猫叫综合征（cri du chat syndrome，CDCS）又称cri du chat综合征。1963年，法国科学家首先报告了一例特殊的病例，病孩的哭声好像猫叫一样，故称猫叫综合征。也称5号染色体部分缺失综合征，在新生儿中的发病率为1／45000，在精神发育不全患者中，其发病率为3／2000。

猫叫综合征是由于5号染色体短臂丢失了一个片段所引起，有人认为5号染色体短臂长度缺失35%～55%时才出现此征，缺10%以下可无症状，且发现环形染色体5号短臂缺失则一定出现本症，长臂端缺失可能表现出其他症状。大约90%的猫叫综合征病例来源于5p的新缺失突变，10%来源于亲代的染色体易位、倒位或插入后配子形成过程中的不平衡分离。细胞与分子遗传学研究将其关键区域定位于5p15，断裂点定位于5p15．2（D5S18）到5p15．3 （D5S673）之间。导致猫叫样哭声症状位于5p15．3，其余临床特征如小头畸形、智力发育迟滞与5p15．2缺失有关。目前，导致CDCS生长和精神发育异常的基因图谱已经建立，位于5p15．2位点的 SEMAF和 CTNND2基因被认为是大脑发育的关键基因，并且很可能与CDCS患者的发育迟缓有关。5号染色体短臂上也存在数个可能与先天性心脏病相关的基因，包括位于5p15．32区带的 ADAMTS16基因，5p15．33区带的 DNAH5、 NDUFS6、 IRX4基因。其中， IRX4基因可能与心脏病的关系最密切。患者染色体核型有多种类型，大约77．5%为末端缺失，8．75%为中间缺失，8．75%为源于父母的平衡易位，4．75%的患者为罕见的复杂异常，余为其他类型。

婴儿期间猫叫样哭声是该症患者最主要的特征，这与神经系统功能缺陷有关。但这一奇特的症状随着患者年龄增大会变得逐渐不明显，直至消失。最为常见的异常表现有：

头面部畸形：小头畸形、短头畸形、满月脸、小颌畸形、小颌后缩、高腭弓、眶上嵴，罕见的面部特征而且随着年龄改变。

眼部畸形：眼距宽、眼深凹、眼睑下裂、眼裂倾斜、内眦赘皮、斜视、眼角下斜、视神经萎缩。

耳鼻畸形：鼻梁扁平、耳位低、耳前赘和耳前瘘、耳前小赘生物。

嘴部畸形：唇腭裂、嘴下翻、上唇薄、严重的咬合不正。

四肢畸形：异常皮纹、通贯掌、掌纹远侧轴三角、多指（趾）畸形、先天性指侧弯、足趾直而下弯、马蹄内翻足、平足、短指、第2和3指（趾）并指（并趾）、手指或足趾部分蹼化、关节过度伸展。

脑畸形：小脑或小脑蚓部发育不全、胼胝体发育不全、脑积水。

心脏畸形：复杂的心脏疾病、心房或心室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联症。

其他畸形：短颈、听力减弱、脊柱侧凸、生长迟缓、胎儿水肿、颈背皮肤水肿、肾积水、生殖器畸形、隐睾、尿道下裂、肾脏畸形、胸腺发育不全、肠旋转不良、巨结肠、腹股沟疝、张力过低、便秘、中枢神经系统异常、低出生体重和身高。

行为方面异常：吮吸和吞咽困难引起的喂养困难，认知、语言、运动严重迟缓、运动技能发育缓慢或不全，口水很多等。

1．临床诊断　①出生后有猫叫样哭声，随着年龄增大而逐渐消失，2岁后不再存在，女性患者多于男性；②身体畸形；③严重智力低下，智商多在25以下；④染色体异常：单纯5号染色体短臂缺失，5号染色体与其他染色体易位，或环形5号染色体等。

2．产前诊断 产前绒毛、羊水或脐血检测5号染色体微缺失，再行诊断。

3．与其他染色体微小缺失综合征或染色体异常综合征的鉴别诊断可通过染色体核型分析。

染色体核型分析

外周血（肝素抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（肝素抗凝）。

染色体常规G显带核型分析、高分辨率染色体G显带核型分析。

操作方法见本章第一节。

细胞接种到高分辨培养基中，培养72h加Frdu和尿嘧啶核苷各100μl，17h后加入TDR100μl，继续培养4小时加EB50μl，45min后加秋水仙胺35μl，10min后收获。其余操作方法同本章第一节。

正常女性：46，XX；正常男性：46，XY；猫叫综合征最常见的核型：46，XX（XY），del（5）（p13），缺失的关键区域5p15。

染色体核型分析辨别率较低，由于5p缺失片段较小，其应用受到限制，检出率低；但其操作简单，价格低廉，可同时观察其他染色体有无异常，临床上常用做筛查的手段。结果异常可判读为猫叫综合征。

具体方法参照本章第一节。

外周血（肝素抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（肝素抗凝）。

应用猫叫综合征关键区域基因位点特异性探针，定位在5号染色体短臂1区5带2亚带（5p15．2，D5S23／D5S721）、5p／5q亚端粒探针。

FISH检测准确性高，对怀疑为猫叫综合征的病例应作FISH分析，但必须包含5p关键区域的探针。该方法耗时短但价格昂贵，由于DNA探针的高度特异性，一种探针只能检测一个位点，对于该探针位点以外的缺失可能存在漏诊。

外周血（EDTA－K ₂抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

可使用P036、P069／P070和P245－B1综合征群试剂盒，试剂盒P036和P069／P070可用于检测5p15区域的缺失；P245－B1检测猫叫综合征关键区域5p15．31的拷贝数。具体操作方法见本章第一节。

使用的试剂盒在一次反应中扩增多至50个靶序列，并对其做半定量检测，其快速、敏感、可靠、价格便宜，对设备要求不高，操作方便；MLPA P036 中5p末端探针显示缺失，提示缺失，但该试剂盒末端探针只有一条，需要其他试剂盒验证。缺点为某些点突变可阻碍探针结合，被误认为缺失导致假阳性。

外周血（EDTA－K ₂抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

①DNA定量：测定DNA浓度，并统一标准化浓度，需要的DNA样本量为200ng；②DNA扩增：在样本中加入0．1NNaOH使DNA变性为单链，中和后加入全基因组扩增试剂，在37℃恒温条件下过夜孵育；③DNA片段化：扩增后的产物，经过酶解处理成片段化的DNA；④DNA沉淀：通过加入异丙醇沉淀DNA片段，片段化后的DNA在4℃下离心富集纯化；⑤DNA与芯片的杂交：将重悬后的DNA样本与准备好的芯片杂交，置于杂交炉内反应过夜；⑥芯片的延伸、染色：在芯片上加入可检测的标签基团，从而区分样本的SNP类型；⑦芯片扫描数据分析：扫描获取单碱基延伸产物荧光基团发出的荧光，并生成高分辨率的图片，采用软件进行分析。

芯片检测结果可以明确诊断，并且可以提示缺失断裂位点，缺失片段大小。该技术是一种高分辨率，高特异性技术，但该仪器及耗材昂贵，检测费用高，不能检测染色体平衡易位及嵌合率低的染色体异常。

染色体核型分析显示明确5p缺失患者可以确诊，疑似病例染色体核型正常患者可以进一步用FISH 或SNP芯片技术进行筛查和诊断。可以用FISH或SNP芯片确诊。为减少漏诊，提高检出率，产前诊断时可以采用敏感性特异性较好的FISH和SNP芯片技术进行筛查和诊断。

Prader－Willi综合征（Prader－Willi syndrome，PWS）是一种与基因组印迹相关的遗传性疾病，国外报道发病率为1／10 000～1／22 000。

PWS属于非孟德尔遗传性疾病，其发病基础是由于基因组印迹遗传异常。其机制是人类基因组某些特定区域基因具有印迹效应，该区域印迹发生的本质为DNA的甲基化修饰，甲基化通常发生在CpG岛的胞嘧啶。研究表明，父源15q11－13区域存在非甲基化的SNRPN印迹基因，母源15q11－13区域存在完全甲基化的SNRPN印迹基因。PWS发生的遗传学异常包括：①父源15q11－13区域缺失，约占70%；②15号染色体的母源同源二倍体，主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分离，生成15二体卵子，与正常精子受精产生15三体后丢失父源15号染色体而形成，约占25%；③小于5%的患者为印迹基因（包括SNRPN，NDN， ZNC127和IPW）功能缺失。

肌张力减退及生长障碍：新生儿期严重的肌张力低下，喂养困难，婴儿期出现生长障碍及生长迟缓。

食欲亢进和肥胖：1～6岁起即食欲亢进而导致严重肥胖，脂肪多分布在四肢近段、下腹部和臀部。即使在身高／体重比例相似的情况下患者的脂肪也占体重的30%～40%。食欲亢进与患者下丘脑功能失调导致食欲无饱满感有关。

性腺功能减退：继发于促性腺激素分泌功能低下，临床表现为外生殖器发育不良、性腺成熟迟缓或不完全、青春期发育迟缓、男女不孕。

身材矮小、四肢短：躯体矮小与生长激素缺乏有关；四肢短通常在儿童期后明显，与肢端成熟障碍有关。

智力与行为：轻度到中度智力低下，在学习上有困难，以语言和阅读尤为严重。患者通常有多种行为异常，包括情感异常如发脾气、固执、暴躁、暴力及偷窃等。

头面部畸形：轻度畸形，包括额径狭窄、杏仁眼、斜视、嘴下歪及上唇薄等。

其他症状：半数到2／3含染色体缺失的患者有皮肤毛发低色素，这与包含在关键区域内的色素基因缺失相关；10%～20%患者患有糖尿病。

①肌张力减退及生长障碍；②食欲亢进和肥胖；③轻到中度智力低下；④染色体异常：15q11－13区域缺失，15号染色体的母源同源二倍体，印迹基因功能缺失。

产前绒毛、羊水或脐血检测15号染色体异常。

与Angelman综合征的鉴别诊断：Angelman综合征为母源染色体15q11－13缺失；父源单亲二倍体。

染色体核型分析

外周血（肝素抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（肝素抗凝）。

染色体常规G显带核型分析、高分辨率染色体G显带核型分析。

1）染色体G显带核型分析（ISCN）：操作方法见本章第一节。

2）高分辨率G显带核型分析，具体操作方法见本章第八节第一点。

正常女性：46，XX；正常男性：46，XY；Prader－Willi综合征：46，XX（XY），del （15）（q11q13）。

染色体核型分析检出率较低，该综合征缺失片段较小，易漏检，此方法的应用受到限制。但其操作简单，价格低廉，可同时观察其他染色体有无异常，临床上常用做筛查的手段。

具体方法参照本章第一节。

外周血（肝素抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（肝素抗凝）。

使用15号染色体含有15q11－13的特异性位点的双色标记探针检测染色体缺失，采用荧光显微镜观察。

FISH检测准确性高，对怀疑为PWS的病例应作FISH分析，但必须包含PWS关键区域的探针（即SNRPN探针）。其耗时短但价格昂贵，由于DNA探针的高度特异性，一种探针只能检测一个位点，对于该探针位点以外的缺失可能漏诊。

具体操作方法参照本章第一节。

外周血（EDTA－K ₂抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

使用ME028－B2试剂盒，包括针对染色体15q11上的AS关键区域及其附近区域的32条探针，检测区域包括PWS（15q11－13）区域；P245－B1试剂盒检测 MKRN3， NDN， SNRPN， UBE3A；P374－A1试剂盒包括10个检测PWS／AS区域的探针。

该技术使用的试剂盒在一次反应中扩增多至50个靶序列，并对其做半定量检测，其快速、敏感、可靠、价格便宜，对设备要求不高，操作简便；但缺点是有假阳性，某些点突变可阻碍探针结合，被误认为缺失。

外周血（EDTA－K ₂抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

具体操作方法见本章第八节第一点。

芯片检测结果可以明确诊断15q11区域缺失，并且可以提示缺失断裂位点，缺失片段大小。该技术是一种高分辨率、高特异性技术，但仪器设备和耗材昂贵，检测费用高，不能检测染色体平衡易位及嵌合率低的染色体异常。

染色体核型分析显示的明确15q11缺失患者可以确诊，同源二倍体或印迹基因的突变采用STR或测序的方法进行确诊。疑似病例染色体核型正常患者可以进一步用FISH或SNP芯片技术进行筛查和诊断。为减少漏诊，提高检出率，产前诊断时可以采用敏感性特异性较好的FISH和SNP芯片技术进行筛查和诊断。

Angelman综合征（Angelman syndrome，AS），是一种神经发育异常的遗传性疾病，发病率为1／12000，其遗传机制与PWS相似。

AS属于非孟德尔疾病，其发病基础是由于基因组印迹遗传异常。遗传机制是人类基因组某些特定区域基因具有印迹效应，该区域发生的本质为DNA的甲基化修饰，甲基化通常发生在CpG岛的胞嘧啶。研究表明，在父源15q11－13区域存在非甲基化的 SNRPN印迹基因，母源15q11－13区域存在完全甲基化的 SNRPN印迹基因。AS发生的遗传学异常包括：①母源染色体15q11－13新发生缺失，占AS的70%；②父源单亲二倍体，占AS的2%；③印迹缺陷占AS的2%～3%；④25%为编码UBE3A基因的突变和其他不确定机制。研究报道UBE3A和GABRB3表达的减少引起皮质和丘脑皮层的功能障碍。

新生儿、婴儿期临床特征：出生时通常正常，很快出现严重的发育迟缓。幼年早期患者发育迟缓，出现无意识发笑伴欢乐姿态、共济失调、震颤及小头畸形。

癫痫：可以始于1岁后，但通常都于3岁前出现，严重程度不一，癫痫发作可在青春期减少或消失。

运动病态：各种运动发育标准迟缓，震颤开始于出生后6个月，患者有特征性共济失调步态伴失调前倾、双脚分开待跑姿势，提臂屈肘。

头面部畸形：出生时面部无异常，部分患者幼时出现小头畸形，可能继发性脑组织发育不良，大多数有后枕平坦，头短畸形。下颌骨大小正常，但面中部发育不良，常见上唇单薄、眼深陷、张口流涎、牙缝疏。

其他：婴儿期患儿通常手持物品，口含杂物，表现为好动症，该症状可以随着年龄增大而改善。50%～75%的患者可见毛发、皮肤和眼部色素减退。

①15q11－13区域缺失；②15号染色体的父源同源二倍体；③印迹基因功能缺失；④典型的临床表现。

AS在产前通常不能被认识，产前超声不能对AS进行诊断。

与Prader－Willi综合征的鉴别诊断：Prader－Willi综合征为父源15q11－13区域缺失；母源同源二倍体。

染色体核型分析

外周血（肝素抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（肝素抗凝）。

高分辨率G显带核型分析，具体操作方法见本章第八节第一点。

正常女性：46，XX；正常男性：46，XY；Angelman综合征：46，XX（XY），del（15）（q11q13）。

由于缺失片段小，此方法的应用受到限制，检出率低，但其操作简单，价格低廉，可同时观察其他染色体有无异常，临床上常用做筛查的手段。

具体操作方法参照本章第一节。

外周血（肝素抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（肝素抗凝）。

使用含有15q11－13的特异性位点的双色探针检测染色体（LSI DS10Spectrum Orange／LSI PMLSpectrum Orange／CEP15Spectrum Green）缺失。

FISH检测准确性高，对怀疑为AS的病例应作FISH分析，但必须包含AS关键区域的探针（即SNRPN探针）。耗时短但价格昂贵，由于DNA探针的高度特异性，一种探针只能检测一个位点，对于该探针位点以外的缺失可能漏诊。

具体操作方法见本章第一节。

外周血（EDTA－K ₂抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

使用ME028－B2试剂盒，包括针对染色体15q11上的AS关键区域及其附近区域的32条探针，检测区域包括PWS（15q11－13）区域；P245－B1试剂盒检测 MKRN3， NDN， SNRPN， UBE3A；P374－A1试剂盒包括10个检测PWS／AS区域的探针。

该技术使用的试剂盒在一次反应中扩增多至50个靶序列，并对其做半定量检测，其快速、敏感、可靠、价格便宜，对设备要求不高，操作方便；但缺点是有假阳性，某些点突变可阻碍探针结合，被误认为缺失。

外周血（EDTA－K ₂抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

操作方法见第一章第一节。

STR－PCR技术无需细胞培养，检测过程简便、快速、可行，避免了放射性标记，较传统方法省时、省力，是一种值得推广的方法。如有母血污染，则需要采用其他染色体上的多态性基因座位作为对照，以排除污染。

外周血（EDTA－K2抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

单核苷酸多态性检测，具体操作方法见本章第八节第一点。

芯片检测结果可以明确诊断，并且可以提示缺失断裂位点，缺失片段大小。该技术是一种高分辨率、高特异性技术，比传统技术可提供更多基因组信息；但该技术的仪器设备和耗材昂贵，检测费用高，不能检测染色体平衡易位及嵌合率低的染色体异常。

在遗传学机制确定的前提下，进行产前诊断是可行的，通过分子生物学技术，可以检测母源15q11－13的缺失，父源单亲二倍体，印迹基因缺陷或UBE3A基因的突变。产前超声不能对AS进行检测，因为AS在产前或新生儿期及婴儿期通常不能被认识，一般临床诊断的年龄在3～7岁，但随着细胞遗传学诊断水平的提高，利用基因芯片或者FISH技术可以对疑似AS的患者进行检测。

22q11微缺失综合征包括DiGeorge综合征（DiGeorge syndrome，DGS）和腭心面综合征（velocardiofacial syndrome，VCFS），两者在病理变化和临床特征上都有较大的区别，但两者有同样的遗传病理改变，即片段22q11．21－q11．23的微缺失。其发病率在活产婴儿中为1／4000。随着研究的不断深入，研究者发现22q11．2微缺失综合征还可以出现学习认知障碍、精神异常、发育迟缓等。

绝大多数病例属于散发性，少数家族性病例可表现出常染色体显性遗传。DGS和VCFS的遗传病理都是22号染色体长臂近着丝粒端微片段（22q11．21－q11．23）缺失，可在大约90%的DGS病例及大约75%的VCFS病例中检测到中间性缺失。在22q11缺失阳性的病例中，中间缺失占90%以上，其余的则是由累及22q11片段的染色体结构性畸变所引起，包括平衡易位和倒位等。患者表现为多器官缺陷，而且多是同时发生，在胚胎期有共同的预兆，提示该综合征的发生源于发育过程中的缺陷。对典型缺失区域进行分析，在1．5～3．0Mb区域中分离出4个重复序列和30多个基因，重复序列均位于缺失或易位的断点上，而基因则定位于300～600kb的共有缺失片段即DiGeorge关键区域中，其中包括COMT、GDCR3、CLTCL／CLTD／CLH－22等。

DiGeorge综合征以先天性心脏病、免疫缺陷和低钙血症三大症状为主要特点，详见表1－5。

心血管：心血管缺陷，包括动脉干狭窄、法洛四联症、室间隔缺损，动脉弓缺陷。

胸腺：胸腺发育不良或缺如而导致细胞免疫缺陷，患者易患严重感染性疾病。

甲状旁腺：甲状旁腺发育不良或缺如，导致患者婴儿期严重低钙、抽搐。

腭心面综合征：特征性临床表现包括腭咽发育不良（腭裂、黏膜下腭裂、咽腭发育不良）、心脏缺陷、面容异常。

智力：大约40%的患者患轻度智力低下，平均IQ为60～80，均表现出学习障碍。

头面部：小头畸形，长脸，颧骨平坦，下颌后移；杏仁样眼睑裂，鼻尖成灯泡样，鼻根窄小，鼻翼小；腭裂，咽腭发育不良，咽扁桃体小或缺如。由于咽腭部畸形，患者通常表现出说话鼻音沉重，头面部异常通常在婴儿期表现不明显。

心血管缺陷：以室间隔缺损最为常见，其次是法洛四联症和左锁骨下动脉迷失。

生长发育：喂养困难，常有鼻返流；生长障碍。

躯体四肢：身材矮小；手指细长。

患者具有先天性心脏病、典型的面部特征等临床症状。

产前超声检测发现胎儿心脏异常，应行羊水或脐带血穿刺进行遗传学检验诊断。

DGS与VCFS的鉴别诊断：DGS以先天性心脏病、免疫缺陷和低血钙三大症状为主；VCFS特征性临床表现为腭咽发育不良、心脏缺陷和特殊面容。

染色体核型分析

外周血（肝素抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（肝素抗凝）。

高分辨率核型分析，具体操作见本章第八节第一点。

正常女性：46，XX；正常男性：46，XY；DiGeorge综合征：46，XX（XY），del（22）（q11．21q11．23）。

使用高分辨率染色体核型分析，其分辨率较传统核型高，由于该综合征缺失片段较小，检出率低。

外周血（肝素抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（肝素抗凝）。

具体方法参照本章第一节。使用双色荧光LSI DiGeorge／VCFS综合征区域探针，橙红色荧光标记染色体上22q11上的DiGeorge／VCFS常见缺失位点，黄绿色荧光标记染色体22q13．33的染色体标识位点。

如染色体仅一条长臂见橙红色信号，表明有22q11微缺失。可确诊为22q11微缺失综合征。该技术检测准确性高，对怀疑为22q11微缺失综合征的病例应作FISH分析。耗时短但价格昂贵，由于DNA探针的高度特异性，一种探针只能检测一个位点，对于该探针位点以外的缺失可能漏诊。

外周血（EDTA－K ₂抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

可使用P250－B1和P023试剂盒。P250以其高密度探针数作为首选。具体操作方法参照本章第一节。

该技术使用的试剂盒在一次反应中扩增多至50个靶序列，并对其做半定量检测，其快速、敏感、可靠、价格便宜，对设备要求不高，操作方便；但缺点是有假阳性，某些点突变可阻碍探针结合，被误认为缺失。

外周血（EDTA－K ₂抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

单核苷酸多态性检测，具体操作方法见本章第八节第一点。

芯片检测可以明确诊断22q11．21－11．23区域的缺失，缺失的断裂位点及片段大小，并可通过分析其父母的芯片结果，得出其缺失来源。该技术是一种高分辨率、高特异性技术，比目前其他技术可提供更多基因组信息；但该技术所需仪器及耗材昂贵，检测费用高，不能检测染色体平衡易位及嵌合率低的染色体异常。

产前超声检查中，发现胎儿心脏畸形，可抽取羊水或脐血进行检测，染色体核型分析显示的明确22q缺失患者可以确诊，为减少漏诊，提高检出率，产前诊断时可以采用敏感性特异性较好的FISH和SNP芯片技术进行筛查和诊断。产后患者，依据其特征性的临床症状结合分子遗传学检查进行确诊。

William's综合征是由新西兰心脏学专家在1961年首先报道的，是一类多器官功能紊乱综合征，心血管畸形、特殊面容和智力障碍是该综合征的典型特征，发病率为1／10000。

William's综合征是以心血管病变（主动脉瓣上狭窄、肺动脉狭窄）、婴儿期高钙血症、身材矮小、发育障碍等为主要特征的先天异常综合征，是由7号染色体长臂近着丝粒片段7q11．23微缺失引起，缺失的染色体可以是父源性的，也可以是母源性的。缺失片段大小约为2Mb，至少含15个基因，其中最重要的是弹性蛋白基因（ELN），其次则是在脑组织专一表达的LIMK1基因。弹性蛋白基因（ELN）的缺失可引起弹性蛋白量或质的缺失，造成血管病变、部分面部特征、疝气、声音沙哑等表现。LIMK1基因表达一种丝氨酸蛋白激酶，它是连接细胞外刺激与细胞骨架结构改变的传导信号的关键成分，该基因被认为与患儿的认知发育有关。分子遗传研究发现缺失关键侧翼重复顺序的存在，成为减数分裂或有丝分裂过程中遗传物质非平衡交换发生的原因，进而导致基因缺失的发生。95%以上的William's综合征患者，都发生弹性蛋白基因的缺失。

William's综合征是以心血管病变（主动脉瓣上狭窄、肺动脉狭窄）、婴儿期高钙血症为主。

智力：轻度到中度智力低下，智商介于40～100之间，平均60；读写能力较差，对简单的算术也感到困难；声音嘶哑；听觉过敏；注意力集中时间虽短，但对音乐、唱歌、弹奏乐器有惊人的耐力。

特发性个性：对人友善，健谈多语，喜欢社交。

生长发育：轻度产前生长迟缓，产后发育障碍，身高低于正常人。

颅面部：小头，眉间潮红，眼裂小，内眦赘皮，斜视，虹膜蓝色，眼周围皮下组织丰满；低鼻梁，鼻孔朝上；人中长；唇厚张口；齿釉质发育不良。

心血管：主动脉瓣上狭窄是本病特征性改变。此外，还可以有周围肺动脉狭窄，肺动脉瓣狭窄，房室间隔缺损，肾动脉狭窄伴高血压。

泌尿系统：两侧肾脏大小不对称，位置异常，肾钙质沉着；膀胱憩室，尿道狭窄，膀胱输尿管回流。

躯干与四肢：关节活动受限；脊柱前弯、侧弯或后弯；指甲发育不良；趾外翻，走路笨拙等。

部分患儿会出现短暂性高血钙。

患者表现典型的心血管临床症状，智力低下，结合分子遗传学检测进行确诊。

对胎儿心脏超声检查发现异常，建议行羊水或脐带血穿刺，得以确诊。

与22q11缺失综合征的鉴别诊断：两类综合征均表现为心血管异常与智力发育迟缓等，应用分子诊断技术进行鉴别，22q11缺失综合征为22q11．21－q11．23区域缺失；William's综合征为7q11．23微缺失。

染色体核型分析

外周血（肝素抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（肝素抗凝）。

高分辨率G显带核型分析，具体操作见本章第八节第一点。

正常女性：46，XX；正常男性：46，XY；William's综合征：46，XX（XY），del（7）（q11．23）。

使用高分辨率染色体核型分析，其分辨率较传统核型分析高，由于该综合征缺失片段较小，检出率低。

外周血（肝素抗凝）、绒毛、羊水、脐带血（肝素抗凝）。

检测弹性蛋白基因（ELN）和LIM激酶1基因（LIMK1）的微缺失，双荧光素标记的WS探针，包括两条探针，一条位于7q11．23处，由ELN基因、LIMK1基因和D7S613位点组成，另一条为位于7q31的对照位点探针，实验步骤按说明书进行，采用荧光显微镜进行观察，并进行图像摄取和分析。

具有高敏感性、高特异性，耗时短、价格昂贵，由于DNA探针的高度特异性，一种探针只能检测一个位点，对于该探针位点以外的缺失可能漏诊。

外周血（EDTA－K ₂抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

使用P029－B1试剂盒，包括10个检测ELN基因的探针，P374－A1包括9个检测Williams综合征区域的探针。

该技术使用的试剂盒在一次反应中扩增多至50个靶序列，并对其做半定量检测，其快速、敏感、可靠、价格便宜，对设备要求不高，操作方便；但缺点是有假阳性，某些点突变可阻碍探针结合，被误认为缺失。

外周血（EDTA－K ₂抗凝）、羊水、绒毛、脐带血（EDTA－K ₂抗凝）。

单核苷酸多态性检测，具体方法见本章第八节第一点。

该技术是一种高分辨率、高特异性技术，比目前其他技术可提供更多基因组信息；但该技术所需仪器及耗材昂贵，检测费用高，不能检测染色体平衡易位及嵌合率低的染色体异常。

该疾病生化检查血钙升高，虽具有很强的特异性，但发生于婴儿期。细胞遗传学检测可以利用高分辨率核型分析检测到7q11区域缺失，但需利用FISH技术或多重连接探针扩增技术进行验证。基因芯片技术作为一种高分辨率的检测手段，可明确7q11．23区域缺失大小和范围，但因其检测费用高，临床应用较为有限。