第二十一章　流行性感冒

流行性感冒（influenza）简称流感，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。甲、乙、丙不仅反映了病毒被发现的先后顺序，更重要的是反映了对人类危害程度的顺序。甲型流感病毒常以流行形式出现，能引起世界性流感大流行，它在动物中广泛分布，并且能在动物中引起流感流行和造成大量动物死亡。乙型流感病毒常常引起局部暴发，不引起世界性大流行，至今尚未找到它在人之外其他动物中流行的确凿证据。丙型流感病毒主要以散在形式出现，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流行，猪也是它的天然宿主之一。现在人群中主要流行的是甲型流感病毒H1N1、H3N2亚型和B型流感病毒。

第一节　病原学特征

流感病毒属于正黏病毒科（Orthomyxoviridae），为单股、负链、分节段RNA病毒。根据核蛋白（nucleocapside protein，NP）和基质蛋白（matrix protein，MP）分为甲、乙、丙三型。

一、发现简史与分类地位

（一）流感病毒的发现简史

对于引起流感的病因，历史上人们曾进行过许多推测，最早认为是由天上星星影响而引起的，接着又认为是恶劣气候造成，尔后又推测是从沼泽地来的毒气所造成。1928年美国人Mcbryde CN等用病猪呼吸道未经过滤的黏液感染猪获得成功，但用过滤的材料感染未能获得成功。另一位美国人R.E.Shope将这项工作继续下去，于1930年成功地用过滤液感染雪貂，分离出猪流感病毒。后来英国人Smith等参照Shope的方法，于1933年用病人咽喉部洗液的过滤液鼻腔感染雪貂获得成功，这是首次分离到的人流感病毒，并被命名为甲型流感病毒。其实最早分离到甲型流感病毒是于1902年从鸡分离的所谓真性鸡瘟病毒（fowl plague virus，简称FPV），1955年通过病毒NP蛋白抗原性研究，才认识它是甲型流感病毒的一员，现称之为H7N7亚型流感病毒［A/Chicken/Brescia/1902（H7N7）］。1940年Francis和Magill分别发现与甲型流感病毒抗原性完全不同的乙型流感病毒。1947年Taylor发现与甲型和乙型病毒抗原性完全不同的丙型流感病毒。

（二）流感病毒的分类

流感病毒分为甲、乙、丙三型，其中甲型流感病毒根据其表面血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白结构及其基因特性又可分成许多亚型，甲型流感病毒已发现的血凝素有16个亚型（H1～H16），神经氨酸酶有9个亚型（N1～N9）。2012年和2013年最新报道从蝙蝠身上发现了新的H17N10和H18N11亚型，但至今仅从标本中获得了病毒核酸序列，并未分离得到活病毒。甲型流感病毒的命名规则：类型、分离宿主（如果宿主是人则可以省略）、分离地点、分离序列号和分离年份（血凝素和神经氨酸酶亚型）［如A/Brisbane/ 10/2006（H3N2）］。乙型和丙型流感病毒命名法和甲型流感病毒相同，但无亚型划分，其中乙型流感病毒根据其HA基因可分为Yamagata系和Victoria系。

至今从禽类中已分离到所有的16种H型和9种N亚型，禽类也成为流感病毒在自然界的基因储存库。根据禽流感病毒致病性和毒力的不同，可以将其分为高致病性、低致病性和无致病性。水禽携带流感病毒一般不表现症状，而一些亚型的毒株如H5和H7可引起鸡、火鸡、鹅100%的死亡，对禽类的威胁最大。已确认感染人的禽流感病毒有H5N1、H9N2、H7N2、H7N3、H7N7、H5N2、H10N7、H7N9以及H10N8等，临床症状表现各不相同，可以表现为呼吸道症状、结膜炎甚至死亡。其中感染H5N1和H7N9禽流感病毒的患者病情重，病死率高。

猪对哺乳动物流感病毒和禽流感病毒都易感，被认为是哺乳动物流感病毒和禽流感病毒的中间宿主以及基因的混合器（genetic mixing vessels），也是产生引起人类流感大流行毒株的重要来源。目前全球猪群中流行的流感病毒以H1N1、H3N2以及H1N2亚型为主，但各地流行的猪流感病毒谱系或基因节段的来源均有差异，除了上述三个稳定流行的猪流感亚型以外，还从猪群中分离到了H3N3、H2N3、H3N1、H4N8、H7N2、H9N2、H5N1、H1N7、H4N6等亚型的流感病毒，但这些亚型均没有在猪群中建立稳定的流行谱系。

二、结构与功能

流感病毒在病毒分类学上属正黏病毒科（Orthomyxoviridae）。它的基因组是分节段的（甲，乙型毒株含8个节段，而丙型仅含7个节段，少一个编码神经氨酸酶蛋白的节段）、单链、负链的RNA（图21-1）。常为球形囊膜病毒（图21-2），直径80～120nm，丝状体常见于刚分离到的病毒，长度可达数m。原来的研究表明，甲型流感病毒的基因组编码10个蛋白，按其RNA片段大小的顺序分别为：RNA1编码PB2，RNA2编码PB1，RNA3编码PA，RNA4编码HA，RNA5编码NP，RNA6编码NA，RNA7编码M1和M2，RNA8编码2个非结构蛋白NS1和NS2。2000年以来又陆续发现了几个新的流感病毒蛋白。2001年和2009年分别发现，甲型流感病毒RNA2片段还编码PB1-F2蛋白和PB1-N40蛋白，PB1-F2蛋白全长为87个氨基酸，但在1950年之后的人H1N1流感病毒表达截短的PB1-F2蛋白；PB1-N40蛋白是PB1蛋白的变体，同PB1蛋白相比在N末端有40个氨基酸残基的缺失，PB1-N40蛋白和PB1节段编码的另外两种产物（PB1蛋白、PB1-F2蛋白）在表达水平上相互关联，其生物学意义尚不清楚。此后，2012年Science报道了甲型流感病毒的第13个蛋白PA-X，由RNA3编码，而且发现在部分甲型流感病毒表达截短的PA-X蛋白，随后同年PA-N155和PA-N182两个蛋白同时被报道，均由编码PA的RNA3编码，为N端分别缺失154和181个氨基酸的PA蛋白，可能在病毒复制周期中发挥重要功能。乙型流感病毒的RNA6基因编码NA和NB两种蛋白，而甲型流感病毒的RNA6片段仅编码NA一种蛋白。丙型流感病毒无RNA6节段，其RNA4片段编码该病毒唯一的一种包膜蛋白，因而该蛋白质具有红细胞凝集、脂酶及包膜融合3种活性。人流感病毒基因及其编码的蛋白情况见表21-1。

流感病毒与其他RNA病毒不同之处是RNA的转录和复制均在宿主细胞核内进行。流感病毒基因组的所有的RNA片段5'端的13个核苷酸及3'末端的12个核苷酸高度保守，各型病毒间该保守区略有差异。流感病毒的RNA片段的3'末端和5'末端有部分序列互补，使病毒RNA环化形成锅柄样结构。流感病毒的毒粒结构可分为三层（见图21-1），最外一层为双层类脂，囊膜上散布着形态不一的蛋白突起，一种是三角形的细棒，能凝集红细胞称血凝素（HA）；另一种是蘑菇样的，能使病毒颗粒从凝集的红细胞表面释放下来，称为神经氨酸酶。HA和NA的比例约为4∶1。囊膜表面还有M2蛋白。中间层为M1蛋白形成的球形蛋白壳，里层即为蛋白的核衣壳，直径为9～15nm，核衣壳包含核蛋白（NP）、三种多聚酶蛋白（PB1，PB2，PA）和病毒的单链RNA。

流感病毒的变异以甲型最为频繁，包括抗原漂移（antigenic drift）和抗原转变（antigenic shift）。抗原漂移是指流感病毒亚型内部经常发生的小变异，是量变过程，流感病毒其抗原性经常不断地发生漂移，每次抗原漂移常带来不同程度的流感流行。许多研究资料提示抗原漂移是不定向的，认为是流感病毒基因突变和人群对病毒的选择压力造成的。抗原转变是指流感病毒较大幅度突变或基因重排而产生新亚型，由于宿主免疫系统不能清除新的变异病毒而易造成新型流感的大流行。流感病毒的基因组是分节段的，故易产生同型不同株间基因重配。

三、理化特性

流感病毒很容易被紫外线和加热灭活，通常56℃30分钟可被灭活。被温度灭活的顺序为：病毒毒粒的感染性，神经氨酸酶活性，红细胞凝集活性。流感病毒在4～-40℃条件下不稳定，只能短期保存，否则感染性丢失。在-10～-40℃条件下，两个月以上保存后，常常连红细胞凝集活性也丢失。然而-70℃以下至少可保存数年，冷冻干燥后置4℃可长期保存。反复多次冻融也会使病毒灭活。

流感病毒最适pH为7. 0～8. 0。在pH＜5或＞9时，病毒感染性很快被破坏。流感病毒是包膜病毒，对于所有能影响膜的试剂都敏感，包括离子和非离子清洁剂、氯化剂和有机溶剂，如乙醚、乙醇、甲醛、盐酸、三氯甲烷（氯仿）、丙酮等。20%的乙醚4℃处理过夜，病毒的感染力被破坏，用等量乙醚在4℃条件下处理病毒2小时，可使病毒裂解。此外，75%乙醇5分钟，1%盐酸3分钟也会使流感病毒灭活。

四、发病机制和病理

（一）发病机制

流感病毒致病性是由多基因决定的。流感病毒侵袭细胞的过程首先是吸附。病毒HA蛋白能识别宿主细胞表面含有唾液酸（sialic acid，SA，也称N-乙酰神经氨酸）的受体，不同甲型流感识别末端带有α2，3半乳糖（Gal）还是α2，6半乳糖N-乙酰神经氨酸是不同的，这也决定了流感病毒不同的宿主适应性。人流感病毒HA主要识别和结合的受体末端为SAα2，6Gal的寡糖，而禽流感病毒主要识别和结合的受体末端为SAα2，3Gal的寡糖。人气管上皮细胞含SAα2，6Gal的寡糖，鸡、鸭肠道上皮细胞含SAα2，3Gal的寡糖。只有突破这种屏障才能跨越种属传播。流感病毒HA蛋白分子中个别氨基酸的替换能改变其受体结合的特异性。研究表明，流感病毒表面的血凝素HA糖蛋白的前体HA0被宿主蛋白酶裂解后，才具有感染性。低毒性禽流感病毒，其HA0蛋白质限于被宿主的胰蛋白酶和似胰蛋白酶裂解，所以只能在宿主体内存在这些酶的部位增殖，即在呼吸道中和肠道中。而致病力强的病毒能被一种普遍存在的蛋白酶裂解，损害重要的器官和组织。氨基酸序列的比较揭示，高致病性禽流感病毒其HA1与HA2间连接肽含多个碱性氨基酸（精氨酸和赖氨酸），而低致病力病毒HA0位点处仅有1～2个碱性氨基酸，人流感病毒仅含1个碱性氨基酸。除了HA蛋白与病毒的感染相关，研究人员还发现，流感病毒PB2和PA基因发生有限变异后，病毒的致病性就会明显提高。另外流感病毒发生的免疫逃逸现象与NS1基因有关。

流感病毒通过细胞内吞作用进入细胞，病毒颗粒被吞入后和溶酶体结合，病毒包膜上含有的M2多肽离子通道在胞内体中被酸性pH激活，pH降到5左右，HA蛋白变形，HA2的N端融合序列裸露，引发膜融合，使病毒粒内部的核壳体释放到胞浆（脱壳）。核壳体被转运到宿主细胞核，病毒基因组在细胞核内进行转录和复制。病毒核蛋白在胞浆合成后，进入胞核和病毒RNA结合形成核壳体，并输出到细胞质。病毒膜蛋白经完整加工修饰后，嵌入细胞膜内。核壳体与嵌有病毒特异性膜蛋白的细胞膜紧密结合，以出芽方式释放子代病毒颗粒（芽生）。NA清除病毒与细胞膜之间以及呼吸道黏液中的唾液酸，以便于病毒颗粒能到达其他的上皮细胞。最后，宿主的蛋白酶将HA水解为HA1和HA2，使病毒颗粒获得感染性。流感病毒成功感染少数细胞后，复制出大量新的子代病毒颗粒，这些病毒颗粒通过呼吸道黏膜扩散并感染其他细胞。病毒以芽生的方式释放，并不溶解受感染的细胞。

流感病毒首先侵犯人体鼻黏膜的纤毛上皮细胞，进一步侵犯气管和支气管。复制出大量新的病毒颗粒，颗粒穿过呼吸道黏膜进入其他细胞。流感病毒全身症状是由于部分病毒和其产物进入血液所引起的。流感病毒感染的最终结果是引起呼吸道细胞脱落，通常损伤上呼吸道的细胞，肺炎病例证实气管和肺泡都有感染病灶存在。由于表皮细胞的破坏降低了对细菌的抵抗力，常常继发细菌的感染。

流感病毒感染后支气管的炎症反应和肺功能的异常可持续数周至数月。肺功能研究也可发现有限制性和阻塞性换气功能障碍、伴有肺泡气体交换异常、一氧化碳弥散能力的降低、气道高反应性。流感临床症状可能与促炎症细胞因子、趋化因子有关。

（二）病理

病理变化主要表现为，呼吸道纤毛上皮细胞呈簇状脱落、上皮细胞的化生、固有层黏膜细胞的充血、水肿伴单核细胞浸润等病理变化。致命的流感病毒性肺炎病例中，病理改变以出血、严重气管支气管炎症和肺炎为主，其特点是支气管和细支气管细胞广泛坏死，伴随有纤毛上皮细胞脱落、纤维蛋白渗出、炎细胞浸润、透明膜形成、肺泡和支气管上皮细胞充血、间质性水肿、单核细胞浸润的病理改变。后期改变还包括弥漫性肺泡损害，淋巴性肺泡炎，化生性的上皮细胞再生，甚至是组织广泛的纤维化。严重者会因为继发细菌感染引起肺炎，多为弥漫性肺炎，也有局限性肺炎。流感病例外周血常规检查白细胞总数一般不高或偏低，淋巴细胞相对升高，重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞下降；一般重症患者胸部X线检查可显示单侧或双侧肺炎，少数可伴有胸腔积液等。肺炎的程度与细胞介导的免疫反应有关，但免疫病理反应对疾病影响程度仍未清楚。流感死亡病例中常伴随其他器官病变，尸体解剖发现，1/3以上病例出现脑组织弥漫性充血、水肿以及心肌细胞肿胀、间质出血，淋巴细胞浸润、坏死等炎症反应。

（三）宿主基因对流感感染的影响

宿主细胞干扰素诱导跨膜蛋白1、2、3（Interferon inducible transmembrane protein，IFITM）对多个亚型甲型流感病毒（H1、H3、H5及H7）都有很强的抑制作用，其中IFITM3的抑制效果最强。IFITM3的缺失将导致病毒在细胞内的复制速度比一般条件下快5～10倍，这提示IFITM蛋白是一类新的细胞内抗病毒因子。IFITM3-/-小鼠由于缺少IFITM蛋白，即使只感染低致病性的流感病毒，也会出现较严重的症状，但如果重新引入这个基因，则症状会随之减轻。尽管IFITM抑制病毒复制的机制尚不十分清楚，但它们在抗病毒方面的显著作用已受到广泛关注。携带IFITM3基因的变异等位基因“rs12252-C”与严重的病毒性疾病相关，对2009年H1N1流感大流行病毒感染者的研究表明，这种基因变异很少出现在白种人身上，但却频繁地出现在汉族人群中，尤其是重症流感患者中。

第二节　流行过程

流感分为散发、暴发、流行和大流行。在非流行期间，发病率较低，病例呈散在分布，病例在发病时间及地点上没有明显的联系，这种情况称为散发；一个集体或一个小地区在短时间内突然发生很多病例称为暴发；较大地区的流感发病率明显超过一般的发病水平，可称为流行；大流行有时也称世界性大流行，传播迅速，流行广泛波及全世界，发病率高并有一定的死亡。

流感具有一定的季节性，但每年流行开始的时间可能会不一样。一般流行3～4周后会自然停止，发病率高、病死率低，多发于青少年，恢复快，一般不留后遗症，每次流行后在人群中总要造成不同程度的超额死亡，死者多为老年人或慢性疾病患者。而流感大流行对人类社会的影响不论在历史上，还是在今天都是十分巨大的，这是因为：第一，目前的科学技术还不能有效地预防流感大流行的发生；第二，目前也不能准确预测引起下一次流感大流行的毒株，从而不能预先制备特异性的预防性疫苗；第三，流感病毒的传播可发生在病人的潜伏期内，没有发病以前就能传染，为早期发现，早期隔离造成了困难。

（一）传染源

流感患者和隐性感染者是流感的主要传染源。在过去几十年中，动物流感，尤其是猪流感和禽流感感染人的病例偶有报道。从潜伏期末到发病的急性期都具有传染性。成人和年龄较大的儿童患季节性流感（无并发症）期间，病毒在呼吸道分泌物中一般持续排毒3～6天，较重患者可持续一周或更长时间。婴幼儿流感以及免疫缺陷患者，病毒排毒周期将持续延长（1～3周）。

（二）传播途径

流感主要通过空气飞沫传播，也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播。接触患者的呼吸道分泌物、体液和污染病毒的物品也可能引起感染。有研究报道流感病毒也可通过气溶胶经呼吸道传播。

（三）人群易感性

人群普遍易感。流感病毒常常发生变异，例如甲型流感病毒在人群免疫压力下，每隔2～3年就会有流行病学上重要的抗原变异株出现，感染率最高的人群通常是青少年和老年人。

人群出现流感样症状后，特定人群较易发展为重症病例，应给予高度重视，尽早进行流感病毒相关检测及其他必要检查。高危人群包括：①妊娠期妇女；②伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制（包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下）及集体生活于养老院或其他慢性病疗养机构的被看护人员、19岁以下长期服用阿司匹林者；③肥胖者［体质指数（body mass index，BMI）＞30］；④年龄＜5岁的儿童（年龄＜2岁更易发生严重并发症）；⑤年龄≥65岁的老年人。

第三节　流行特征

一、地区和时间分布

流感病毒在人群中引起每年的季节性流行，一般多发于冬季。北半球温带地区每年活动高峰常在1～2月份；南半球温带地区每年活动高峰在5～9月份；热带地区常年可发生，多发于雨季。我国北方每年流感活动高峰一般均发生在当年11月底至来年的2月底，而南方除冬季活动高峰外，还有一个夏季（5～8月份）活动高峰。然而，流感大流行可发生在任何季节，不存在明显的周期性，从现有资料来看，每次大流行之间间隔均在10年以上。中国流感的空间分布情况见图21-3（文后彩图）。

二、流感大流行

历史上仅甲型流感病毒可以引起世界性的流感大流行。20世纪有明确记载并且有病原学依据的世界流感大流行一共有4次。①发生于1918—1919年的西班牙流感，由H1N1亚型流感病毒引起，这是目前所知最大的一次流感大流行，估计有2500万～4000万人死亡。目前科学家已经从以前保留的标本以及美国阿拉斯加冻存的尸体标本中测定了引起此次流感大流行病毒的序列，从目前的序列分析结果来看，有可能是直接来源于禽流感病毒，但也可能通过中间宿主的适应。这次流感大流行共有3个流行波：第一流行波是1918年3～7月，引起的流感症状相对温和，死亡率仅有轻微增加；第二流行波是1918年9～12月，引起的流感症状最为严重，流感病毒可能在法国的战壕中发生变异；第三流行波是1919年2～4月，死亡率中等。此次流感大流行，致使全球1/5的人口受到感染。在以前流感的死亡常集中在老年人和儿童，而这次主要集中在20～40岁的年轻人。据记载这次流行涉及28%的美国人，在流行中有675 000名美国人被夺去了生命，10倍于在世界战争中的死亡人数，使美国人的平均期望寿命下降了10岁。1918年的流感病毒的毒力很强，死亡率达2. 5%，而过去的流感流行的死亡率小于0. 1%。1918年15～34岁的流感和肺炎的死亡率比过去高20倍。1918年流感大流行通过北美到欧洲，亚洲，非洲，巴西和南太平洋。在印度流感的死亡率最高，每1000人中有50人死亡。②发生于1957年的亚洲流感。此次流感大流行由H2N2亚型流感病毒引起，导致了数百万人的死亡，H2N2病毒是由当时流行的H1N1病毒与禽流感病毒H2N2病毒重配而来，其中HA、NA以及PB1基因来自禽流感病毒，其他5个基因来自当时流行的H1N1亚型流感病毒。③1968年的香港流感是由H3N2病毒引起，该病毒由禽流感病毒和当时流行的人流感病毒通过重配而来，其中HA以及PB1基因来自禽流感病毒，其他基因来自H2N2亚型流感病毒。④1977年H1N1亚型流感病毒在人群中消失20年之后重新出现，这次流感大流行的规模远远小于前几次流感大流行的规模，其病毒是1957年之前在人群中流行的H1N1病毒，但是这种病毒如何在自然界存在然后又重新出现的机制并不是很清楚，很难设想一种病毒在一种宿主中存在20年而没有任何变化，一种可能的解释是这种病毒可能在某个地方冻存起来，然后又通过某种方式释放到人群中，但是人们并不清楚这其中的具体过程。世界卫生组织（WHO）的报告中并没有将此次流感列为一次流感大流行，仅称为较大规模的流行。

21世纪第一次流感大流行发生于2009年。2009年3月30日从美国加利福尼亚的圣迭戈郡1名10岁流感样患者的鼻咽拭子中检测到亚型不能确定的甲型流感病毒。4月15日美国CDC确认该毒株为新的甲型H1N1流感病毒。这种甲型H1N1流感病毒是由一种从未在人群分离到的甲型H1N1流感病毒引起，其六个基因来自北美猪系三源重配猪流感病毒，两个（NA和M基因）来自欧亚猪系。具体来说，PB2 和PA基因片段属于三源重配猪流感病毒支系，自1998年传入北美猪群中。PB1基因片段也同样属于三源重配猪流感病毒支系，这一支系的PB1基因在北美发生三源重配猪流感病毒时由人传入猪群，此前在1968年从禽源传入人群。HA、NP和NS基因片段属于古典猪支系，这一支系的病毒被认为自1918年传入猪群，随后分别在古典猪流感病毒和三源重配猪流感病毒中循环。其NA和M基因片段来自欧亚猪支系，含有这一支系NA和M基因的病毒被认为是由完全的禽源病毒演变而来，自1979年传入欧亚猪群中。WHO于2009年6月11日宣布流感大流行开始，2010年8月10日宣布流感大流行结束。这次流感大流行在全球共造成20%～30%的人群感染，其中10%～15%的人群发病，死亡人数超过28万。截至2010年8 月29日24时，我国累计报告实验室确诊病例128 080例，其中重症病例8349例，确诊死亡病例805例。全国人群感染状况血清学横断面调查显示普通人群抗体阳性率为17. 1%，发病率为15. 9%，估计流行期间我国共有2. 07亿人感染，其中约1亿人发病。青壮年人群的抗体阳性率最高，婴幼儿和老年人最低。

在流感大流行结束后，此次流行的甲型H1N1流感与A（H3N2）亚型流感和B型流感病毒共同在人群中呈季节性流行。

三、人群分布

流感在不同年龄组的流行有明显差别。当新亚型大流行时，常常以青壮年为最高，学龄儿童也常是发病率和感染率较高的年龄组。在一般流行时，流感发病率也可以是托幼机构或老年人较高。但有时机体免疫状态的不同和变化以及毒株的变异情况，会影响流感的人群分布。

第四节　预防控制

应加强流感监测，尽早发现疫情，做好疫情预测和预报，制定防范措施。更主要的是及时发现有意义的新变种，尤其大流行株，提供给疫苗生产和诊断试剂制备。同时加强个人卫生知识宣传教育，包括：保持室内空气流通，流行高峰期避免去人群聚集场所；咳嗽、打喷嚏时应使用纸巾等，避免飞沫传播；经常彻底洗手，避免脏手接触口、眼、鼻；流行期间如出现流感样症状及时就医，并减少接触他人，尽量居家休息。

一、流感监测

开展流感监测是预防控制流感的关键措施，也是早期预测预警流感疫情的重要基础。在WHO的推动下，流感成为第一个实施全球监测的传染病。全球流感监测已经经历了超过60年的历史，事情起源于1947年英国科学家发现当年接种的流感疫苗不能对接种者提供保护，其中的原因就是1947年流行的H1N1流感病毒抗原性已经发生了很大改变，不同于疫苗株。因此，科学家建议建立一个全球的流感监测网络来应对流感病毒的变异。1948年4月7日WHO成立以后，在WHO的协调下，同年有38个国家参与，成立全球流感中心及区域分中心，并且在1949年召开的第二届世界卫生大会上公布了流感病毒的分离结果，并建议将分离的病毒作为流感疫苗株。1950年第三届世界卫生大会正式批准流感监测项目及其预算，并且成立流感专家委员会。1951年WHO制定了成立国家流感中心的相关程序，并且不再使用区域流感分中心。全球流感监测网络就是以国家流感中心作为基础而发展起来的，目前的全球流感监测网络主要包括各国家流感中心、全球流感参比和研究合作中心以及疫苗生产质量控制的技术实验室。世界各国的流感监测体系有相似之处也各有特点。我国自1957年设立了国家流感中心，自2000年以来，尤其是2009年以来，流感监测网络逐渐扩大和完善，目前该网络已经覆盖我国31个省的所有地市级和部分县级医院和CDC，由554家流感监测哨点医院和49家流感监测网络实验室组成（至2014年）。我国国家流感中心也于2010年被WHO任命为全球流感参比和研究合作中心。目前我国流感监测包括：

1.法定传染病报告监测

流感作为我国的丙类传染病（高致病性禽流感属于乙类传染病甲类管理），应按照我国《传染病防治法》的要求进行病例报告。

2.流感样病例监测

监测对象为流感样病例，即发热（体温≥38℃），伴咳嗽或咽痛之一者。

3.流感样病例暴发疫情监测

流感样病例暴发指一个地区或单位短时间出现异常增多的流感样病例。

4.其他监测

包括不明原因肺炎监测，住院严重急性呼吸道感染（SARI）监测等等。

流感预测预警是疫情和病毒变异检测的目标之一。短期预测在许多情况下是可能的，但对流感大流行的长期预测则难度很大，还必须继续积累资料并在新亚型起源问题上有所突破，还有赖于计算机模拟技术和预测预警模型等新技术的发展。

二、流感疫苗

从1933年Smith等首次从雪貂体内分离到流感病毒以来，人们就一直在进行流感疫苗的研究。目前，疫苗免疫仍然是防控流感病毒最有效的方法。多年的临床应用表明流感灭活疫苗具有很好的免疫效果和临床安全性，接种人体后可刺激机体产生相应的抗体，目前使用的流感疫苗主要有灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫苗等。既往制备流感疫苗必须使用鸡胚，制备疫苗所用的病毒在鸡胚中生长传代后才会改变其抗原性，造成与流行病毒一定的差异，从而降低疫苗保护效果。而且鸡胚生产工艺在短时间内很难迅速提高产能。2012年美国FDA批准了第一个用哺乳动物细胞生产的季节性流感疫苗。通过细胞培养技术生产疫苗，可以在流感大流行时迅速提高产能。

1.流感全病毒灭活疫苗

流感病毒接种于9～10天龄鸡胚尿囊腔中，1～2天后收获尿囊液，用福尔马林处理，灭活试验和无菌试验合格后，采用超速离心或柱层析方法对尿囊液进行浓缩和纯化，得到病毒原液，各项检验合格后，获得流感全病毒灭活疫苗。流感全病毒灭活疫苗具有较高的免疫原性和相对较低的生产成本，但是在接种过程中副反应发生率较高，同时不得应用于6岁以下儿童。这些都限制了流感全病毒灭活疫苗的应用。

2.裂解型流感灭活疫苗

裂解型流感灭活疫苗是建立在流感全病毒灭活疫苗的基础上，通过选择适当的裂解剂和裂解条件裂解流感病毒，去除病毒核酸和大分子蛋白，保留抗原有效成分HA蛋白和NA蛋白以及部分M蛋白和NP蛋白，经过不同的生产工艺去除裂解剂和纯化有效抗原成分制备而成。裂解型流感疫苗可降低全病毒灭活疫苗的接种副作用，并保持相对较高的免疫原性，可扩大疫苗的使用范围。

3.亚单位型流感灭活疫苗

20世纪70和80年代，在裂解疫苗的基础上，又研制出了毒粒亚单位和表面抗原（HA和NA）疫苗。通过选择合适的裂解剂和裂解条件，将流感病毒膜蛋白HA和NA裂解下来，选用适当的纯化方法得到纯化的HA和NA蛋白。亚单位型流感疫苗具有很纯的抗原组分，可用于儿童。1980年英国首次批准使用，而后扩展到其他国家。杆状病毒表达的亚单位疫苗也已获美国FDA批准。

4.减毒活疫苗

减毒活疫苗由于保留了病毒原有的部分活性，可以通过自然途径感染机体并在体内复制，激发机体产生长期而有效的免疫应答。但减毒活疫苗的免疫效果受人群免疫状态的影响。

由于流感病毒各型别/亚型间不能产生足够的交叉保护抗体，目前的流感疫苗含有多个组分。1977年之前的流感疫苗只含有H3N2亚型和B型流感两个疫苗组分。1977年，季节性H1N1亚型流感病毒重新出现并在人群中流行，因此自1978—1979流行季节开始，WHO开始推荐使用包含H1N1，H3N2和B型流感病毒的三价流感疫苗。2012年FDA批准了包含H1N1，H3N2以及B型2个系（Yamagata系和Victoria系）的四价流感疫苗，以弥补三价流感疫苗只含有B型1个系而导致的疫苗不匹配现象。

上述已经被批准的疫苗均需根据流感监测的结果及时更换疫苗株，一直以来人们都在研制流感的广谱疫苗，期望不仅可以保护所有的流感亚型，不需要更换疫苗株，而且免疫保护持久，不需要每年接种。以前主要关注使用流感病毒的内部蛋白如NP和M2蛋白，但一直进展不大。最近一系列针对流感病毒HA蛋白广谱性抗体的发现，给通用型流感疫苗的研发又带来了新的曙光。

三、抗流感病毒药物预防

药物预防不能代替疫苗接种，只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的高合并症风险人群的紧急临时预防措施。应选择对流行毒株敏感的抗病毒药物作为预防药物，疗程应由医师决定，一般1～2周。对于那些虽已接种疫苗但因各种原因导致免疫抑制，预计难于获得有效免疫效果者，是否要追加抗病毒药物预防及投药时机、疗程、剂量等也应由医师来作出判断。抗流感病毒药物见第五节。

第五节　临床特征与治疗要点

一、临床特征

（一）临床症状及体征

1.单纯型流感

最常见。突然起病，高热，体温可达39℃～40℃，可有畏寒、寒战，多伴头痛、全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适等。颜面潮红，眼结膜外眦轻度充血。如无并发症呈自限性过程，多于发病3～4天后发热逐渐消退，全身症状好转，但咳嗽、体力恢复常需1～2周。轻症者如普通感冒，症状轻，2～3天可恢复。

2.中毒型流感

极少见。表现为高热、休克及弥散性血管内凝血（DIC）等严重症状，病死率高。

3.胃肠型流感

除发热外，以呕吐、腹泻为显著特点，儿童多于成人。一般2～3天恢复。

（二）特殊人群的临床表现

1.儿童

在流感流行季节，有超过40%的学龄前儿童及30%的学龄儿童罹患流感。一般健康儿童感染流感病毒可能表现为轻型流感，主要症状为发热、咳嗽、流涕、鼻塞及咽痛、头痛，少部分出现肌痛、呕吐、腹泻。婴幼儿流感的临床症状往往不典型，可出现高热惊厥。新生儿流感少见，但易合并肺炎，常有败血症表现，如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等。流感病毒引起的喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状儿童较成人常见。

2.老年人

指65岁以上流感患者。老年人常常存有呼吸系统、心血管系统等原发病。因此，老年人感染流感病毒后病情多较重，病情进展快，发生肺炎率高于青壮年人，其他系统损伤主要包括流感病毒性心肌炎导致的心电图异常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并发脑炎以及血糖控制不佳等。

3.妊娠妇女

中晚期妊娠妇女感染流感病毒后除发热、咳嗽等表现外，易发生肺炎，迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内。可诱发原有基础疾病的加重，病情严重者可以导致死亡。发病2天内未行抗病毒治疗者病死率明显增加。

4.免疫缺陷人群

免疫缺陷人群如器官移植人群、艾滋病患者、长期使用免疫抑制剂者，感染流感病毒后发生重症流感的危险性明显增加，由于易出现流感病毒性肺炎，发病后可迅速出现发热、咳嗽、呼吸困难及发绀，病死率高。

（三）重症病例的临床表现

1.流感病毒性肺炎

季节性甲型流感所致的病毒性肺炎主要发生于婴幼儿、老年人、慢性心肺疾病及免疫功能低下者。2009年甲型H1N1流感还可在青壮年、肥胖人群、有慢性基础疾病者和妊娠妇女等人群中引起严重的病毒性肺炎，部分发生难治性低氧血症。人禽流感引起的肺炎常可发展成急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）或ARDS，病死率高。

2.肺外表现

①心脏损害：心脏损伤不常见，主要有心肌炎、心包炎。可见肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高、心电图异常，而肌钙蛋白异常少见，多可恢复。重症病例可出现心力衰竭。②神经系统损伤：包括脑脊髓炎、横断性脊髓炎、无菌性脑膜炎、局灶性神经功能紊乱、急性感染性脱髓鞘性多发性神经根神经病（吉兰-巴雷综合征）。③肌炎和横纹肌溶解综合征：在流感中罕见。主要症状有肌无力、肾功能衰竭，CK升高。

危重症患者可发展为多器官功能衰竭（MODF）和弥散性血管内凝血（DIC）等，甚至死亡。

二、鉴别诊断

（一）普通感冒

流感的临床症状无特殊性，易与普通感冒相混淆。通常，流感的全身症状比普通感冒重；追踪流行病学史有助于鉴别；普通感冒的流感病原学检测阴性，或可找到相应的感染病原证据。表21-2列出两者的鉴别要点。

（二）其他类型上呼吸道感染

包括急性咽炎、扁桃体炎、鼻炎和鼻窦炎。感染与症状主要限于相应部位。局部分泌物流感病原学检查阴性。

（三）下呼吸道感染

流感有咳嗽症状或合并气管-支气管炎时需与急性气管-支气管炎相鉴别；合并肺炎时需要与其他肺炎，包括细菌性肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺结核等相鉴别。根据临床特征可作出初步判断，病原学检查可助确诊。

（四）其他非感染性疾病

流感还应与伴有发热，特别是伴有肺部阴影的非感染性疾病相鉴别，如结缔组织病、肺栓塞、肺部肿瘤等。

三、实验室检查

流感流行期间，单纯型流感的诊断并不难，因为大多数病人的临床比较典型，又有流感流行病学情况及密切接触史供参考。然而，流感流行初期或流行间歇期，单纯型流感和轻型流感的诊断并不容易，因为流感的临床并无特异性，与许多急性发热伴有呼吸道炎症的疾病相类似，如易误诊为普通感冒等。故确诊往往有赖于实验室诊断。

（一）一般实验室检查

1.外周血常规

白细胞总数一般不高或降低。

2.血生化

部分病例出现低钾血症，少数病例肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。

3.胸部影像学检查

多数患者无肺内受累。发生肺炎者影像学检查可见肺内斑片状、多叶段渗出性病灶；进展迅速者，可发展为双肺弥漫的渗出性病变或实变，个别病例可见胸腔积液。

（二）病原学相关检查

主要包括病毒分离、病毒抗原检测、核酸检测和血清学检测。病毒分离为实验室检测的“金标准”；病毒的抗原和核酸检测可以用于早期诊断；抗体检测可以用于回顾性调查，但对病例的早期诊断意义不大。

1.病毒核酸检测

指检测呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰）中的流感病毒核酸，包括RT-PCR和实时RT-PCR方法等，病毒核酸检测的特异性和敏感性好，且能快速区分病毒型别和亚型。

2.病毒分离培养

病毒分离培养是流感病原学检测的基础，流感病毒可在猴肾，人胎肾，牛肾，地鼠肾和鸡胚细胞等原代细胞培养中生长。目前多采用狗肾传代细胞（MDCK细胞）和鸡胚从呼吸道标本中分离流感病毒。细胞病变因毒株而异，培养结果常用红细胞凝集试验初步判定。

3.病毒抗原检测（快速诊断试剂检测）

快速抗原检测方法可采用免疫荧光的方法，检测呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物中的黏膜上皮细胞），使用单克隆抗体来区分甲、乙型流感，一般可在数小时以内获得结果。其他还有胶体金试验，一般能在10～30分钟获得结果。对快速检测结果的解释应结合患者的流行病史和临床症状综合考虑：在非流行期，阳性筛查结果有可能是假阳性；在流行期，阴性的筛选检测结果可能是假阴性；这两种情况均应考虑使用核酸检测或病毒分离培养作进一步确认。

4.血清学诊断

检测流感病毒特异性IgM和IgG抗体水平。动态检测的IgG抗体水平恢复期比急性期有4倍或以上升高有回顾性诊断意义。

四、治疗要点

（一）一般治疗

根据病情严重程度评估确定治疗场所。非住院患者居家隔离，保持房间通风；充分休息，多饮水，饮食应当易于消化和富有营养。密切观察病情变化，尤其是老年和儿童患者，必要时住院治疗。

（二）病原治疗

1.抗流感病毒药物

临床上用于抗流感病毒的药物主要有两种类型，一类是烷胺类药物，即M2离子通道抑制剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺，该类药物仅作用于A型流感病毒，对B型流感病毒无效；另一类是神经氨酸酶（neuraminidase，NA）抑制剂，包括奥司他韦（osehamivir，达菲）、扎那米韦（zanamivir，依乐韦）、帕拉米韦（peramivir）、拉尼那米韦（laninamivir），其中后两种目前仅在日本和（或）韩国上市。从目前的监测情况看，A型流感病毒对烷胺类药物已普遍存在耐药，因此建议不再使用烷胺类抑制剂治疗和预防流感。而目前的流感毒株大多依然对NA抑制剂敏感，故目前NA抑制剂是治疗和预防A型、B型流感的有效药物。流感病毒产生耐药性的原因有两个，一是病毒自发性氨基酸置换产生了耐药性，二是抗病毒药物对耐药株的选择性。因此，应避免抗病毒药物的不规范使用导致的耐药株的产生。虽然有资料表明发病48小时后使用NA抑制剂亦可以有效，但是大多数研究证明早期治疗疗效更为肯定。

此外，经过体外和动物实验表明，多种复方或中成药都有明显的抗病毒作用，能有效防治流感并能不同程度地减轻流感病毒感染的症状。在2009年流感大流行时，我国研究者首次以严格的循证医学研究方法证实麻杏石甘汤加银翘散组方可显著缩短轻症甲型H1N1流感病例的发热时间，与奥司他韦等效，为甲型H1N1流感治疗提供了有效而价廉的药物，也标志着中医药治疗流感的科学价值获国际认同。

由于目前抗流感病毒药物耐药毒株的出现和流行，必然需要发展新的抗病毒药物，因此对现有药物进行结构改造、发现新的药物作用靶点以及寻找新的药物是今后抗流感病毒药物研究的重要发展方向。

2.抗生素

应避免盲目或不恰当使用抗生素。仅在流感并发细菌性肺炎、中耳炎和鼻窦炎，或发生细菌性肺炎等时才可以恰当、合理的选用抗生素。

（三）对症支持治疗

如果使用对症支持治疗药物，应提高针对性。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林的药物以及其他水杨酸制剂，因为此类药物与流感的肝脏和神经系统并发症即Reye综合征相关，偶可致死。流感病毒除了累及肺、心和肾，还可能累及全身其他脏器系统，如脑膜和神经肌肉等。此外，炎症反应可导致多器官功能障碍综合征（MODS），也是患者死亡的主要原因。出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗。在重症流感病例，要重视营养支持，注意预防和治疗胃肠功能衰竭。纠正内环境紊乱，尤其是电解质的紊乱及代谢性酸中毒。

（四）隔离及防护

病情较轻者注意在家中静养，不要上班、上学或去其他人员密集的公共场所；注意减少与其他人的接触，避免传染他人；多喝白开水，注意营养，吃清淡易消化的食物。外出或与他人接触时应主动戴上口罩；咳嗽、打喷嚏时应用手帕或纸巾掩住口鼻；密切观察病情变化，尤其是老年和儿童患者。

（五）预后

普通流感病毒感染具有自限性，病程短，恢复快，且不留后遗症，大多预后良好。但在高危人群，重症肺炎是流行性感冒最常见严重并发症，可以导致死亡。

（王大燕　舒跃龙　编　曹务春　审)

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