第十七章　幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp），过去曾称幽门弯曲菌（Campylobacter pyloridis，Cp），是一种定居于胃黏膜上皮表面和胃黏液底层的微需氧菌，它损害胃黏膜屏障，导致胃十二指肠产生炎症。Hp感染后可使胃黏膜细胞变性、坏死，炎症细胞浸润，血清中检测到特异性抗体。炎症反应造成胃黏膜屏障的损害，导致胃炎、消化性溃疡、胃癌和黏膜相关性淋巴样组织（MALT）淋巴瘤等。由该种病原体导致的胃十二指肠疾病在20世纪初已有所认识，最早记述可追溯到1906年Kreintz在胃癌病人的胃内观察到一种螺旋体。之后，在消化性溃疡等疾病中发现了Hp。但直至1982年澳大利亚学者Warren和Marshall首次从慢性活动性胃炎病人的胃黏膜中分离出Hp后，Hp与上消化道疾病之间的关系受到消化界学者及微生物学家的极大关注。值得注意的是，Hp不仅与慢性胃病有关，同时与系统疾病，如与肝、胆、胰疾病，心血管、血压、呼吸、自身免疫、泌尿、内分泌代谢、肿瘤、口腔、皮肤、眼等某些疾病的发生与发展均有一定关系，有的已成为病因或发病因素，且在这一方面的研究也在逐渐增多。我国自1985年张振华首次分离出Hp后，亦掀起了研究Hp的热潮。1990年5月在广东珠海举办了第一次幽门弯曲菌学术讨论会，1992已有Hp的专著出版。2001—2004年历时3年、涉及全国23个省市、40多个中心的大规模自然人群中Hp的流行病学调查，共调查32 000多人，结果显示我国Hp感染存在地区差异。我国Hp感染率为42%～90%，平均为55%，最低是广东省，为42%，最高为西藏地区喇嘛，为90%。作为一种发现30多年的传染性疾病，幽门螺杆菌的病原学、流行病学等方面已有了深入的了解，其传染源、传播途径也有了较为系统的调查研究。在我国，Hp感染亦广泛存在。Hp感染导致的疾病呈全球性分布。随着世界上很多地区社会经济状况及卫生状况的改善，年青一代的Hp感染率迅速下降，但却面临着更严峻的挑战，如越来越多的多重耐药的Hp感染及与胃癌的关系等问题，仍是我们今后研究的重点。

第一节　病原学特征

幽门螺杆菌是第一个被发现的新菌属——螺杆菌属细菌。目前，已有二十余种正式命名的螺杆菌，分成胃螺杆菌和肠肝螺杆菌两大类，新的细菌仍在不断分离鉴定中。幽门螺杆菌在1982年被发现后，由于其菌体形态、生长环境、营养以及气体需要等均与弯曲菌属的细菌相似，故认为其是一种弯曲菌属细菌。但是随着研究深入，发现该菌在超微结构、生化代谢特征、特别是16S rRNA序列上同弯曲菌属细菌具有很大差别，因此该菌被归于一个新的菌属——螺杆菌属，Hp也自然成为螺杆菌属的第一个成员。

一、发现简史与分类地位

（一）幽门螺杆菌的发现情况

早在19世纪末、20世纪初期，Bizzozero和Salomon在人和动物的胃中已观察到螺旋状细菌。1939年Doenges在242份尸检的胃组织中，发现了43%胃组织中有粗壮、带有2～3个弯的弯曲细菌。1979年澳大利亚佩思皇家医院的病理学医师Warren在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片下观察到弯曲状细菌，并观察到该菌有规律的存在于黏膜细胞层的表面及黏膜层下面，提出这种细菌与慢性胃炎可能有密切关系，然而对细菌的生化特性及毒力，以及与胃病的相关性了解甚少。1981年Warren和当时的实习医生Marshall 用Warthin-Starry染色法发现胃黏膜标本上存在细菌。当时从胃黏膜分离培养此种细菌，经30多次均未获得成功。直到1983年Warren和Marshall报道用微氧培养法成功地分离出了“未鉴定的弯曲状杆菌”（unidentified curved bacilli）后，才引起医学界的广泛兴趣，从各方面进行了深入的研究。人们在研究这种细菌的生物学特性时，曾几次对其易名，至1989年才正式将其命名为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）。这种细菌特征，即在体内呈螺旋状（helico），在体外呈杆状（bacter）。2005年10月3日为了表彰Warren和Marshall发现了幽门螺杆菌在胃炎和消化性溃疡等疾病中的作用，他们获得了2005年度诺贝尔生理学和医学奖。2006年3月6日Marshall应邀来华开座谈会，介绍了幽门螺杆菌的发现及研究经过。国内自1985年张振华教授首次分离出Hp后，Hp研究成为在胃肠病领域中最热门的研究课题之一。

（二）幽门螺杆菌的分类

幽门螺杆菌是第一个被发现的新菌属——螺杆菌属细菌。目前，已有二十余种正式命名的螺杆菌，分成胃螺杆菌和肠肝螺杆菌两大类，新的细菌仍在不断分离鉴定中。

目前，共有8种胃螺杆菌属细菌可以定植于人或其他动物的胃，此外，还有两种不能培养的细菌也可感染胃组织（表17-1），偶尔还可以在胃中发现定居于啮齿类动物的肠腔中的H. muridarium。H. mustelae是从雪貂胃中分离得到的，雪貂胃具有与人胃相似的解剖学和生理学特征，并且可以伴有自然发生的胃炎和胃溃疡。根据DNA和16S rRNA序列分析显示，从雪貂体内分离的细菌是一种新的菌种，其基因组大小在1. 7Mb，同Hp基因组相似。有意义的是，在H. mustelae分离菌株中似乎有相当明显的基因保守区，这同Hp的高度多变的基因序列形成鲜明的对比。H. felis是从猫、狗胃中分离到的螺杆菌。具有同其他螺杆菌类似的生化反应特点，呈螺旋形，同Hp比，菌体更直且螺旋紧密，同其他胃螺杆菌的16S rRNA相比，差异小于1%。

除了胃螺杆菌外，尚有其他种类的螺杆菌存在于人类、其他哺乳动物和鸟类的肠道和肝脏（表17-2）。这些肠、肝螺杆菌（enterohepatic Helicobacter species，EHS）通常不定居于胃黏膜，但在超微结构和生理学性状方面同胃螺杆菌相似。在实验室啮齿类动物中发现，EHS通常情况下均可引起正常或免疫缺陷啮齿类动物的疾病，而且EHS增长数量同胃、十二指肠炎、肝炎以及任何动物的其他疾病状态有关。虽然EHS在人类疾病中的意义以及感染情况仍然有待确定，但这些细菌在人类疾病中的潜在意义是不容忽视的。

二、形态结构

（一）幽门螺杆菌基本形态

幽门螺杆菌（Helicobactor pylori，Hp）是一种微需氧的革兰阴性细菌，光镜下，常作S形、螺旋形或弧形弯曲的细菌，见图17-1。新鲜培养的湿图片在相差显微镜下观察可取得非常好的效果，可见到形态典型和运动活泼的菌体。电镜下，它是一种单极多鞭毛、末端钝圆、菌体呈螺旋形弯曲的细菌。长2. 5～4. 0μm，宽0. 5～1. 0μm。在胃黏膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋或弧形。同培养细菌的形态相比，组织切片或活检组织图片上观察到的细菌更小，弯曲更明显。在陈旧培养基上，细菌可以发生球形变。

（二）幽门螺杆菌的超微结构

在电镜下，菌体的一端可见4～7条带鞘的鞭毛。在分裂时，两端均可见鞭毛。鞭毛长约为菌体长径的1. 0～1. 5倍。直径约为30nm。每一鞭毛根部均可见一个圆球状根基，位于菌体末端细胞壁内侧，每一鞭毛由此向菌体外伸出。菌体末端鞭毛根基的内侧，尚有一个明显的电子密度降低区域，可能与鞭毛运动的能量储存有关。鞭毛的鞘是一层含有蛋白和脂多糖的膜。鞭毛含有两种不同的鞭毛蛋白：FlaA和FlaB，这两种鞭毛蛋白对细菌的运动均是必需的。鞭毛是幽门螺杆菌的动力器官，在定居过程中起“锚着”的作用。鞭毛蛋白的表达受基因flip中某些重复序列的调节，提示在Hp中存在一种调控细菌动力的机制。电镜下，由于其呈细丝网状与胃黏膜上皮细胞表面连接，因此亦有人称之为纤毛或菌毛，是黏附于胃上皮细胞表面的主要物质基础。Hp定居于胃上皮细胞表面，除了鞭毛和菌毛的作用以外，在电镜下尚可见到菌体细胞壁与胃上皮细胞细胞膜表面直接相贴的现象。Hp与人红细胞Lewis分型中Leb型红细胞发生凝集，电镜下亦可见到上述两种类似的相互黏附现象。

（三）幽门螺杆菌的圆球体

延长培养时间，典型的细菌会发生圆球体样的形态变化，这可能属于Hp的L型。在生长环境不良时、氧张力提高、碱性环境、温度升高或者阿莫西林干预均可导致球形变。有两种类型，一种较大，在透射电镜下可见稀疏的细胞质，细胞体积膨大，该类型可能是一种退化型，在传代中不能再生长。另一种小圆球体，透射电镜下可见电子密度较高的细胞质，且有完整的细胞膜。这种类型可能比前者有较高含量的2-酮基-3-脱氧辛酸（2-keto-3-deoxyoctonic，KDO）和蛋白质。它已经被证明至少在30天内对物理和化学因素有一定耐受性，且在4～6周内在合适的培养条件下能重新生长成繁殖体。但是，迄今尚未能证实这种圆球体在自然环境中的持续存在。或许这是弄清Hp感染的流行病学和某些治疗中失败的关键因素。

三、理化特性与抗生素敏感性

（一）幽门螺杆菌的理化特性

1.幽门螺杆菌的生长和生存条件

Hp是一种专性微需氧菌。它的稳定生长需要依靠在生长的微环境中含5%～8%氧气，因此它在大气和绝对厌氧环境中均不能生长。从临床标本中分离野生株给5%氧气、15% CO2、85%氮气可有利于Hp菌株的生长。另外在培养的微环境中需保持95%以上的相对湿度。精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、缀氨酸是Hp的必需氨基酸。有适量葡萄糖和丙氨酸时能促进Hp生长。分离培养Hp的基础培养基包括哥伦比亚琼脂、心脑浸液琼脂、布氏琼脂和M-H琼脂等，但必须加入适量的全血（马、羊或人）或胎牛血清作为补充物。加入适量的活性炭（0. 2%）或可溶性淀粉（1%）亦有利于吸收培养基中衍化产生的毒性氧离子。Hp生长缓慢，通常需要3～5天甚至更长时间，才能形成针尖状小菌落。为了避免快速生长的兼性厌氧菌和霉菌等的过度生长，常需加入由万古霉素、TMP、两性霉素、多粘菌素等组合的抑菌剂，以防止杂菌对Hp菌落的掩盖，早期Hp的分离培养阳性率较低，仅30%～50%，现在单块活检标本短期分离培养阳性率（排除Hp感染灶分布不匀因素）已可超过90%以上。Hp在液体培养基中生长更加困难。液体培养时，必须设法使培养液不断地流动或培养器定时地轻缓震动，以克服上述不利因素。

2.幽门螺杆菌的培养温度与pH环境

Hp最适培养温度为37℃，最适酸碱度为pH 6. 6～7. 2。Hp对低pH比一般细菌有较强的耐受力。酸对Hp既有杀伤作用的一面，亦有保护作用的一面。野生株和突变株均不能在碱性环境中生长繁殖。胃的酸性环境虽可能对存活于尿素溶液中的Hp有杀伤作用，但是野生株绝不能存活于含有尿素的中性环境中。在血琼脂中，Hp不能在含有5%胆汁的情况下生长。亚硫酸氢盐与亚硫酸盐对Hp的生长有抑制作用。

3.幽门螺杆菌的菌种保存问题

Hp用一般细菌菌种的常用保存方法——冷冻干燥法保存是不容易成功的，目前一般都用超低温法（即-70℃～-80℃冰箱或-196℃液氮）。保存在心脑浸液甘油中的标本6年内能保证80%～90%复苏。另外，还可选用脱脂牛奶进行菌种保存。

4.幽门螺杆菌的生化反应及其尿素酶

Hp对临床微生物学实验室中常用于鉴定肠道细菌的大多数经典生化实验不起反应。Hp能产生氧化酶、触酶、尿素酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、亮氨酸氨肽酶和DNA酶，它们是非常同源性的一族，可以作为Hp生化鉴定的依据，但这些酶的测定对Hp的生物分型毫无帮助。Hp的尿素酶的理化性状，及其在Hp感染过程中的地位均有其独特性。

（二）幽门螺杆菌对抗生素的敏感性

在体外Hp对大多数抗生素敏感，但对万古霉素和TMP高度耐药，头孢磺啶（cefsulodin）、多粘菌素B及萘啶酸仅对少数菌株起作用。这些抗菌药物可用于制备Hp的选择性培养基。许多抗菌药物在体外对Hp的高敏感性和在体内治疗时低效或无效之间的不一致性，可能涉及许多因素。除了Hp自身发生的耐药性突变外，还受到药物在胃腔内对Hp作用的条件（胃酸作用的强度，不溶性黏液层的阻挡，不断的排空运动等）影响。

四、幽门螺杆菌毒力与致病力

Hp的致病力取决于细菌和宿主因素。Hp的致病因素可分为两类，即定植因子和致病因子（见表17-3）。也有人将其分为四大类：①与Hp定植有关的致病因子；②以损伤胃黏膜为主的致病因子；③与炎症和免疫损伤有关的致病因子；④其他致病因子。其中Hp产生的尿素酶在Hp的致病机制中起到最重要的作用。

Hp的毒力决定于其产生细胞毒相关蛋白（CagA）和空泡毒素（VacA）的能力。一个毒力岛包含有诱导胃上皮细胞产生IL-8的基因。虽然CagA基因并不是一个毒力决定因子，但它定位于毒力岛的一端。Hp26695分离株具有较高的毒力，因此它也包含了一个单独相连的毒力岛区域。

VacA可诱导宿主上皮细胞产生酸性空泡样变，而且与组织损伤和病变也有流行病学关系。但是VacA可能并不是引起溃疡病变的唯一因素，因为40%的Hp菌株在体外均检测不到该毒素。Hp产毒株和无毒株所产生的VacA蛋白的氨基端与中部氨基酸序列也存在差异。产毒株还产生毒性更强的Sla/ml型细胞毒素和另外三种蛋白，后者与具有活性的细胞毒素的羧基端具有26%～31%的相似性，但它们缺少成对的半胱氨酸残基和从细胞膜释放VacA所必需的分裂位点。推测这些蛋白可能维系在细菌胞膜的外表面，并引起Hp和宿主细胞间的相互反应。

脂多糖（LPS）在Hp的致病性中也起着重要的作用。与其他肠道菌相比，Hp的LPS的免疫原性要小好几个数量级。许多分离株的O抗原与人类Lewisx和Lewisy血型抗原相似。与墨角藻糖基转移酶具有较低相似性的两种编码基因（Hp379和Hp651）被发现可能在LPS与Lewis抗原分子的相似性上发挥了作用。

（一）幽门螺杆菌的黏附作用

能引起胃病的Hp对胃黏膜上皮细胞的黏附作用，是其致病的先决条件。Hp特异地定植于胃黏膜上皮细胞表面，胃窦部较胃底部更为多见，也可见于胃肠道的其他胃上皮化生区域。体外试验亦显示Hp具有严格的嗜组织性。体外研究表明，多种组织来源的细胞株及多种哺乳类动物的红细胞均能与Hp发生黏附或凝集现象。Hp与这些细胞间的黏附或凝集现象与人胃黏膜上的Hp感染的关系尚不十分清楚。

黏附素（adhesion）是细菌使其自身附于人或动物组织细胞上的某些组分的统称。Hp在黏附素的表达上也表现多态性，有报道有鞭毛素、尿素酶亚单位、31kDa OMP、脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）等。大多数Hp可以定居于胃黏膜，部分发现黏附于上皮细胞。通过对细胞受体和黏附素本身的研究，已经可以确定黏附素的存在。但新近利用鞭毛阴性变异Hp菌株进行的动物实验表明，Hp菌株的鞭毛蛋白并不直接参与细菌对胃上皮细胞的黏附作用，而且发现调节鞭毛蛋白合成的基因可能也调节着黏附素的合成。

（二）损害胃黏膜屏障

在正常的胃黏膜上，由黏膜上皮分泌的黏液和上皮细胞以及细胞联结组成了胃黏膜屏障。这种屏障起着防止H+反向弥散的作用。当黏膜受到Hp的损害时，就会造成H+反向弥散，导致黏膜损伤和溃疡形成。Hp毒素和有毒性作用的酶以及Hp诱导的黏膜炎症反应均能造成胃黏膜屏障的损伤。

（三）炎症与免疫反应

Hp能使胃十二指肠产生炎症，使人体产生免疫反应。Hp感染后可观察到胃黏膜细胞变性、坏死，炎症细胞浸润，血清中可检测到特异性的抗体。炎症和免疫反应造成胃黏膜屏障的损害，导致一系列疾病的形成。

（四）胃黏膜萎缩与增生

长期的慢性Hp感染可损伤胃上皮组织，造成胃黏膜萎缩从而发生萎缩性胃炎。Hp释放的毒素可直接破坏胃黏膜屏障，炎症细胞释放炎症介质、炎性细胞因子、ROS、RNS等亦可损伤胃上皮组织。如果在修复过程中由正常的上皮细胞替代受损的上皮细胞，则表现为活动性的非萎缩性胃炎。如果长期的炎症造成胃黏膜腺体的损伤，在修复过程中，正常的腺体被肠型上皮取代形成肠上皮化生，或被纤维细胞和细胞外基质取代形成纤维化，最终会造成腺体的减少和萎缩，导致萎缩性胃炎。

五、幽门螺杆菌的抗原抗体反应

（一）Hp的抗原抗体反应

Hp感染可刺激浆细胞产生局部和全身的Hp特异性抗体，参与体液免疫反应。Hp的菌体、鞭毛、尿素酶、VacA、CagA等均可刺激机体产生特异性抗体，宿主可被动吸收Hp可溶性的抗原。尽管Hp抗体可与其相应的抗原相结合，但这种体液免疫在控制Hp感染上所起作用甚少或不起作用。Hp感染者胃内的抗体多半为非分泌型IgA，不能很好地与补体结合清除细菌。Hp感染的全身性抗体主要为IgG和IgA，而IgM则极为少见。目前认为血清Hp抗体与胃炎的活动程度显著相关，特异性的IgG和IgA抗体可与抗原形成抗原-抗体复合物，激活炎症细胞，导致胃黏膜的损伤。

（二）Hp的适应性抗原变异

绝大多数细菌都具有对特异组织和特定类型细胞的趋向性并通过数种不同的黏附机制附着到细胞表面，Hp同样也具有至少5种方式黏附到胃上皮细胞，其中之一是HpaA（Hp0797）。已确定它是鞭毛鞘壳和外膜中的一种脂蛋白。除了HpaA之外，目前另外尚确定有19种脂蛋白，虽然大多数功能尚不明确，但其中有一些极可能和细菌的黏附能力有关。

Hp有两种黏附素均属于外膜蛋白（OMP）大家族，其中之一是重要的Lewisb组织血型抗原黏附素。可以想象在这个家族中其他一些蛋白成分也可能具有黏附作用。如此多序列相关的基因均编码表面蛋白，那么就存在发生重组并产生嵌合体的极大可能性。和生殖道支原体一样，这也极可能是Hp发生抗原变异的基础，并以此逃避宿主的防御机制。

Hp尚存在着其他的抗原变异机制。包括OMP家族中5种成分在内的8种基因的起始序列中都包含着CT或AG双核苷酸重复序列的延伸段，在另外9种基因的编码序列中也存在着poly（C）和poly（G）序列，而这些重复序列可能因复制时打滑产生错配是基因型变异机制的一个特征。这种机制就可能使病原菌在与宿主发生严格的相互作用时增加表型变异的可能性。

在Hp中也存在转录水平上的表型变异。文献已有报道启动子区域的寡核苷酸重复序列可参与转录水平的调控。而在Hp的18个基因可能的启动子区域就存在A或T的同聚物，这些基因中包括了OMP家族中的8种成分。

六、幽门螺杆菌的分子生物学特征和菌株标识

（一）分子生物学特征

1.脂肪酸组成

Hp的脂肪主要是由胆固醇酪、三油酸甘油酯、游离脂肪酸、胆固醇、二酰化甘油和一酰化甘油等简单脂质组成。而且在这些脂质中均含有11-甲氧基十七烷酸（11-OMeC17∶0）和11-甲氧基十九烷酸（11-OmeC19∶0）两种独特脂肪酸。

2.蛋白质组成

Hp的菌体蛋白质含量通常由SDS-PAGE方法测定，此技术测得的结果显示，不同分子量的蛋白质条带很多，不同菌株看上去似乎很一致，但是用激光光密度计扫描，电脑分析比较发现各菌株间只有80%的蛋白质条带是相似的。Hp的SDS-PAGE电泳谱中部分条带含有Hp的特异性抗原，也有一些条带含有与弯曲菌属细菌的共同抗原。82kDa大分子量的蛋白质称作空泡毒素VacA，128kDa蛋白质为细胞毒素相关蛋白CagA，根据两种蛋白表达的情况，将Hp分为两型。Ⅰ型细菌含有cagA和vacA基因，表达CagA和VacA蛋白；Ⅱ型细菌不含cagA基因，不表达CagA和VacA蛋白。Ⅰ型和Ⅱ型细菌分别占56%和16%，而其余的为中间表达型，即仅表达其中一种毒力因子。

Hp的鞭毛蛋白中含有57kDa与56kDa两种鞭毛素亚单位，它们与弯曲菌属的细菌鞭毛素具有共同的抗原决定簇。但是56kDa的鞭毛素尚具有对Hp特异的氨基酸序列结构。

3.核酸和基因

根据Hp的16S rRNA发现与弯曲菌属细菌不同。1997年完成了Hp的全基因序列的测定，选用菌株为Hp26695，全部的基因序列呈环形，大小为1667867bp，Hp的G+C平均含量为39%，在菌株Hp26695DNA上有5个区域具有特别的G+C组成，已有1590个开放阅读框（ORFs），占到染色体DNA的91%。Hp的55%的基因序列同其他细菌同源，45%基因是Hp特异的；比较罕见的是不同幽门螺杆菌菌株间的基因排列没有相似性；编码基因数为1590，每个基因平均为945bp大小；70%基因编码蛋白的等电点超过7. 0。

（二）菌株标识

近年来在PCR反应发展的基础上出现了RAPD（random amplified polymorphic DNA）和RELP（restriction fragment length polymorphism）。可为Hp的流行病学调查提供有效的方法。

第二节　流行过程

一、传染源

患者是Hp感染的主要来源，与人类接近的带菌动物也可能是传染源。

（一）人

人类是目前肯定的幽门螺杆菌传染源。首先，幽门螺杆菌能在人胃内生长和繁殖，人胃是幽门螺杆菌的储存源（reservoir）。此外，幽门螺杆菌可以排出体外，但传染的载体尚不清楚。

研究报道从粪便中培养出了幽门螺杆菌，用改良的PCR技术发现唾液中存在幽门螺杆菌，用改良的PCR和培养的方法从牙垢斑中检出幽门螺杆菌，并从呕吐物中检出了幽门螺杆菌。这些结果都证实幽门螺杆菌可以排出体外，也为其各种传播途径提供依据。

（二）动物

1.猪

猪最易受到怀疑。20世纪90年代初，Jones和Elridge从实验猪的胃中分离出幽门螺杆菌，证明猪可能是幽门螺杆菌的储存源。最近发现猪胃内感染的螺杆菌在形态上与幽门螺杆菌有所不同，已将其命名为H. suis。以前发现的猪胃内幽门螺杆菌可能是H. suis，而Jones等发现的幽门螺杆菌可能是从人体获得的。

2.猫

1994年，Handt等人从商人贩卖的相似群体的6只猫胃中分离出幽门螺杆菌，经16S rDNA序列和脂肪酸分析而明确是幽门螺杆菌。另外一些研究发现，部分猫胃液、唾液分泌物或粪便中可培养出幽门螺杆菌。但近年来，这些发现未得到证实。研究证据支持多种与幽门螺杆菌不同的螺杆菌可以定植于猫胃。上述研究中发现的幽门螺杆菌可能是人暂时传播给它们的，而且流行病学的研究显示养猫不是感染幽门螺杆菌的危险因素。

3.家蝇

众所周知，经粪便排泄的病原体都可以通过家蝇由粪便污染食物。根据此原理，通过实验研究，结果表明与螺杆菌相似的微生物能够在蝇的小肠上皮细胞附着。如果幽门螺杆菌能在蝇肠中存活，食物可被其粪便或反流液所污染，说明可能存在粪-口传播，而蝇是传播的载体；这一发现与幽门螺杆菌感染的全世界流行分布相符。在户外厕所非常普遍的发展中国家Hp的流行率很高，而在发达国家很少使用户外露天厕所，所以流行率降低。质疑家蝇能传播幽门螺杆菌的主要问题是粪便中的幽门螺杆菌不一定有活性。此外，螺杆菌有很多种，要判断有或无幽门螺杆菌需要在严格条件下进行分析。

4.羊

最近有新的资料表明，羊胃内有新的与幽门螺杆菌非常相似的螺杆菌感染。因此在牧羊人研究中得到的流行病学资料受到质疑。

5.猴

猴胃中也可携带螺杆菌，其中一些是类似H. helimannnii的细菌。然而，有一些报道表明也有幽门螺杆菌存在。但人和猴的接触很少，传播可能性极低。

二、传播途径

到目前为止，幽门螺杆菌的传播途径尚未完全明了，推测有多种途径，但都有争论，并且在不同年龄、不同地区起不同的主导作用。本病经口传播，主要是通过水或食物，由粪-口或口-口传播。目前认为主要的传播途径有：

（一）人-人传播

目前认为人-人接触传染是感染Hp的主要途径。由于居住条件和卫生改善，在许多国家Hp流行率明显下降，发达和发展中国家儿童Hp感染率分别为8. 9%和72. 8%。

大量的研究表明Hp感染最可能的传播途径是人与人的直接或间接接触传播。流行病学调查资料揭示存在人-人传播的可能性。Hp感染存在一定的家庭和人群聚集现象。父母为Hp感染者的儿童其Hp感染率远高于其父母末感染Hp者。DNA印迹技术表明，同胞间和父母间感染相同的菌株，以及集体生活的儿童感染相同的菌株。此外，有人从牙齿蚀斑中分离到了Hp菌，并证明了此菌与患者胃中感染的Hp完全相同。以上均说明了人-人传播的可能性。但也有不同的研究报道，对Hp抗体阳性的母亲所产婴儿的血清抗Hp-IgG和IgM的调查表明，所有抗Hp-IgG阳性的婴儿，在IgG抗体滴度渐降的1年内，IgM一直保持阴性，说明没有一个婴儿被其母亲所感染。美国一项对277对配偶的调查表明，与感染的配偶共同居住时间长短与Hp感染并无关，这些研究并不支持Hp感染与人-人间的密切接触有关。目前认为人-人间通过以下几个途径感染Hp。

1.粪-口传播

Hp感染主要发生在儿童早期，通过PCR技术在人的粪便中找到Hp DNA，以及从大便中培养出了Hp均提示Hp可能通过粪-口传播。现在认为Hp的传播只发生在急性期感染的儿童和胃酸分泌减少的成人，但目前常无充足的证据证实Hp的粪-口传播模式。

2.口-口传播

研究表明，Hp常贮存于口腔内，胃中Hp可通过胃-食管反流到口腔存活。发现用筷子的澳籍华人比不用筷子者Hp感染率高，支持Hp的口-口传播。对有互舔习惯的小猎犬研究发现，Hp可从感染幼犬到未感染的幼犬，而对有食粪习性较少口-口接触的老鼠的研究表明，Hp并未从感染的老鼠传播到未感染的老鼠，表明Hp更可能是口-口传播而不是粪-口传播。

3.胃-口传播

Hp可直接从胃到口腔，通过呕吐物传播，因此胃内如有Hp存在，任何原因引起的呕吐均有可能将Hp返流入口。尤其急性感染期的儿童，是一种主要的传播途径。一般Hp在有尿素存在的环境中生长，但胃酸缺乏时易并发。急性感染时Hp能在酸缺乏的呕吐物中生存，从而传播到人。

4.医源性传播

国内研究表明，从胃镜的吸引阀、活检孔道及活检钳上分离出Hp，从而提出了Hp存在医源性传播的可能。胃镜检查次数越多、感染Hp的阳性率也越高。医护人员是易受Hp感染的高危人群，且以从事消化内镜工作人员的危险性为最高。

（二）水源与环境传播

在同一社区不同人群的Hp感染率与经济收入、住房条件、卫生习惯、卫生条件及受教育程度等多种因素有相关性。处于较低社会阶层的人其Hp感染率较高，提示有些人从受污染的环境中感染Hp的可能性。一般认为Hp在环境中存活的能力较差，其存活情况受环境温度、酸碱度、营养物质浓度、氧饱和度及盐浓度等因素的影响。Hp在室温空气中在暴露条件下一般只能存活数小时，但当Hp发生球形变后，其代谢率明显降低，对各种抗生素的抵抗力普遍增高。另外，通过PCR扩增法从饮用水中测得了Hp的DNA。流行病学调查表明，饮用污染的管道水的秘鲁儿童其Hp感染率比饮用井水的相同年龄和社会经济状况的儿童高。

（三）动物源性传播

Hp很可能对人和某些种属动物都具有感染性，人可能通过与动物的接触或通过食用动物源性食物而感染。但目前仅从恒河猴及狒狒中分离到人源性Hp相同的细菌。其他种属的Hp与人源性的Hp有83. 5%～96. 7%的同源性。新西兰兽医和意大利的屠宰工人中Hp流行率高也支持动物源性传播的可能。

三、人群易感性

人群对Hp普遍易感，各年龄组均可感染发病，但感染后的症状轻重各不相同，有的人只有轻度胃炎，另一些人则病情严重，这可能与机体的遗传易感性有关。这方面的内容有待进一步研究。

四、影响流行的因素

与Hp感染关系较密切的因素包括：①年龄：一般随年龄的增长而Hp感染率呈上升趋势；②受教育程度：教育年限越长，Hp感染率越低；③居住条件：家庭人口越多，Hp感染率越高，存在家庭内Hp感染的聚集性；农村高于城市。④经济条件：收入越高，Hp的感染率越低；⑤饮食因素：在外就餐多者，饮用污染水源者，卫生习惯差者Hp感染率高；饮酒者、食大蒜者Hp感染率低；⑥职业：医护人员及工作条件差者，Hp的感染率稍高；⑦家庭环境：家庭成员中有Hp感染者，Hp的感染率高。

与Hp感染关系不明确的因素：①性别：男女间Hp的感染率多数无明显差异，部分受职业因素影响而不同；②婚姻；③地理位置；④吸烟；⑤饲养动物。这些因素与幽门螺杆菌感染的关系尚需进一步研究。

第三节　流行特征

Hp感染是一个世界性的问题，在世界各地普通人群混合年龄组感染率从不到10%至90%不等，多数地区感染率在50%左右，儿童在不同地区不同人群间感染率也有很大差别。我国人群的Hp感染率接近世界平均水平。

一、地区分布

Hp感染广泛分布于世界各地，其发病率各个国家不同，甚至在同一个国家的各个地区也不相同。发展中国家的Hp感染率比发达国家高，经济越落后，文化水平越低，Hp感染率越高。中国、中国香港、越南、希腊、阿尔及利亚等国家和地区Hp感染率很高，而澳大利亚土著人则很低。

我国Hp感染率在各地区亦不相同，华中地区＞华东地区=华西地区＞华南地区＞华北地区；比较不同省（市、自治区）的Hp的检出率结果显示广东省最低，约42%，西藏自治区最高，约84%；北京和上海位于两者之间，约为57%和59%。成人Hp平均感染率为59%，西藏喇嘛最高为90%；广东胃癌低发区从化和清远最低为40%；儿童Hp平均感染率为41%，福建省宁德渔村最高为59%；贵州省贵阳市最低为25%。农村人群Hp感染率比城市高。

二、时间分布

有研究报道Hp感染一年四季均有发生，但有明显季节性分布特征，以7～8月份为高峰。近年来，Hp感染呈逐年下降的趋势。

三、人群分布

1.年龄分布

Hp感染率随年龄增长而上升，有两大类模式：第一类为儿童期易感型，儿童期为感染率剧增期，每年以3%～10%甚至更高的速度急剧上升，至10岁时感染率高达40%～60%，以后感染速度减慢，每年以0. 5%～1%速度缓增，至50岁左右进入平坦期，感染率基本不增，到70岁以上感染率下降。发展中国家包括我国属这一类型。第二类为感染的均衡型，感染率随年龄增长而逐渐上升，其增长速度在儿童和成年期基本一致，以每年0. 5%～1%速度上升。有些地区50岁以后感染率仍在增加，平均感染率仅在30%左右，发达国家属这一类型。

2.性别分布

男女间Hp的感染率多数无明显差异。

3.职业分布

江西医学院（现南昌大学医学院）和南京军区总医院等调查医务人员Hp感染情况，发现消化科的医护人员感染率明显高于其他科室，同时发现Hp阳性者其配偶的感染率也高于Hp阴性者（78. 9%对26. 4%）。

4.社会经济因素

从世界范围的流行病学研究发现Hp相关性胃炎取决于人群的社会经济状况。Hp感染常在社会经济状况低下的人群或亚人群中发生。目前认为居住密度、卫生水平、社会经济状况均是影响Hp传播的因素。可能因为社会经济状况低下导致居住条件差、卫生习惯不良和居住密度高，这些因素均有助于Hp在人群中传播。其他因素，如我国的集体就餐习惯，经筷子上返流的胃内物质传播Hp也有可能。这些问题有待于进一步研究。

第四节　预防控制

由于Hp感染率高，传染源为数众多，因此控制传染源有很多具体困难或者说难以做到。切断传播途径，包括人-人传播、水及环境传播和动物性传播，也是难以实现，尤其切断人-人传播最为困难。

Hp疫苗的研究与开发，是预防Hp感染的一项有力措施。国内邹全明、曾浩等从1995年开始对Hp感染动物模型进行研究。迄今仅有Hp的尿素酶亚单位抗原进行了人体临床试验，并证明其安全性与抗原性良好。随着预防性疫苗的开发与临床应用将明显降低Hp感染率。

一、控制传染源

（一）控制人源性感染

人类是目前肯定的Hp传染源。首先，Hp能在人胃内生长和繁殖，人胃是Hp的储存源；此外，Hp可以排出体外，但传染的载体尚不清楚。但从唾液、牙垢斑、呕吐物中分离到Hp。这些结果都证实Hp可以排出体外，也为其各种传播途径提供依据。因此，控制人传染源可避免Hp感染的人-人传播。加强Hp感染者的根除治疗，是有效控制传染源的方式之一。

（二）控制动物源性感染

猪、猫、家蝇、羊和猴等可携带螺杆菌，有人提出了人传播给动物的假设。在各种情况中，人类和猴子的接触很少，所谓传播可能仅是巧合。但是控制动物源性感染亦是非常重要的。因此，加强感染动物的管理和治疗，能有效避免动物源性Hp感染的传播。

二、切断传播途径

幽门螺杆菌是经口腔进入人体的，Hp常存在于病人和带菌者的牙垢与唾液中。因此，注意口腔卫生、防止病从口入，是预防幽门螺杆菌感染、预防胃病与胃癌的重要措施。中国婴幼儿感染幽门螺杆菌与口对口喂食有关，所以要根除口对口喂食的习惯。

改变用餐方式，宜选择分餐制或使用公筷。要做到喝开水不喝生水、吃熟食不吃生食，牛奶则要在消毒后再饮用。溃疡病患者避免与人接吻。勤洗手，多用肥皂洗手，可以有效避免幽门螺杆菌通过手部进入口中。

三、保护易感人群

加强健康教育，例如采取宣传资料、网络、板报、宣传栏等多种方式，宣传和普及Hp感染的预防知识，搞好个人卫生，增强自我防病意识和卫生防病能力。加快Hp疫苗的研制工作，预防Hp感染的发生。

忌烟、酒、咖啡及辛辣刺激的食物。这些物质可降低某些药物的生物活性从而减低治疗效果。含亚硝胺的腌制食品等也具有致癌作用，加上幽门螺杆菌阳性的作用，就会增加癌变的概率。

胃内pH是影响因素，应尽量避免使用在酸性环境下容易失去抗菌活性的药物。根除幽门螺杆菌要注意口腔卫生，无窗的卫生间要定期紫外线灯30分钟以上时间杀菌消毒。定期到医院接受幽门螺杆菌检查，以便能够及时发现，及时治疗。

第五节　诊断与治疗要点

一、诊断

幽门螺杆菌感染是人类最常见的慢性感染之一，是消化性溃疡和慢性胃炎的主要原因，与胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤的发生也密切相关。Hp感染的临床特征因为疾病不同，表现为不同的特征，所以Hp的感染应从临床特征和实验室两个方面做出正确诊断。

（一）临床特征

幽门螺杆菌感染的症状主要是反酸、烧心以及胃痛、口臭。这主要是由于幽门螺杆菌诱发胃泌素大量分泌，而发生反酸、烧心。而有胃溃疡疾病的患者，幽门螺杆菌引起的主要症状是胃痛、口臭等。

幽门螺杆菌导致慢性胃炎。其主要临床表现有：上腹部不适、隐痛，有时发生嗳气、反酸、恶心、呕吐的症状，病程较为缓慢，但是容易反复发作。

患者感染幽门螺杆菌后产生多种致病因子，从而引起胃黏膜损害，临床疾病的发生呈现多样性，而且患者多会出现反酸、嗳气、饱胀感等，感染幽门螺杆菌的患者比没有感染幽门螺杆菌的患者上述症状多数倍。

幽门螺杆菌感染有时没有特别明显的症状，此时一般通过检查来判断有无幽门螺杆菌感染。

一旦获得Hp感染，可持续若干年，甚至终生。

（二）实验室检测

幽门螺杆菌是1982年经胃镜活检取材细菌分离培养技术发现的，此后不久，Marshall等开发了Warthin-Starry银染等组织染色技术，1986年后，ELISA、胶乳凝集试验等血清学方法及尿素酶依赖技术在该菌感染诊断中被广为运用。依据取材有无创伤性，目前Hp感染的临床诊断方法可分为两大类：①无创检查，包括血清学方法、同位素标记尿素的呼气试验和胃液PCR等。②创伤性检查，均为胃镜依赖方法，包括多种形态学、微生物学和分子生物学技术等。

1.微生物学方法

主要为细菌分离培养技术，是诊断Hp感染的“金标准”，同时可以获得诸如抗原制备、药敏试验、分型和致病性研究等所需的细菌。但要求具有一定的厌氧培养条件和技术，作为常规诊断手段不易推广。

2.血清学方法

血清学方法有多种，常用的有以下几种：

（1）ELISA检测：

ELISA检测外周血中Hp全菌及其组分，如细胞毒素的抗体等，主要用于不同人群中Hp感染情况的流行病学调查和根除治疗后较长期（3个月）的复查，一般不单独用作医院病人Hp感染和根除（治疗后1个月）的诊断依据。此法操作较复杂但方法日益标准化，多种商品化试剂盒大大简化了技术难度，但需较昂贵的酶标仪。

（2）免疫酶试验：

用固定于玻片中的Hp菌，与病人血清中的Hp抗体结合，经酶标二抗显色镜检进行诊断。此法操作简便，不需要特殊仪器，但准确性稍差，判断需要经验。

（3）胶乳凝集试验：

用结合在胶乳颗粒（latexbead）上的Hp检测微量血中的抗体。此法具有不需仪器，血样需量少等优点，但是结果也需经验且准确性不满意。

（4）Western-blot：

主要用于分析感染者血中对Hp多种抗原组分的抗体产生情况。可以控制抗原制备质量和分析与其他类似菌的交叉反应等。此法操作复杂、技术难度大且不稳定，已不用作常规诊断方法。

由于Hp感染数周后血中才出现特异抗体，阴性者血中也可存在交叉反应性抗体（如空肠弯曲菌感染），且Hp根除后血中抗体可长时间（6个月）维持在阳性水平，故血清学阳性不能完全肯定病人有活动性感染；阴性不能排除初期的感染。因此，血清学抗体的检测只能用于流行病学筛检，而不能用于临床诊断。

3.尿素酶依赖技术

幽门螺杆菌可产生尿素酶，其活性在已发现的细菌尿素酶中最强，约是变形杆菌的20～70倍，是Hp的重要定植和致病因子。利用其分解胃液中的尿素，产生二氧化碳和氨的原理，人们开发了多种相关的诊断技术。

（1）呼气试验：

用13C或14C同位素标记尿素（目前均已有国产产品）让病人口服后被Hp尿素酶分解，产生13CO2或14CO2，阳性患者可在呼出气中检测出13C丰度和14C（放射性）活性，从而确诊HP感染，目前被认为是除细菌培养外的诊断“金标准”，但前者需要气体质谱仪，后者有一定的放射性，且也需要液体闪烁仪等昂贵仪器，极大地限制了在基层的推广。目前已有专用于13C、14C的简易检测仪问世，价格较低廉，正在大力推广。

（2）15N-尿氨排出试验：

由我国吴继琼、张振华等建立，病人口服15N-尿素后，测定尿液中的15N丰度求得诊断，也需质谱仪。

（3）快速尿素酶试验：

是胃镜检查时最常用的Hp感染诊断方法，包括pH指示剂法及分析化学法。多用活检标本，也可用胃液标本检测。

4.形态学方法

主要包括活检组织病理染色、涂片染色等，可以在显微镜下直接看到细菌，需要胃镜取材和判断经验。

5.分子生物学技术

可用于检测粪便或胃黏膜组织等标本。此法适用于标本中Hp含量过少或因含大量其他细菌干扰Hp检测的情况，还可用于Hp分型和耐药基因突变的检测。目前国际上已有用于检测Hp对克拉霉素和喹诺酮类耐药基因突变的商品化试剂盒，国内研究并开发了可检测耐药基因突变的基因芯片，已开始在临床试用。

（三）诊断标准

1. Hp感染的诊断

符合下述3项之一者可判断为Hp现症感染：①胃黏膜组织RUT、组织切片染色或培养3项中任一项阳性；②13C或14C UBT阳性；③HpSA检测（经过临床验证的单克隆抗体法）阳性。血清Hp抗体检测（经临床验证、准确性高的试剂）阳性提示曾经感染，从未治疗者可视为现症感染。

2. Hp感染根除治疗后的判断

应在根除治疗结束至少4周后进行，首选UBT。符合下述3项之一者可判断为Hp根除①13C或14C UBT阴性；②HpSA检测阴性；③基于胃窦、胃体2个部位取材的RUT均阴性。

二、治疗指征及方案

（一）根除治疗适应证

表17-3为推荐的根除Hp的适应证。

（二）根除方案推荐

1.根除方案组成

推荐铋剂+PPI+2种抗生素组成的四联疗法，抗生素组成的方案有4种：①阿莫西林+克拉霉素；②阿莫西林+左氧氟沙星；③阿莫西林+呋喃唑酮；④四环素+甲硝唑或呋喃唑酮。

这4种抗菌药物组成的方案中，3种治疗失败后易产生耐药的抗菌药物（甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星）分在不同方案中，仅不易耐药的阿莫西林和呋喃唑酮有重复。这些方案的优点是：①均有相对较高的根除率；②任何一种方案治疗失败后，不经药敏试验，也可再选择另一方案治疗。方案③和④疗效稳定，廉价，潜在的不良反应率可能稍高；方案①不良反应率低，费用取决于选择的克拉霉素；方案②费用和不良反应率取决于选择的左氧氟沙星。

青霉素过敏者推荐的方案为：①克拉霉素+左氧氟沙星；②克拉霉素+呋喃唑酮；③四环素+甲硝唑或呋喃唑酮；④克拉霉素+甲硝唑。需注意的是，青霉素过敏者初次治疗失败后，抗菌药物选择余地小，应尽可能提高初次治疗根除率。

对铋剂有禁忌者或证实Hp耐药率仍较低的地区，也可选用非铋剂方案，包括标准三联方案、序贯疗法或伴同疗法。

2.根除治疗的疗程

鉴于铋剂四联疗法延长疗程可在一定程度上提高疗效，推荐的疗程为10天或14天，放弃7天。

3. 2次治疗失败后的再治疗

如果经过上述4个四联方案中2种方案治疗，疗程均为10天或14天，失败后再次治疗时，失败可能性很大。在这种情况下，需要再次评估根除治疗的风险-获益比。胃MALT淋巴瘤、有并发症史的消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎（严重全胃炎、胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎等）或胃癌家族史者，根除Hp获益较大。方案的选择需有经验的医师在全面评估已用药物、分析可能失败原因的基础上，精心设计。如有条件，可进行药敏试验，但作用可能有限。

（三）其他措施

1.联合应用微生态制剂

某些微生态制剂可以减轻或消除Hp治疗导致的肠道微生态失衡，是否可提高根除率有待进一步研究。

2.中药

一些研究结果提示，某些中成药有提高Hp根除率的作用，但确切疗效和如何组合根除方案，尚有待更多研究验证。

3.胃黏膜保护剂

个别胃黏膜保护剂被证实有抗Hp作用，替代铋剂用于四联疗法可获得相同疗效。

4.口腔Hp在胃Hp根除和复发中的作用

目前还颇有争议，尚待更多研究结果证实。

（范红敏　袁聚祥　编　刘殿武　审)

参考文献

1.Lang L.Barry Marshall 2005 Nobel laureate in medicine and physiology.Gastroenterology，2005，129（6）：1813-1814

2.Gisbert JP，Calvet X.Review article：common misconceptions in the management of Helicobacter pylori-associated gastric MALT-lymphoma.Aliment Pharmacol Ther，2011，34（9）：1047-1062

3.Malfertheiner P，Megraud F，O’Morain CA，et al.Management of Helicobacter pylori infection-the MaastrichtⅣ/Florence Consensus Report.Gut，2012，61：646-664

4.Malfertheiner P，Megraud F，O’Morain C，et al.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection：the Maastricht ⅢConsensus Report.Gut，2007，56（6）：772-781

5.Moayyedi P，Soo S，Deeks J，et al.Systematic review and economic evaluation of Helicobacter pylori eradication treatment for nonulcer dyspepsia.BMJ，2000，321（7262）：659-664

6.Jin X，Li YM.Systematic review and meta-analysis from Chinese literature：the association between Helicobacter pylori eradication and improvement of functional dyspepsia.Helicobacter，2007，12（5）：541-546

7.Talley NJ，Vakil NB，Moayyedi P.American gastroenterological association technical review on the evaluation of dyspepsia.Gastroenterology，2005，129（5）：1756-1780

8.Correa P，Houghton J.Carcinogenesis of Helico-bacter pylori.Gastroenterology，2007，133（2）：659

9.中华医学会消化病学分会.中国慢性胃炎共识意见.胃肠病学，2006，11（11）：674-684

10.Rokkas T，Pistiolas D，Sechopoulos P，et al.The longterm impact of Helicobacter pylori eradication on gastric histology：a systematic review and meta-analysis.Helicobacter，2007，12 Suppl 2：32-38

11.Fukase K，Kato M，Kikuchi S，et al.Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer：an open-label，randomised controlled trial.Lancet，2008，372（9636）：392-397

12.胡伏莲，萧树东，张万岱，等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查.现代消化及介入诊疗，2010，15（5）：265-270

13.中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组，全国幽门螺杆菌研究协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告.内科理论与实践，2013，8（1）：54-60