第三节 发病学
发病学（pathogenesis）主要研究疾病发生、发展过程中的一般规律和共同机制。
一、疾病发生发展的一般规律
疾病发生发展的一般规律主要是指各种疾病在发生发展过程中一些普遍存在的、共同的基本规律。
（一）损伤与抗损伤
致病因素作用于机体引起损伤时，机体调动各种防御、代偿功能对抗致病因素及其所引起的损伤。损伤与抗损伤贯穿于疾病的始终，双方力量的对比决定着疾病的发展和转归（图2-1）。当损伤占优势，则病情恶化，甚至死亡；反之，当抗损伤占优势，则病情缓解，直至痊愈。如外伤性出血引起血压下降、组织缺氧等损伤时，机体出现血管收缩、心率加快、血凝加速等抗损伤反应。若损伤较轻，通过抗损伤反应和适当治疗，机体便可康复；若损伤严重，抗损伤反应不足以抗衡损伤性变化，又无适当治疗，就可导致创伤性或失血性休克而死亡。应当强调的是，损伤与抗损伤性反应之间无严格的界限，它们之间可以相互转化。比如上述血管收缩有抗损伤意义，但持续时间过长，便可加重组织缺氧，引起酸中毒及肾功能衰竭等，即原来的抗损伤反应变成了损伤反应。
图2-1 患病时体内的损伤（箭头内）与抗损伤反应（圆圈内）
（二）因果交替
在疾病发生的过程中，原始致病因素作用于机体后，机体产生一定的变化，这些变化在一定的条件下又会引起另一些变化，也就是说，由原始致病因素引起的后果，可以在一定的条件下转化为另一些变化发生的原因。这种因果的相互转化常常促使疾病恶化，导致恶性循环（vicious cycle）。如失血性休克中组织血液灌流进行性下降的过程，是因果交替导致恶性循环而加重损伤的典型范例（图2-2）。
图2-2 大出血时的恶性循环
由于原因和结果的互相转化和交替，有些疾病发生（如放射性损伤或二氧化硅引起的肺纤维化）或进展到一定程度后（如链球菌反复感染引起的慢性肾小球肾炎或由高血压引起的慢性肾病等），即使原始病因已不存在，通过因果交替规律仍可推动疾病的进展。因此，作为医务工作者，揭示不同疾病因果交替的内在机制，及时发现并打断这种恶性循环，便可使疾病朝着有利于机体健康的方向发展。
（三）局部与整体
任何疾病基本上都是整体疾病，而各组织、器官等部位的病理变化均是全身性疾病的局部表现。局部的病变可以通过神经和体液途径影响整体，反之机体的全身功能状态也可以通过这些途径影响局部病变的发展。例如，局部的毛囊炎，除了引起局部充血、水肿等炎症反应外，严重时可通过神经及体液途径影响全身，从而出现白细胞升高、发热等全身性反应。反之有时毛囊炎看似是局部病变，给予单纯的局部治疗，疗效欠佳，仔细追查才发现局部的毛囊炎仅是全身代谢障碍性疾病——糖尿病的局部表现，只有治疗糖尿病后，局部的毛囊炎才会得到控制。因此，应该充分认识每一个疾病发生发展过程中局部与整体之间的关系。而且随病程的发展，两者间的联系又不断变化，还可以发生彼此间的因果转化，此时究竟是全身病变还是局部病变占主导地位，应做具体分析。医务工作者应擅于识别局部和整体病变之间的主从关系，抓住主要矛盾进行处理，不能“头疼医头，脚疼医脚”。
二、疾病发生的基本机制
疾病发生的基本机制（mechanism）是指参与多种疾病发病的共同机制，它不同于个别疾病的特殊机制。近年来医学基础理论的飞速发展，各种新方法新技术的应用，不同学科间的横向联系，使疾病基本机制的研究逐渐从整体水平、器官水平、细胞水平深入到分子水平。
（一）神经机制
神经系统在人体生命活动的维持和调控中起主导作用，许多致病因素通过改变神经系统的功能而影响疾病的发生、发展。有些病因可直接损害神经系统。如乙型脑炎病毒，此种病毒具有高度嗜神经的特性，它可直接破坏神经组织。另一些致病因子可通过神经反射引起相应器官组织的功能代谢变化，或者抑制神经递质的合成、释放和分解，促进致病因子与神经递质的结合，减弱或阻断正常递质的作用。最常见者如长期精神紧张、焦虑、烦恼导致大脑皮质功能紊乱，皮质与皮质下功能失调，导致内脏器官功能障碍。
（二）体液机制
体液是维持机体内环境稳定的重要因素。疾病中的体液机制指致病因素通过改变体液因子（humoral factor）的数量或活性，引起内环境紊乱而致病的过程。体液因子的种类繁多，包括全身作用的体液性因子（如胰岛素、胰高血糖素、组胺、儿茶酚胺、前列腺素、激活的补体、活化的凝血因子、纤溶物质等）、局部作用的体液性因子（如内皮素、某些神经肽等）、细胞因子（如白介素、肿瘤坏死因子等）。体液因子主要通过三种方式作用于靶细胞：①内分泌（endocrine）。体内一些特殊的分泌细胞分泌的各种化学介质（如激素），通过血液循环输送到身体的各个部分，被远距离靶细胞上的受体识别并发挥作用。②旁分泌（paracrine）。某些分泌的信息分子只能对邻近的靶细胞起作用，如神经递质、某些血管活性物质（如一氧化氮、内皮素）等。③自分泌（autocrine）。细胞对自身分泌的信息分子起反应，许多生长因子就是以这种方式起作用。④内在分泌（intracrine）。内在分泌指相关分子在细胞内产生后，无需向细胞外分泌而直接在细胞内起作用（图2-3）。例如，甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein, PTHrP）除通过上述经典方式影响远隔或近邻细胞的功能外，还可进入细胞核，调节细胞自身的功能。在应激条件下，内质网产生的caspase-12可通过内在分泌方式直接影响细胞核的功能。
图2-3 体液因子作用的方式
疾病发生、发展过程中体液机制与神经机制常常共同参与，故常称其为神经-体液机制。例如，在经济高度发达的社会里，部分人群受精神或心理的刺激可引起大脑皮质和皮质下中枢（主要是下丘脑）功能紊乱，使调节血压的血管运动中枢的反应性增强，此时交感神经兴奋，去甲肾上腺素释放增加，导致小动脉紧张性收缩；同时，交感神经活动亢进，引起肾上腺髓质兴奋而释放肾上腺素，使心率加快，心输出量增加，并且因肾小动脉收缩，促使肾素释放，激活血管紧张素-醛固酮系统，导致血压升高，这就是高血压发病中的一种神经-体液机制。
（三）细胞机制
细胞是生物机体最基本的结构和功能单位，致病因素可损伤细胞的功能、代谢和结构，从而引起细胞的自稳调节紊乱。有些因素（如外力、高温等）对细胞的损伤无选择性；而另一些因素则有选择性地损伤细胞，如肝炎病毒侵入肝细胞，疟原虫侵犯红细胞，人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染主要破坏T淋巴细胞等。目前，不同致病因素引起细胞损伤的机制尚未完全阐明，但常常涉及细胞膜和多种细胞器的损伤和功能障碍。例如，细胞膜上负责离子转运的各种泵失调时，将导致细胞内外离子失衡，造成细胞内Na+、Ca2+大量积聚，使细胞水肿甚至死亡，最终导致器官功能障碍。线粒体是细胞的能量发电站，许多病理因素可损伤线粒体，抑制三羧酸循环、脂肪酸的β-氧化、呼吸链的氧化磷酸化偶联等产能过程，造成ATP生成不足或同时伴有过氧化物产生增多，引起细胞功能障碍甚至导致死亡。
（四）分子机制
细胞的生命活动由分子执行，因此，在疾病过程中细胞的损伤均涉及分子的变化。自20世纪末以来，大量研究试图从分子水平研究生命现象和揭示疾病机制，由此产生了分子生物学（molecular biology）、分子病理学（molecular pathology）或分子医学（molecular medicine）等学科，还产生了分子病（molecular disease）的概念。
分子病是由遗传物质或基因（包括DNA和RNA）的变异引起的一类以蛋白质异常为特征的疾病。目前，研究发现，分子病主要包括以下四大类：由酶缺陷引起的分子病，由血红蛋白异常引起的分子病，由受体异常引起的分子病，以及由膜转运障碍引起的分子病。
由于已知的分子病大部分由基因变异引起，有学者提出基因病（genopathy）的概念，即基因突变、缺失或其表达调控障碍引起的疾病。由单个致病基因变异引起的疾病被称为单基因病（monogenic disease），如多囊肾，是由常染色体16p13.3区域蛋白激酶D（protein kinase D, PKD）等位基因缺陷引起的显性遗传病。由多个基因变异引起的疾病被称为多基因病（polygenic disease），如高血压、冠心病、糖尿病等。
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此外，有些蛋白质分子本身翻译后异常折叠或修饰，在无需基因变异的条件下便可致病，如由朊蛋白（prion）异常折叠引起的疯牛病（mad cow disease）或人类的克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease）。由于这类疾病均涉及蛋白质空间构象的异常改变，故又被称为构象病（conformational disease）。
总之，从分子医学的角度看，患病时机体功能和形态的异常实质上是某些特定蛋白质结构或功能的变异所致，而蛋白质的结构和功能除受基因序列的控制外，还受细胞所处环境的影响。因此，基因及其表达调控环境是决定身体健康或患病的基础。