第五章 中药药动学
第一节 中药药动学概述
中药药动学（pharmacokinetics of traditional Chinese medicine，中药药物代谢动力学），是在中医药理论的指导下，借助于动力学原理，研究中药单、复方及中药活性成分、组分在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系，并用数学函数加以定量描述的一门学科。中药药动学是中药药理学的重要组成部分，主要研究中药的体内过程。近年来国内外学者陆续开展了中药药动学的研究，对于推动中医药发展具有重要作用。一是有助于揭示中药的药效物质基础及其作用机制，阐明方剂组方原理及配伍规律；二是指导中药制剂的工艺优选、质量评价及剂型改革，为中药新药研制提供研究思路；三是指导中医临床合理用药，为优化给药方案提供依据；四是有助于对中药功效形成共识，促进中医药的传播与国际交流。
一、中药的体内过程
1.跨膜转运 中药要对机体产生生物学效应，必须经由用药部位吸收入血，再分布到作用部位；进入体内的中药成分还须经过代谢（或称生物转化）和排泄从体内消除。在这些过程中，中药分子都要通过各种单层或多层细胞膜进行跨膜转运。跨膜转运有两种形式，被动转运和主动转运。中药的跨膜转运受其本身的pKa值及所处环境的pH、转运载体的影响。由于中药成分复杂，很难确定其pKa，因此研究中药的跨膜转运难度较大。但目前开展这方面的研究逐渐增多，如采用Caco-2细胞模型观察川陈皮素的跨膜转运机制，结果发现，川陈皮素的跨膜转运主要是被动扩散，并在转运过程中存在P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的外排作用。
2.吸收 中药从用药部位进入血液循环的过程称为中药吸收。中药只有通过吸收才能发挥全身作用。中药静脉注射因直接进入血液，不存在吸收过程。有些用药只要求产生局部作用，则不必吸收，如皮肤、黏膜的局部用药。某些只需在肠腔内发挥作用的中药也无须吸收。但即便是这样，中药仍可能被吸收而产生全身作用。不同给药途径有不同的药物吸收过程和特点。中药制剂大部分为血管外途径给药，其中口服是最常用的给药方法。中药成分复杂，存在着可吸收和不可吸收的部分。研究内容包括可吸收部分中有效成分的吸收量、吸收机制、吸收速率、生物利用度（bioavailability，F）及影响吸收的因素等。如利用大鼠在体小肠原位灌注法与大鼠离体外翻肠囊法，分别进行了附子总生物碱及组分的小肠吸收研究，发现附子总生物碱中乌头碱、新乌头碱、次乌头碱在大鼠小肠内的吸收属于一级吸收动力学过程。
3.分布 中药通过一定给药途径，可吸收成分进入血液循环后，随血液分散扩布到机体各组织中，这一过程称为中药分布。中药首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。中药的分布类型取决于中药的理化性质和生理因素，包括中药可吸收成分与血浆蛋白结合、与组织的亲和力、脂溶性及组织血流速率、生理屏障等情况。因此，中药研究还需对中药可吸收成分与血浆蛋白结合的情况、分布的速度与数量和分布范围、组织的亲和力、各种屏障效应等影响分布的诸因素进行研究。
4.代谢 大多数中药代谢的主要场所是肝脏，部分也可在消化道、肾、脾等部位被有关酶催化而结构发生变化。代谢是药物从体内消除的主要方式之一。药物代谢方式有Ⅰ相氧化、还原、水解和Ⅱ相结合反应。药物经代谢后，其代谢物药理活性变化较为复杂，主要有下列两种变化：一是代谢物活性降低，多数药物经代谢后活性降低或失活。如葛根中主要有效成分葛根素可形成大豆黄素4′，7-二-O-硫酸盐、大豆黄素7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、大豆黄素4′-O-硫酸盐、大豆黄素4种主要代谢产物而失效。二是转化成活性代谢物，常见有两种方式。有的是经肠道菌群作用形成活性代谢物，如大黄、番泻叶、芦荟中的结合性蒽苷在大肠内细菌酶的作用下水解为苷元，苷元刺激大肠黏膜下神经丛使肠蠕动增加而发挥泻下作用；有的是在肝脏或其他组织代谢后产生活性代谢物，如天麻中的天麻素吸收入血后可在脑、血、肝中迅速分解为天麻苷元，发挥镇静、抗惊厥作用。中药由于多成分性，在代谢途径及相关的代谢酶、中药可吸收成分的代谢产物及其有无活性或毒性现象、肝药酶诱导或抑制现象、肝功能不全对中药转化的影响、中药肠菌代谢情况等方面的研究有待加强。
5.排泄 中药在体内经吸收、分布、代谢后，最终以原形或代谢产物经不同途径排出体外，因而要确定中药的主要排泄途径及其影响因素等。研究内容包括尿、粪、胆汁排泄的比例及排泄速率、尿中原形活性成分或活性代谢物、有无肾小管主动分泌和被动再吸收、肾功能不全时对排泄的影响、经胆汁排泄的中药有无肝肠循环等。目前关于中药排泄的研究在中药整体研究中起着重要作用，如人口服麻黄汤煎液的结果表明，麻黄生物碱除一小部分的甲基麻黄碱以原形排泄外，麻黄碱、伪麻黄碱、甲基伪麻黄碱、去甲基麻黄碱则主要经代谢后从尿液排出。
二、中药体内药量动态变化规律
中药在体内的吸收、分布、代谢、排泄使中药中可吸收成分在不同器官、组织、体液间的浓度不断发生变化，这些变化是一个随时间变化的动力学过程。为描述这种动态变化，一般采用绘制曲线图，选配合适的动力学模型，建立数学方程，然后计算出药代动力学参数。药代动力学参数（pharmacokinetic parameter）是反映药物在体内动态变化规律的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数（elimination rate constant，Ke）、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）、消除半衰期（t1/2）等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律。药代动力学参数是临床制订合理给药方案的主要依据之一，根据其参数的特性，设计和制订安全有效的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和最佳给药途径等；针对不同的生理病理状态，制订个体化给药方案，提高用药的安全有效性。此外，这些参数还有助于阐明中药作用的规律，了解中药在体内的作用和毒性产生的物质基础。
1.中药时量关系 以时间为横坐标、药物的数量（如血中药量、血药浓度、累计尿药量）为纵坐标，绘制出反映中药时量关系的曲线，以阐明其体内过程动态变化规律。对于可测定浓度的中药，多以血药或尿药数据进行研究，其中以血药浓度研究较多。此研究方法与西药药代动力学研究基本相似。首先获得药物浓度-时间数据，再运用动力学分析方法（包括房室模型方法和统计矩方法），通过药代动力学计算机软件处理，定量计算出中药药动学参数。其基本参数有达峰时间（Tmax）、药峰浓度（peak concentration，Cmax）、Vd、Ke、消除t1/2、稳态血药浓度（steady-state concentration，Css）、平均坪值浓度（C ）等。这些参数的测定主要适用于单一成分的药代动力学研究。中药及其复方成分复杂，进入体内产生药效的成分可能多样，其体内的药代动力学特征也各不相同。因此，如何对中药及其复方中多种成分或“活性分子群”进行吸收、分布、代谢和排泄的分析，更科学地对中药复方进行药代动力学研究，正是目前探索的问题。如对三七总皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）进行多效应成分的整合药代动力学研究。实验中给大鼠灌胃和注射PNS后，测定三七皂苷R1和人参皂苷Rg1、Rd、Re和Rb1五种成分，以AUC作为权重系数，经校正后得到在大鼠体内的综合浓度，作出时量曲线，可以获得PNS相应的动力学参数。
2.中药时效关系 药物的时效关系取决于时量关系，尤其是直接取决于药物作用靶部位的时量关系。对于单体药物而言，药代动力学研究多以检测血药浓度的经时变化（时量关系）为基本手段，由此间接推测药物的时效关系。但中药及其方剂目前还难以测定血药浓度，由于药物效应由药量决定，因而可以通过测定药理效应（包括药效和毒效）探求中药的时效关系，再间接推算药物的时量关系，从而进行中药的药代动力学研究。这种方法是我国学者提出的具有中药特色的“生物效应法”。
3.中药时量关系和时效关系的联合研究 由于中药成分的复杂性，单独进行时量关系或时效关系研究，均难以全面合理地阐明中药复方的药代动力学规律，因此宜将这两种方法结合起来，建立中药中多种有效成分的药动学-药效学（pharmacokinetics-pharmacodynamics，PK-PD）同步分析的统一模型，探讨血药浓度为指标的PK与以生物效应为指标的PD的相关性研究。PK-PD模型将药物浓度、效应和时间结合起来，能更加全面地评价药物在体内的动力学过程和产生药理效应的动态变化，因此该模型正逐渐成为中药药动学研究的热点方法。
三、发展历程
我国药物代谢实验研究始于20世纪50年代宋振玉对有机锑的研究，中药药动学研究则始于1963年陈琼华教授对大黄的研究。1980年以后，中药药动学研究的深度和广度有了较大进步。1990年至今，中药药动学研究得到了较快的发展，可分为三个阶段。第一阶段（1949～1970年），主要进行活性成分的体内过程研究，但仅有少数文献进行了房室模型拟合及参数计算。第二阶段（1970～1990年），一方面采用分析仪器如气相色谱（gas chromatography，GC）、高效液相色谱（HPLC）测定血药浓度，并应用房室模型拟合进行药-时数据的解析和参数计算。如用HPLC法测定麻黄中活性成分麻黄碱的含量，GC法测定血液中黄芩苷的血药浓度等。另一方面，研究方法出现了一些创新，将生物效应法应用于研究中药药动学，为中药单、复方及有效浓度极低、尚无适宜化学法测定血药浓度的活性单体研究提供了方法学，从而使中药药动学得到了迅速发展。第三阶段（1990年至今），鉴于血药浓度法、生物效应法用于中药药动学研究的局限性，学者们致力于探索中药药动学的新学说、新方法，如“辨证药动学”“证治药动学”“复方霰弹理论”等一些新理论的出现，分析测试技术的飞速发展，细胞和分子生物学技术的应用，使中药药动学理论和研究技术得到了迅速发展。液质联用（high performance liquid chromatography-mass spectrometer，LC-MS）、气质联用（gas chromatography-mass spectrometer，GC-MS）、液相-飞行时间-质谱联用（liquid chromatography-time-of-flight-mass spectrometer，LC-TOF-MS）、液相-核磁共振（liquid chromatography-nuclear magnetic resonance，LC-NMR）等串联技术在微量药物浓度分析和代谢物鉴定方面展现出巨大优势，高效毛细管电泳（high-performance capillary electrophoresis，HPCE）技术用于分离药物和代谢物、微透析技术用于研究体内药物分布实验等方面发挥了重要作用。细胞生物学和分子生物学技术的发展和应用为中药药动学研究提供了一次技术革命，如Caco-2细胞培养技术的普及为药物吸收过程研究提供了良好的体外模型，肝细胞、脑微血管内皮细胞、肾细胞及转染人代谢酶和转运体基因的动物或昆虫细胞培养技术为研究药物在体内的代谢和转运机制提供了有效手段。目前已发现有大量介导药物转运的功能蛋白，以及采用基因重组酶系、基因敲除与转基因技术，使人们可以从分子、基因水平认识药物的吸收、分布和排泄机制。基于药物代谢酶和转运体单核苷酸多态性的基因组学研究，使中药药动学研究步入一个新的发展阶段。