迄今为止，CHC患者肝脂肪变性的确切机制仍未完全阐明，但普遍认为，病毒因素及宿主因素之间相互作用是CHC患者肝脂肪变性的主要原因。目前认为，HCV感染所导致的肝脂肪变性可分为两种类型：在HCV基因型3型感染患者中主要由病毒所诱导的肝脂肪变性，在非HCV基因型3型感染患者中主要与代谢性因素相关的肝脂肪变性。

根据目前的研究，推测HCV的结构蛋白与非结构蛋白对肝细胞脂质代谢产生影响，可能是CHC患者肝脂肪变性的主要原因。HCV至少可通过三种水平干扰脂质代谢引起肝细胞脂质蓄积：减少脂蛋白的分泌、减少脂肪酸的分解、增加脂蛋白的合成。

近年来，国内外学者对HCV核心蛋白引起脂质蓄积，与脂质代谢中涉及的酶分子或载脂蛋白的结合，对脂蛋白转移酶活性的调节等主面进行了深入研究。多数研究结果表明，HCV核心蛋白与肝脏脂肪变性有明确的相关性。Koike等利用HCV核心蛋白转基因鼠模型进行研究，发现转基因小鼠出生两月后，开始出现肝细胞脂肪变性。肝细胞脂肪变性随小鼠生长而逐渐加重，在6～9个月时脂肪变性程度达到最高，并且所有的雄性鼠和约50%的雌性鼠在6个月时发生了肝细胞脂肪变性，而非转基因鼠未发现有肝细胞脂肪变性。研究还发现，转基因鼠与非转基因鼠两组间血清TC与TG水平无明显差异。该研究结果表明，不仅CHC与肝脏脂肪变性有一定的相关性，而且HCV核心蛋白对诱发肝脏脂肪变性具有直接作用。HCV核心蛋白对肝脏脂肪变性的诱发可能存在不同分子机制：①核心蛋白可抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）的活性或影响MTP的表达。在VLDL的组装与分泌过程中，MTP起关键的、限制速率的作用，它受到抑制的结果是非分泌型甘油三酯的沉积，并导致肝细胞脂肪变性。二硫键异构酶（PDI）是一种内质网伴侣蛋白，参与MTP向内质网腔内的易位和MTP的折叠。Perlemuter等对HCV核心蛋白转基因鼠模型进行研究，发现虽然HCV核心蛋白的表达没有改变MTP和PDI的表达，但在体外抑制了MTP介导的TG从供体向受体囊泡的转运，并在体内抑制了TG丰富的VLDL分泌，致使大量的TG堆积。而在CHC患者中，特别是在有肝脏脂肪变性和（或） HCV基因型3型的患者中，MTP mRNA在肝内的浓度则被降低；②核心蛋白可通过下调PPARα来调整脂质降解相关基因的表达。如前所述，肉毒碱棕榈酰转移酶Ⅰ以及脂酰辅酶A氧化酶（AOX）的表达受到PPARα转录调控，因而CHC患者在核心蛋白的作用下，其肝内PPARα mRNA明显减少，脂肪酸氧化被削弱而导致肝脂肪变性；③核心蛋白可诱导脂肪酸重新合成引起肝脂肪变性。视黄醛受体α是一种转录调节因子，可控制细胞的脂质代谢。核心蛋白可与视黄醛受体α 的DNA结合域结合并激活该受体，诱导脂肪酸合成增加，致使HCV核心蛋白转基因鼠晚期均发生肝脂肪变性。应用细胞视黄醇结合蛋白Ⅱ（CRBP Ⅱ）和脂酰辅酶A氧化酶作为指示器，发现核心蛋白的表达增强了视黄醛受体α同质二聚体及与PPARα形成有关的异源二聚体转录活性。HCV核心蛋白转基因鼠肝CRBPⅡ基因的表达有所上调。上述结果提示核心蛋白引起的视黄醛受体α控制的基因表达改变参与了肝脂肪变性的发生机制；④核心蛋白在线粒体中的表达可破坏线粒体正常的脂质双层膜结构，通过与参与脂质代谢的酶及载脂蛋白相结合而损伤脂肪酸氧化能力，导致氧化应激并加剧脂质代谢紊乱。Korenagad等研究表明，HCV核心蛋白和线粒体外膜相互作用，增加线粒体Ca ²⁺的摄入，诱发谷胱甘肽的氧化，线粒体中氧化还原状态的这种改变抑制了复合物Ⅰ的活性，进一步增加了活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的产生并能够产生正反馈效应。

HCV不仅对肝细胞脂质代谢产生影响，还通过诱导IR进而引发肝脂肪变性。动物实验发现，HCV转基因鼠模型存在糖耐量受损，各时间点包括空腹血糖水平均升高，经胰岛素耐量实验发现，转基因鼠存在显著IR及高胰岛素血症。Hui等的一项研究通过稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评估了121例CHC患者，以137例健康者为对照。研究发现，CHC患者HOMA-IR水平高于健康对照者，提示HCV感染可诱导IR。最近的研究表明，HCV诱导IR的原因可能是病毒本身的直接作用或者至少是受到病毒的影响，其可能机制有：①HCV在肝外如胰腺组织复制，可以造成胰腺组织及胰岛细胞破坏，导致β细胞功能降低，而HCV感染还能导致与病毒相关的自身免疫，造成交叉免疫反应，也会导致胰岛细胞破坏，β细胞功能降低；②HCV核心蛋白诱导生成的细胞因子信号传导抑制因子3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）可促进IRS1、IRS2的降解使IRS1、IRS2表达下调，或抑制IRS1、IRS2酪氨酸残基的磷酸化，从而抑制胰岛素信号的转导；③如本章第一节所述，TNF-α在IR的发生机制中发挥重要作用。HCV本身的诱导作用，或CHC患者长期的炎症损伤激活单核巨噬细胞，促进了TNF-α的分泌，导致IR；④HCV感染患者存在铁蛋白和（或）转铁蛋白饱和度的增高，更多的患者有肝脏铁沉积。肝脏铁含量的增加可能同时伴有胰腺铁沉积增多，使胰腺外分泌功能降低，影响胰岛素的分泌。同时也可能干扰肝内胰岛素的清除、下调胰岛素受体及其作用从而导致IR；⑤HCV可直接导致肝脂肪变性，肝脏脂肪沉积可减弱胰岛素对肝糖输出的抑制作用，也可干扰肝内胰岛素的清除、下调胰岛素受体及其作用导致IR。但目前也有学者认为，IR是HCV感染患者发生肝脂肪变性的原因，而并非其结果。

目前认为，HCV基因型3型感染是CHC患者肝脂肪变性的独立危险因素，然而病毒因素并非是CHC患者肝脂肪变性的唯一致病因素。在HCV非基因型3型，尤其是基因1型感染者中，肝脂肪变性更倾向于与宿主代谢因素相关，而与病毒本身无关。在CHC患者中与肝脂肪变性相关的宿主因素主要包括内脏性肥胖及IR或糖尿病，其他的宿主因素还包括酒精摄入及一些药物的影响等。Imazeki等对952例慢性肝炎患者进行了研究，其中包括544例CHB患者，286例CHC患者以及122例经抗病毒治疗后病毒清除的CHC患者，结果显示三组糖尿病（DM）的发生率分别为6.3%、13.6%和9.0%；IR的发生率分别为36.3%、54.3%和35.7%。Mehta等对美国CHC患者中2型DM流行状况进行的一项全国范围多中心调查发现，在9841例被调查者中，8.4%患有2型DM，其中2.1%为抗-HCV阳性，抗-HCV阳性患者群2型DM的发生率明显高于抗-HCV阴性者。经过校正后发现，年龄超过40岁的CHC患者发生2型DM的危险度提高了3～4倍。Hickman等发现，对伴有肝脂肪变的CHC患者进行减肥治疗后，虽然病毒血症持续存在，但随着体重的下降，血清ALT及空腹胰岛素水平均降低，同时肝脏脂肪变程度及伴随的炎症改善，证实了宿主因素尤其是肥胖，特别是内脏性肥胖，在CHC患者肝脂肪变发生中的重要作用。研究发现，在伴有肝脂肪变性的CHC患者中，血清脂联素水平下降，并且HCV基因型3型者血清脂联素水平更低，表明血清脂联素水平下降参与了HCV基因型3型感染者肝脂肪变性的发生。因而有学者认为，即便是HCV基因型3型感染者也同样存在代谢因素导致的肝脂肪变性。

脂肪组织分泌的代谢产物中，瘦素及抵抗素等脂肪细胞因子与NAFLD的发生有关。那么，在HCV脂肪变性的发生中是否也有类似的分子机制，目前的报道并不一致。Manuel等对131例经肝活检证实、HCV RNA阳性及ALT升高的CHC患者进行研究发现，基因1型感染者中有35.2%（32/91）的患者存在脂肪变性，脂肪变性的发生与瘦素、体重指数、体脂含量及内脏性肥胖等宿主因素有关。多因素分析表明，瘦素水平（OR=1.09，95% CI=1.03～1.17，P=0.008）为脂肪变性的独立变量。因此认为，瘦素为基因1型CHC患者肥胖与脂肪变性的中间环节。Edoardo等在一项队列研究中发现，CHC患者瘦素水平与其脂肪变性程度无关。Arzu等对51例CHC患者研究后发现，尽管这些患者血清瘦素、抵抗素水平及瘦素/脂联素比值明显高于健康对照组，但这些脂肪因子与脂肪变性程度没有显著相关性。