HCV利用多种方式来调节并且干扰先天免疫应答以致病毒不能被清除。宿主抵抗HCV感染的研究中，PAMP信号传导通路中IRF-3、IFN受体、ISG效应子是宿主免疫控制和逃逸的主要靶点。

1. NS3/4A 蛋白酶是IRF-3激活和IFN-β表达的拮抗剂。研究证明，无论是细胞内HCV复制还是外源感染残留得到的HCV表达的NS3/4A，均可以参与阻断IRF-3的激活。NS3/4A通过阻断IRF-3的磷酸化从而阻断IRF-3的激活。NS3是双功能的酶，N端编码丝氨酸蛋白酶，C端编码RNA解旋酶。更重要的是，NS3/4A复合物构成了基本的病毒蛋白酶，它在病毒复制的时候能将HCV多蛋白中的非结构蛋白释放出来。IRF-3的活性调节不需要NS3解旋酶活性，却需要NS3/4A蛋白激酶。证明HCV阻断IRF-3的激活是通过NS3/4A水解宿主细胞内能够引起PAMP信号的蛋白而起作用的。NS3/4A直接阻止IRF-3磷酸化导致RIG-1信号通路受阻。研究证明，NS3/4A能通过破坏CARD同源功能域信号来阻断宿主RIG-1通路是通过的破坏，而这个信号能诱导RIG-1与HCV RNA PAMP配体的结合。NS3/4A阻断RIG-1信号的同时减弱NF-κB的活性。NS3/4A能同时调节IRF-3以及NF-κB，表明NS3/4A是针对并且清除IRF-3以及NF-κB活化的共同作用因子，但是作用因子具体的作用机制还不清楚。

2. NS3/4A还可以调节TLR3信号传导。现已证实NS3/4A蛋白酶可以在C372和S373aa之间切断TRIF（Toll-IL-1-receptor domain contain adaptor inducing IFN-β，TRIF）适配蛋白。其切割位点与NS5A/B切割HCV多肽蛋白的位点相同。结构功能研究表明，NS3/4A与切割位点相邻的富含脯氨酸区域结合后识别TRIF。TRIF对于TLR3信号通路很重要，但对RIG-1通路没有作用。NS3/4A切断TRIF可以阻断TLR3信号，因此可以阻断IRF-3 和NF-KB，从而阻止IFN的产生。

NS3/4A通过对RIG-1以及TLR3的作用，促使HCV可以逃逸产生IFN的两个途径以及宿主应答。现已经通过药理研究验证，利用多肽活性位点NS3蛋白酶抑制剂，来评价NS3/4A蛋白酶活性对宿主免疫应答的调节。结果证实，细胞经过蛋白酶抑制剂处理后，功能性NS3/4A不能阻断RIG-1 和TLR3，因此恢复了IRF-3的磷酸化/活化以及NF-KB的活性 。用蛋白酶抑制剂处理细胞后也能保护TRIF不被NS3/4A。

3. HCV破坏RIG-1和TLR3信号通路后将下调特异性免疫。通过对上述信号通路的调节，可导致以下改变：①病毒感染的细胞和组织中，IFN的表达量减少；②信号通路中的许多复合物是通过IFN反应的，即使在IFN表达量很低的情况下也有反应性，当IFN与细胞或者组织反应后，这些复合物的表达量就会增加。IFN反应中产生的作用因子可以循环放大宿主应答。NS3/4A破坏了作用因子的扩增循环。经过IFN治疗后，限制ISG的表达水平；③由于HCV感染减弱了宿主反应和IFN的产生，受感染肝组织中的抗原呈递发生变化，尤其是细胞毒性T细胞无法被激活，无法进入获得性免疫应答阶段来清除HCV。肝内ISG的高表达以及活性高的T细胞可以识别HCV的各种抗原决定簇从而清除病毒，反之则导致慢性感染；④有研究报道IRF3有促进凋亡及肿瘤抑制作用。IRF3的活化受抑制后，可能引起肝细胞癌；⑤阻断NF-κB的功能可能会干扰各种依赖于NF-KB的趋化因子以及细胞因子基因，从而引起炎症反应。

树突细胞（DCs）可识别入侵病原体细胞，此外，在激活原T淋巴细胞继而引发病毒特异的T细胞应答的过程中起关键作用。研究者长期以来致力于研究树突细胞，包括起源于单核细胞的树突细胞（MDCs）及外周血中类浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells，PDCs）。PDCs是IFN-α的主要合成者，并通过表达TLR 7及TLR 9特异性的结合于病毒核酸正义链。

研究发现，CHC患者体内循环的PDCs及其表达的IFN-α含量降低，其T细胞激活能力受损。有趣的是，作为PDCs标志物的CD123及BDCA2在CHC患者肝脏中的表达水平反而有所上升，可能因为肝脏中PDCs数目增加。据报道，树突细胞在肝内含量丰富，这种现象可能归结为HCV E2蛋白/CD81介导的对常规T细胞的表达及分泌激活作用的调节。尽管肝内环境是免疫耐受的，感染HCV的肝中的单核树突细胞表达了较高含量的Ⅱ型MHC；而分泌的IL-10的含量则相对较低。与此相反，研究者们发现，PDCs在感染HCV的肝中含量较低，但其却表达较高水平的调节受体BDCA2并展现出较强的激活T细胞的能力。

尽管对于HCV感染树突细胞的机制还不清楚，但从DCs中克隆的HCV准种序列带有内部核糖体进入位点，而其在肝、淋巴细胞、及原始树突细胞中翻译效率很低，这意味着HCV进入树突细胞后功能受到显著影响。目前已清楚的了解HCV在体内表达的蛋白会影响免疫系统的功能。对小鼠进行的实验表明，在其体内表达HCV NS蛋白会导致单核树突细胞及PDC激活T细胞的能力下降，而过量表达结构蛋白会导致树突细胞成熟过程中Ⅰ型主要组织相容性复合体的表达受损。

抗病毒治疗也可能影响树突细胞的功能。利巴韦林及IFN-α联合治疗可通过抑制IL-10的生成，同时持续生成IL-12（p70）及肿瘤坏死因子（TNF-α）来改变成熟过程中的DCs分泌的细胞因子谱，这一机制有利于通过对T细胞发展的下游影响来清除病毒。而CHC患者的单核树突细胞受损，也无法驱使Th1细胞对IFN-α应答。

NK细胞是针对病毒感染及癌细胞的快速的、强有力的天然免疫应答组分之一，同时参与激活获得性免疫应答。NK细胞除了释放细胞因子、化学因子外，还参与了细胞溶解过程。NK细胞推动了机体抗HCV的免疫应答，而且能被HCV蛋白或被其感染的细胞激活。在体外，NK细胞通过细胞穿孔素裂解肝细胞，该反应依赖于细胞间的直接接触但不依赖于MHC-I。然而仅能在细胞因子激活的NK细胞中观察到这种强有力的细胞裂解效应，这意味着感染HCV的细胞很难激活NK细胞，换句话说，这种效应仅在已建立特异的HCV免疫应答中才有效。已报道HCV E2蛋白协助CD81分子与NK细胞结合，可抑制NK细胞CD-16分子介导的细胞毒效应。NK细胞激活机制受损可归因于成熟DC上NKG2D（Natural killer cell group of 2D）配基表达量降低，及通过增加CD94/NKG2A和转化生长因子的表达量来抑制NK细胞。最近，在丙肝患者NK细胞中发现，特异性活化受体NKp30和NKp46表达量上升，后者参与了不依赖于MHC-I的天然细胞毒活性。从丙肝患者体内最新分离到的NK细胞中，IL-10显著表达，同时还有正常含量的IFN-γ。因此，HCV感染期间NK细胞与DC间及NK细胞与T细胞间无法相互作用，这进一步导致了获得性免疫应答丧失效应，并对病毒失去控制，这一切都可归结于NK细胞受体的非正常表达及细胞免疫调节因子的上调表达。

在病毒感染的早期，特异性抗体的产生及其滴度的高低可能与疾病的转归有关。HCV逃避宿主体液免疫可能是由于B细胞表位突变而不能刺激机体产生中和抗体。研究显示，HCV E2蛋白能够诱导机体产生中和抗体，主要靶目标是HVR1。HCV类似于其他RNA病毒，其复制酶缺少纠错功能，据报道每个位点核苷酸的突变率为10 ^-3～10 ^-4核苷酸位点/年。大量的间接证据表明，CHC患者积极的免疫选择导致了E2 HVR1的高突变，产生新的B细胞抗原表位，使得机体针对原HVR1产生的抗体失去识别和有效的中和能力，致使宿主不能产生保护性的体液免疫，如此循环，导致持续性感染。

除此之外，HCV基因组的突变可诱使病毒对PMBC的感染，病毒和HCV抗体的复合物可通过FC受体进入某些PMBC中，PMBC也可以通过吞噬作用从而受到HCV的感染。丙肝患者的体外淋巴细胞中能够检测到负链RNA。HCV感染者容易激发B细胞淋巴瘤，这些表明B细胞容易受到HCV的感染。PBMC是T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、NK细胞的集合体，HCV侵犯PBMC发生免疫反应可引起机体紊乱，从而使PBMC得数量减少或者活性下降，免疫系统受到损害。

HCV感染宿主后的特异性抗体反应出现较迟，产生的体液免疫应答并不能将其完全清除，即使出现了循环抗体，仍能观察到HCV的持续性感染。因此，在抵抗HCV感染的过程中，细胞介导的免疫应答起到重要的作用。研究表明，在HCV感染的早期，机体如能产生持久的细胞免疫应答，可有效控制其感染，反之HCV将不能被清除，易导致HCV感染的慢性化。目前为止，HCV介导的细胞免疫应答的作用机制仍不清楚，可能与HCV具有逃避机体的免疫识别、破坏宿主细胞免疫的能力有关。

目前报道的能特异性识别HCV的CTL表位有十几个，而高度保守的C蛋白和NS蛋白是CTL的重要靶位。CTL免疫反应在CHC患者体内长期存在，但是HCV并不能被完全清除，而且还造成了严重的肝组织免疫损伤，主要原因可能是HCV特异的CTL表位发生突变。在人类的HCV感染中，发现了抑制CTL识别的表位氨基酸类似体。Tsai等研究患者体内的HVR 1的一个10肽CTL表位，结果HCV感染恢复者该表位未出现变异，但在其余慢性感染的患者中，该表位出现了异常，变异的表位可拮抗迅速出现的特异性CTL反应，其机制可能是变异的表位发挥TCR拮抗剂的作用。由此得出，HCV在选择压力下发生CTL作用位点的突变，并通过变异表位对CTL作用进行拮抗，造成了HCV的持续感染，表位变异不是持续性感染的唯一原因，却可以通过其削弱T细胞抗病毒活性，实现免疫逃逸。但是机体在HCV蛋白中存在多个被CTL识别的表位，因而单个或几个表位并不足以引起病毒突变逃避免疫系统的监视，而即使是高突变的RNA病毒，多个CTL表位同时突变的可能性很小，但HCV感染仍呈慢性化趋势，因此这种突变在HCV持续感染发生与发展中的确切作用有待进一步研究。

研究发现，在机体免疫选择压力下，CHC患者体内的Th表位也存在变异，变异的表位不能刺激T细胞增生，针对该表位的Th细胞丧失了对特异性细胞和体液免疫的辅助和协调作用，可能通过拮抗TCR，抑制信号转导，可使HCV逃避宿主免疫的攻击。

在HCV早期感染的过程中，CTL能够直接杀死被感染的细胞，并且分泌较强的抗病毒细胞因子IFN-γ。研究发现，急性丙肝患者体内可产生较强的CTL反应，而CHC患者的CTL反应性弱，由于CTL的功能存在缺陷，如再刺激后增生能力下降、穿孔素分泌减少、细胞毒作用降低等，且只能识别有限的病毒表位，不足以清除受感染的细胞，这很可能是导致慢性化的原因。

Kantzanou等在HCV感染的患者中观察了较为保守的抗原表位（NS3aa 1073-81）应答水平，发现感染一旦成为慢性持续性，针对不易突变的抗原表位的CTL应答明显减弱。除此外，在体外细胞学实验中发现，核心蛋白能与T细胞补体的受体（C1qR）结合，抑制T细胞应答，抑制IL-2、IL-2受体的表达，从而能抑制CTL的产生。NS5B与其他的NS蛋白组成了膜相关的RNA复制复合体，下调包括MHC-I的细胞表面蛋白分子表达，受感染细胞表面MHC-I的减少也能抑制CTL清除受感染的细胞。

Th细胞主要功能是：调控特异性抗体的产生、CTLs的激活和增生，在抗病毒免疫反应中起重要的作用。CHC可能是因为Th免疫反应较弱或者缺乏引起的。如果缺乏持续性的CD4 ⁺T细胞的辅助，会引起CD8 ⁺T细胞所识别的MHC-I限制表位的病毒抗原不断变异，抑制CTL的活性，导致持续性感染。在急性丙肝患者体内，Th1细胞占优势，IL-2、IFN-Γ等Th1型细胞因子分泌较多，促进细胞免疫，有利于病毒清除，但导致肝脏的炎症损害；而慢性HCV感染者为Th2型细胞反应为主，IL-4、IL-10等Th2型细胞因子分泌较多，Th1型细胞免疫应答低下，导致HCV长期持续感染。

近年来调控T细胞（Regulatory T cells，Tregs）被认为是T细胞免疫的重要调节因子。Tregs表面CD4、CD25呈阳性，无论在体内还是体外都能抑制T细胞的激活。Tregs可以通过控制炎症反应来限制肝脏的损伤，或者能抑制免疫反应促使感染持续性。近期有报道，Tregs能减弱HBV慢性感染患者体内的免疫反应。HCV慢性感染中，CD4 ⁺T细胞的数量和功能也有明显变化，通过测定CD4 ⁺T活化标志CD25的量和IFN-Γ的 分泌情况，发现在慢性HCV感染的患者中CD4 ⁺T的数量明显减少且存在功能。