野猪中的HEV序列和患者血清中的HEV序列完全一致。此后，日本和欧洲学者又报道了多起食用鹿肉、野猪肉、猪肝脏引起的戊肝小暴发，动物来源与患者来源的HEV序列均高度同源。

虽然RNA病毒的变异率较高，但在绝大多数HEV-3、HEV-4流行地区，同一地区内分离到人和猪的同型HEV序列同源性高达95%～100%，提示HEV-3、HEV-4均可突破种属屏障而在人与家猪之间自由传播。

二、传播途径

已知的HEV传播途径包括消化道传播、输血传播、垂直传播和密切接触传播。

1.消化道传播

是HEV传播的最常见途径。包括：由粪便污染生活用水而造成的水源传播；由于感染HEV的动物内脏或肉制品引起的食源性传播；由于粪便或水源污染食物引起的食源性传播；由于刀具、案板等厨具生熟不分导致动物脏器内的HEV病毒污染蔬菜水果等引起的食源性传播。

2.输血传播

国内外在健康义务献血员中均曾检出HEV RNA，输入带毒血浆可导致恒河猴发生戊肝，并已有输入戊肝患者捐献的血制品而导致输血后戊肝的报道。有研究显示我国东部地区健康义务献血者中HEV RNA阳性率约为0. 2%～0. 3%，而在880份英国献血员混合血清（48人混合）中0. 7%可检出HEV RNA，提示了较高的输血传播风险。在欧洲，考虑到需要输血的病人很多是器官移植患者，其输血后HEV感染有较高的慢性化肝损伤风险，有学者建议将HEV RNA的筛查纳入现有血液制品病毒筛查指标之中。

3.垂直传播

印度学者曾报道在19位戊肝孕妇的婴儿中，15名（78. 9%）带有戊肝病毒学指征，其中7名在出生后1周内死亡。

4.密切接触传播

在人群戊肝抗体阳性率较高的戊肝高流行区，多项研究都显示戊肝的密切接触传播效率很低，可能与当地人群已建立了一定程度的免疫屏障有关。在2007—2009年的乌干达戊肝大流行中，研究提示人-人密切接触传播可能扮演了重要角色：①未发现流行持续所必需的某种连续性共同感染来源：尽管在流行早期就采取了诸如饮水加氯、强制使用安全饮用水、洗手教育等多种常规预防措施，本次流行仍持续了很长时间（5～6倍于潜伏期），且在最近的河流中未能检测到HEV RNA；②本次流行中的家庭内二代病例罹患率高达25%；③家庭内共用广口贮水罐及洗手盆是二代病例罹患的相关危险因素；④当地未发现动物源HEV的证据。此外，在墨西哥和法国的2起戊肝暴发研究也提示了密切接触传播的可能性。

三、人群易感性

人群对HEV普遍易感，各年龄组均可感染发病。食品从业人员（包括畜牧养殖者和餐饮业人员）、军人等野外工作者、大学生和疫区旅行者等人群由于有更多机会接触病原体而有较高的HEV感染风险。有数据显示戊肝病例中HBsAg阳性率高于普通健康人群，而HEV隐性感染者中HBsAg阳性率与普通人群无显著差异，提示HBV携带者感染HEV后易出现临床症状。孕妇、慢性肝病患者、2岁以下儿童以及老年人感染戊肝后的重症率及病死率较高。孕妇罹患戊肝后的病死率与孕期相关，孕晚期感染后病死率高达35%，而慢性失代偿性肝病患者感染HEV后的病死率可高达70%。器官移植患者、化疗放疗患者、艾滋病等免疫缺陷疾病患者等由于长期处于免疫抑制状态，感染HEV后可转为慢性，并出现肝纤维化等慢性肝损伤。

HEV感染后可产生中和抗体，抗体持续时间可长达20年以上。具有HEV抗体的人群再次感染HEV的风险较低，感染后绝大多数为隐性感染或仅出现轻微症状，预后良好。

四、影响因素

HEV的传播受社会因素和环境因素的影响。

（一）社会因素

1.公共卫生保障体系

如清洁生活用水保障体系、食品安全保障体系等。国内外历次戊肝大流行均发生于清洁生活用水保障不充分的地区。而食品生产、运输和加工过程中的安全保障体系与食源性暴发的风险密切相关。

2.社会经济地位

具有较高社会经济地位的人群通常有良好的饮食卫生习惯，因而感染风险较低。但对1955年印度新德里戊肝大流行的研究发现，社会经济地位较高的社区居民反而有较高的戊肝发病率，可能与社区免疫屏障不足有关，也可能与患者就诊率有关。

3.职业暴露因素

与猪相关的职业暴露人群（兽医、养殖场职工、屠宰场职工等）HEV感染的风险显著高于一般人群，且与职业暴露时间正相关。

4.饮食习惯

法国西南部地区，戊肝的局部高流行与当地居民喜食一种用生猪肝制成的猪肝酱密切相关；香港居民的多起食源性戊肝病例与食用未充分煮熟的猪肝有关。在穆斯林居民聚集区，可能由于猪源病毒隐性感染少见，人群中戊肝抗体阳性率很低，群体免疫屏障不足，一旦发生戊肝流行常常规模较大。

（二）环境因素

1.居住地域

在发展中国家和地区，戊肝的流行通常与河流的粪便污染有关。距离污染河流近的居民由于病毒浓度较高而有较高的发病风险。在某些地区，戊肝的暴发与破裂的水管与被污物污染的土壤形成接触有关。郑英杰等比较养猪场上、下游居民的戊肝抗体流行率，发现下游居民的感染风险显著高于上游居民，提示养猪场排泄物经河流向下游传播的可能性。穆斯林地区居民与猪的接触较少，因此罕见动物源性HEV的感染。

2.季节因素

在大暴雨和洪水之后或在炎热而干燥的夏季易出现戊肝暴发，前者是因为暴雨或洪水为排泄物污染生活用水创造了条件，而后者是因为降水稀少造成河水中病毒不被稀释而浓度升高。

3.人群免疫屏障

穆斯林地区由于缺乏猪源HEV暴露，居民抗体阳性率较低，未形成免疫屏障，因此易出现超大规模的戊肝大流行。

4.生活环境中的病毒类型

人源型HEV经常通过被污染的生活用水，在卫生条件欠佳的地区常引起大规模暴发。人兽共患型HEV多为散发或食源性小规模暴发，是卫生条件较好的发达国家的主要戊肝感染来源。

第三节　流行特征

戊肝主要发生于经济卫生状况较差的发展中国家。然而，近十年来，西方发达国家连续发现多起无疫区旅行史的本土病例，发现了多种戊肝病毒感染相关的严重并发症以及肝外症状，世界各地的驯养和野生动物身上不断发现天然感染的戊肝病毒。目前，世界各地的戊肝流行可分为两种明显不同的模式，分别与人源型HEV和人兽共患型HEV的流行有关。

一、地区分布

人源型戊肝的流行绝大部分由HEV-1引起，HEV-2感染仅见于墨西哥和非洲部分地区。在南亚、东南亚、中亚、中东、北非、西非、东非和墨西哥地区，常发生少则几百、多则几千上万甚至十余万人的大暴发。在这些地区的成年人中血清戊肝抗体阳性率可达30%～80%。目前确认的最早的戊肝大暴发于1955—1956年发生在印度新德里，源于自来水系统的污染，共发病约97 000例。1986年9月至1988年4月，我国新疆地区南部发生一起戊肝大流行，持续时间超过20个月，共发病119 280例，死亡707人，其中414名为孕妇，这也是迄今文献记载的规模最大的一次戊肝暴发。最近的一起戊肝暴发发生于非洲南苏丹、肯尼亚地区，从2012年9月暴发至2013年3月已发现病例8341名，死亡186人，疫情仍在持续。最近，美国学者Rein等建立了一个数学模型，对世界银行划分的21个地区中的9个（约包含全球人口的70%，主要为发展中国家）的HEV-1型相关戊肝疾病负担进行评估，结果显示在2005年这些地区约发生2000万例HEV感染，造成330万有症状的戊肝病例，死亡7万人，死产3000例。

人兽共患型戊肝病例广泛分布于包括发达区域在内的世界各地，主要表现为散发及食源性小暴发，尚未见大规模暴发的报道。绝大多数发达国家的戊肝病例与HEV-3感染有关，在日本和我国台湾地区，HEV-3和HEV-4感染病例均有发现。法国西南部某些地区戊肝较为高发，献血员中戊肝抗体阳性率高达53%，据调查可能与当地盛行一种猪肝制作的食品有关。在欧洲，戊肝已成为急性肝炎的最常见原因。美国全国血清流行病学调查显示，1988—1994年，一般人群中的戊肝抗体阳性率为21%，但只有极少的戊肝病例被报道，可能与美国目前尚无商品化的HEV诊断试剂有关。欧美学者的研究显示，有相当一部分被诊断为药物性肝炎的患者存在HEV感染的证据。

我国是HEV-1和HEV-4并存的高流行区。在过去的二十年中，随着我国整体公共卫生状况的明显改善，主要流行株逐渐从HEV-1转变成HEV-4，以散发病例和偶发的食源性小暴发为主，常见于中老年、男性，全年散发但冬春季有一小高峰。我国戊肝报告发病率东部地区高于西部地区，高发区域主要分布于上海、江苏、浙江、福建、安徽、湖北、广东、广西、山东（胶东）、河北、天津、辽宁等省的局部区域（图4-1，见文末彩图）。在我国江苏地区进行的一项研究显示，散发戊肝病例中＞90%与HEV-4有关，其余由HEV-1引起；一般人群中HEV抗体阳性率约为40%，HEV年感染率约为1%～2%，其中约2%出现较明显的急性肝炎症状。卫生部传染病报告系统的统计数字显示我国戊肝的报告病例数上升趋势明显，2012年已超过甲肝成为急性肝炎的第一大病因。值得关注的是，近十年来卫生部疫情监测数据中的戊肝报告病例的增长和中国市场上戊肝诊断试剂盒使用量的增长密切相关。然而目前国内戊肝诊断试剂盒的销量仅为甲肝试剂的1/5，提示仍有大量的戊肝病例被漏诊。最近，上海周边地区发现了HEV-3型病毒感染的戊肝病例，并且在上海部分养猪场中也分离到了HEV-3，提示国外流行毒株可能随着种猪交易而进入我国，有必要在入境检疫环节加强措施。

二、时间分布

在人源型戊肝的高流行区，散发病例长年不断，并周期性地发生大规模暴发。每次大暴发间隔一至数年，持续时间从几周到超过一年不等。这些地区的戊肝暴发易发生在大暴雨和洪水之后或在炎热而干燥的夏季。

人兽共患型戊肝病例主要呈散发态势，其季节性尚无定论。许多学者的研究结果显示戊肝总体上在冬春季高发，但也有结果显示戊肝发病呈秋冬季节性或者并无季节性。中国1997—2011年戊肝疫情时间分布图显示，我国戊肝疫情冬春季高发（图4-2）。

三、人群分布

人源型戊肝流行主要影响青壮年，15～35岁年龄段发病率最高，病死率约为1%～3%。在大部分戊肝暴发中，男性病例数是女性的2～5倍，但也有些暴发疫情中出现的男女病例数相当。戊肝暴发最显著的特点之一是孕妇感染后的高死亡率（10%～25%），大多出现于妊娠中晚期，直接死因常为暴发性肝衰竭和分娩并发症（如子痫或大出血）。此外，孕妇感染戊肝后易出现导致胎儿的早熟、低出生体重和高围产期死亡率。在2007年乌干达发生的戊肝大暴发中，两岁以下的婴幼儿的病死率高达13%。

人兽共患型HEV流行地区的戊肝病例常见于中老年男性，与人源型主要发生于青壮年明显不同。虽然发达地区人群血清抗体阳性率较高，但发现的戊肝病例有限，提示人兽共患型HEV感染大多为隐性感染，但在食源性小暴发中约1/3感染者可出现症状。由于HEV-3和HEV-4感染的流行病学研究数据还十分有限，难以直接评估其疾病负担。欧洲学者报道了大量HEV感染相关的严重并发症，主要集中于慢性肝病合并HEV感染导致的急性肝衰竭，以及在器官移植受者、接受化疗患者以及艾滋病毒感染者等免疫低下患者中HEV感染导致的慢性肝炎。据英国学者估计，在发达国家的慢性肝病患者中，每年约有2万例死于HEV的合并感染。

第四节　预防控制

戊肝的预防控制关键在于良好的公共卫生保障和个人卫生习惯，并在高危人群中及时接种疫苗。

与大多数粪-口传播的传染病一样，提供清洁饮用水以及加强人畜排泄物的消毒处理是最重要的公共预防措施。然而，在疫区这些措施往往不易及时做到，而且疫情一旦形成，仅凭这些措施也难以迅速消除疫情。在2007年乌干达戊肝大流行中，尽管紧急提供了清洁饮水并大量增加了公共厕所，疫情仍持续了近2年并导致了上万例病例。在2004年苏丹达尔富尔的戊肝暴发疫情中，对饮用水进行氯化也未能起到清除HEV的作用。

对于散发戊肝，目前仍未发现主要的单一危险因素，而是多种可能HEV感染途径并存，其传播过程在绝大多数情况下并不完全清楚，因此制定针对性的防控策略十分困难。但是，加强饮食从业人员健康体检、加强人畜排泄物处理、严格执行生熟食分开、保证肉制品烹调充分等措施通常被认为可以降低戊肝风险。虽然HEV可以通过血液制品传播，但对献血者进行HEV感染的筛查是否可行仍有待进一步的研究。对于戊肝患者应注意适当隔离。饮食行业从业人员应定期进行戊型肝炎病毒近期感染的检查，并在感染期调离接触饮食的工作岗位。

戊型肝炎疫苗已于2012年在我国上市。接种疫苗是个体防护的最直接、最有效的手段。从公共卫生的角度来看，有必要加强对HBV携带者、饮食行业从业人员、无偿献血者、孕妇看护保健人员的疫苗接种。前往戊肝高流行地区的务工人员、旅行者、维和部队官兵等高风险人群，以及准备怀孕的妇女、已有基础性肝损伤的人群、中老年人等感染HEV后易出现严重后果的人群也有必要进行疫苗接种。

第五节　临床特征与治疗要点

一、临床特征

戊型肝炎潜伏期约2～9周，平均约40天，大部分呈自限性，临床表现与其他急性病毒性肝炎相似。初始症状无特异性，包括虚弱、纳差、肌肉痛、关节痛和呕吐。部分患者出现黄疸、瘙痒、尿色变深，伴随肝脏转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰（基）转移酶升高。最近越来越多的研究发现，HEV感染会引起多种严重并发症，包括慢加急性肝衰竭、肝外症候和慢性肝炎。慢加急性疾病是指已有基础肝病史的病人突然出现肝衰竭、腹水和肝性脑病，这些症状通常比急性肝炎要更严重，并且有时会进展为暴发性的肝衰竭。有报道的戊肝感染的肝外并发症包括胰腺炎、关节炎、再生障碍性贫血及神经系统并发症如吉兰-巴雷综合征、贝尔麻痹、多（发性）神经根病和精神错乱。慢性感染主要发生于重度免疫低下的个体，如器官移植受者、接受化疗患者以及艾滋病患者。

二、实验室诊断

（一）肝功能

戊肝患者短期内突然出现ALT和AST升高，且升高幅度较慢性肝炎更明显，通常不低于2. 5倍正常值上限。与甲型肝炎相比，戊型肝炎患者的血清胆红素往往更高，凝血时间往往更长。

（二）病原学检测

HEV急性感染的诊断指标包括：抗-HEV IgM阳性；抗-HEV IgG阳转或含量有4倍及以上升高；血清和（或）粪便HEV RNA阳性。一般情况下这3项指标的任何一项阳性都可作为HEV急性感染的临床诊断依据，如同时有2项指标阳性则可确诊。HEV感染一般伴随着数周的HEV病毒血症和粪便排毒，因此HEV RNA的检出是HEV现症感染的最直接证据。抗-HEV IgM抗体在患者出现临床症状时大多能检测到，而在恢复期迅速消退。IgG抗体紧随IgM抗体出现且其抗体浓度迅速升高，其后IgG抗体将持续很长时间。

三、治疗要点

戊型肝炎尚无特异的治疗药物及方法，一般表现为自限性疾病，因此无须治疗或仅采取适当的对症支持性治疗。对于表现出严重症状的戊肝患者，无论其是否合并慢性肝病，均可采用利巴韦林（病毒唑）进行抗病毒治疗。对于存在既往慢性肝病的患者，如果出现由HEV感染导致的肝衰竭，则需考虑进行肝脏移植。

（张军　编　刘殿武　审)

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