第三章　感染性心内膜炎

感染性心内膜炎( infective endocarditis，IE)是指因细菌、真菌和其他微生物(如病毒、立克次体、衣原体、螺旋体等)经血行播散而引起的心瓣膜或心内膜的炎症。IE发病率及死亡率较高，心衰、脑卒中、多器官功能障碍和脓毒症是导致患者死亡的主要原因［1，2］。

2009年欧洲心脏病学会( ESC)发布的《感染性心内膜炎预防、诊断与治疗指南》，简称《ESC指南( 2009年版)》摒弃了沿用多年的急性、亚急性和慢性心内膜炎分类方法，提出了感染性心内膜炎分类新方法［3，4］。

1.根据感染部位及是否存在心内异物分类

( 1)左心自体瓣膜IE。

( 2)左心人工瓣膜IE:瓣膜置换术后1年内发生的心内膜炎称为早期人工瓣膜感染性心内膜炎;手术1年后发生的心内膜炎称为晚期人工瓣膜感染性心内膜炎。

( 3)右心IE。

( 4)植入器械相关性IE(包括植入心脏起搏器及体内自动除颤器导线等，可伴有或不伴有心脏瓣膜受累)。

2.根据感染方式分类

( 1)医疗保健相关性IE:

包括院内感染和非院内感染。院内感染性IE是指入院48小时后出现IE的症状和体征;非院内IE是指入院48小时内出现IE的症状和体征，且该患者进行了以下医疗保健: ①IE发生前30天内进行了家庭护理、静脉药物治疗、血液透析或静脉化疗等;②IE发生前90天内曾入院，并使用急救设备;③居住在康复中心或长期使用保健仪器。

( 2)社区获得性IE:

患者不满足医疗保健相关性IE的标准，且在入院48小时内出现IE症状和体征者。

( 3)静脉药瘾者IE:

患者经常应用静脉注射药物，且无其他感染途径者。

3.活动性IE

存在以下情况者可诊断为活动性IE:①患者持续发热且多次血培养阳性;②手术时发现活动性炎症病变;③患者仍在接受抗菌药物治疗;④存在活动性心内膜炎的组织病理学证据。

4.IE复发与再感染

( 1)复发:

是指首次发病后6个月内由同一微生物引起的心内膜炎再次发作。

( 2)再感染:

是指不同微生物引起的感染，或首次发病6个月后由同一微生物引起的心内膜炎再次发作。

尽管IE的诊断和治疗有很大的进展，但其死亡率和发病率并未减少，预后不佳且死亡率居高不下。美国对1998—2009年全国范围内住院患者进行的调查发现IE的年发病率为12. 7/100 000，每年增加2. 4%，死亡率为14. 5%。IE流行病学特征发生了明显变化，主要表现在以下几个方面。

1)患者发病率随年龄增长而逐渐增加: IE既往多见于年轻心脏瓣膜病(风湿性心脏病为主)患者，如今老年人IE患病率明显增加，其中70～80岁老年人年发生率达14. 5/100 000。

2)基本心脏病病因发生改变:从基础心脏病病因构成看，风湿性心脏病逐年递减(＜20%)，约50%老年患者基础病因是退行性瓣膜病(特别是退行性主动脉瓣狭窄)，先天性心脏病约占15%。老年患者中进行医疗保健相关操作者更易感染IE。人工心瓣膜病、二尖瓣脱垂并发IE的发生率不断增加，一些新的发病因素如心瓣膜修补术后、退行性瓣膜钙化、静脉注射吸毒等也不断增加。

3)在所有关于IE的流行病学调查中，男女性别比例≥2∶1，与男性患者相比，女性患者预后较差，行瓣膜手术的比例也较低。

4)医疗保健相关性IE增多，主要途径是血行，其中周围静脉导管感染占医疗保健相关性IE的 1/3。其死亡率明显高于社区获得性IE的死亡率，这与医疗保健相关性IE患者发生感染性休克和缺少手术干预密切相关。

5) IE复发多与治疗疗程不足、人工瓣膜感染有关。

一、临床诊断

IE是一种可以累及多脏器的疾病，患者不仅可以出现心脏内局部破坏所致临床表现，还可以出现因无菌或化脓性赘生物碎片引起的远处栓塞或感染;菌血症导致远处血源性播散;对感染细菌的抗体反应、免疫复合物和抗体-补体沉积物与组织中沉积的抗原相互作用引起的组织损伤。临床主要表现是发热、贫血、体重减轻、血管栓塞及心脏杂音等改变，少数IE病例以经典的不明原因发热为特征。

根据致病微生物、有无基础心脏病及临床特点，推断临床诊断。以下临床表现者应怀疑IE:①新出现的心脏杂音;②原因不明的栓塞事件;③原因不明的脓毒症;④与下列有关的发热:心脏人工材料包括人工心瓣膜、起搏器、埋藏式心脏复律除颤器、导管侵入检查等;既往IE史;瓣膜病或先天性心脏病;⑤其他易患因素:包括免疫缺陷疾病、近期菌血症、慢性心力衰竭、新发传导阻滞、血培养阳性或慢性Q热血清学阳性、血栓现象(如Roth斑、Janeway损害、Oslar结节等)、非特异性神经系统表现、肺部栓塞或浸润征(右心IE)、原因不明的周围组织脓肿等。

IE的死亡率较高，早期诊断及时治疗至关重要。由于IE临床表现变化很大，确定诊断较困难。1994年Durack等提出的Duke标准，将超声心动图中发现的附着于瓣膜及其支持结构上，或移植材料上的赘生物、心内脓肿、或移植瓣膜新发生部分裂开作为心内膜受累证据，并作为临床诊断的主要指标。2000年Duke标准进行了修订，增加了动物源性传播的Q热及葡萄球菌感染的比例，提高了经食管超声心动图( TEE)检查的诊断地位，成为目前临床主要使用的诊断标准。其具体内容为:

1.主要标准

( 1)血培养阳性: 2次不同的血培养均为IE的典型致病菌(草绿色链球菌、牛链球菌、HACEK组细菌、金黄色葡萄球菌或社区获得性肠球菌)而无原发病灶;或非上述细菌感染但与IE一致的微生物持续性血培养阳性(持续性阳性定义为相隔＞12小时的2次或2次以上血培养阳性;或首末次血培养相隔时间＞1小时的3次血培养全部阳性)。

( 2)单次血培养阳性为贝氏柯克斯体或Ⅰ期IgG滴度＞1∶800。

( 3)超声心动图检查发现感染性心内膜炎阳性表现:①赘生物;②心脏脓肿;③新出现的人工瓣膜裂开。

( 4)新发生的瓣膜反流。

2.次要标准

( 1)易患因素、基础心脏病或静脉吸毒成瘾。

( 2)发热:体温＞38℃。

( 3)血管损害征象:大动脉栓塞、脓毒栓塞性肺梗死、真菌性动脉瘤、颅内出血、结膜出血等。

( 4)免疫异常征象:肾小球肾炎、Osler结节、Roth出血点及类风湿因子阳性。

( 5)微生物学证据:血培养阳性、但未达到主要标准要求;或与感染性心内膜炎一致的活动性细菌感染的血清学证据。

确定诊断: 2条主要标准;或1条主要标准加3条次要标准;或5条次要标准。

可能诊断: 1条主要标准加1条次要标准;或3条次要标准。

由于修订Duke标准最初的目的是在流行病学研究和临床试验时使用，并未涵盖血培养阴性、感染累及人工瓣膜或起搏导线和累及右心(特别是静脉药瘾人群)的IE患者。因此，针对每一例患者具体诊断时更应注重临床特征，做出灵活判断，诊断标准不能代替临床经验判断。例如，发热患者有IE的易患因素，伴有血培养阳性或超声心动图检查发现赘生物其中之一，诊断就基本成立，而按照此修改Duke标准仅为可能诊断。此外，约10%的按照以上标准诊断的IE患者血培养阴性或无菌血症，称为“血培养阴性IE”。对于此类患者，应考虑行Q热和巴尔通体感染的血清学检查以及瓣膜组织的PCR检查。

二、实验室诊断

连续血培养阳性结果是诊断IE的最基本方法，并可通过药物敏感试验指导抗菌药物的使用。因此，传统的血培养在IE的病因学诊断和指导抗菌药物治疗方面是必不可少的。但一次血培养阳性应谨慎确立IE的诊断，特别是在有可能污染的情况下，如凝固酶阴性葡萄球菌或棒状杆菌污染等。

血培养的注意事项:①尽可能在抗菌药物治疗前留取血培养标本;②采集血培养标本时应严格无菌操作技术，不从静脉留置针或导管中取血;③对可疑急性IE患者，在开始经验性使用抗菌药物治疗前，在5～10分钟内抽取2～3份血培养标本;④对于可疑亚急性IE患者，间隔30～60分钟抽取3份血培养标本，若这些标本24小时内均为阴性，则需再抽取2份血培养标本;⑤成人每份血培养标本抽血10～20ml，婴儿和儿童至少抽取0. 5～5ml;⑥每份血培养标本应该分别注入两个培养瓶中;⑦若所有血标本培养5天后均为阴性，而临床仍怀疑IE者，可将血标本传代至巧克力平板继续培养;⑧对于怀疑IE患者，外科手术取出的血栓或赘生物要进行组织学检查或培养。

除血培养外，以下检查项目对感染性心内膜炎的诊断也有作用。

1.超声心动图检查

超声心动图检查可实时观察心脏瓣膜结构与功能、良好显示心内膜及评估继发血流动力学变化，已成为诊断IE的最佳影像学方法。因此，当临床怀疑IE时，应尽早进行经胸超声心动图( TTE)和经食管超声心动图( TEE)检查。超声心动图诊断IE主要影像学标准是:赘生物、脓肿及人工瓣出现新的瓣周裂隙。

虽然TEE敏感性及特异性均较高，但检测方法复杂，故主要用于以下情况检测:①临床高度怀疑IE，但TTE检查结果阴性时;②TTE影像质量差时;③有人工瓣膜或心内装置时。对于植入心内装置、人工瓣膜、既往有严重心脏间隔缺损、赘生物小或未发现赘生物者，TTE及TEE有时均不能确定诊断，此时可考虑行3D-TEE检测。有研究显示，3D-TEE对精确判断和定位赘生物、发现脓肿、瓣膜穿孔及腱索断裂比2D-TEE能提供更多诊断信息。《ESC指南( 2009年版)》更加强调了超声心动图检查的重要性。

2.多排螺旋CT与PET-CT检查

多排螺旋CT检查对诊断IE导致瓣膜异常有重要价值，可用于观察瓣周感染程度、主动脉根部瘤和瘘管形成。其对赘生物、脓肿和假性动脉瘤诊断的精确度与TEE相似，当临床怀疑IE而TEE结果阴性，或不能肯定时，或金属伪影影响成像效果时，多排螺旋CT是一种非常有用的影像学检查手段。

PET-CT检查对不明原因发热患者感染灶的定位有重要价值，尤其对无症状的外周栓塞和感染灶迁徙的诊断特别有用。在临床无任何线索拟诊IE患者中，28%可早期发生外周栓塞、感染灶迁徙或者有两者并存的表现。由于PET-CT能在早期无症状时发现病变，故其阳性结果有助于治疗策略的确定。虽然PET-CT不能像TTE/TEE检查发现小的赘生物，仍有研究显示在超声心动图检查结果不明确时，PET-CT可以发现主动脉根部小脓肿及心脏起搏系统的感染。但目前PET-CT检查的最佳使用指征尚不明确。

3.血液检查

( 1)继发性贫血是本病特点之一，其中血小板平均体积、红细胞沉降率、CRP及PCT是IE活动性的标志，其增高与患者预后不良相关。

( 2)类风湿因子、抗磷脂抗体及抗白细胞抗体增加，少数患者可出现低滴度的自身抗体。

( 3)肌钙蛋白增高与IE的神经系统事件、脓肿及死亡率有关，特别是合并脑钠肽( brain natriuretic peptide，BNP)升高者意义更大。

4.免疫组化检查

对切除的瓣膜组织或栓塞标本进行免疫组化检查，对IE的诊断非常有用，但存在特异性抗体缺乏的问题。使用患者自身血清进行自动免疫组化检测可以克服上述困难、明确瓣膜中的微生物。

5.血清学和核酸扩增

PCR可以检测IE患者术后的瓣膜组织，为某些特殊细菌所致IE患者提供快速、可靠的检测方法。应用PCR检测被切除心脏瓣膜组织16S rRNA可用于血培养阴性病原学的辅助诊断，敏感性及特异性超过血培养或心脏瓣膜组织培养。应用PCR检测被切除心脏瓣膜组织的18S rRNA可用于血培养阴性患者真菌病原学的辅助诊断。研究发现，钙磷脂结合蛋白码( annexin code)和血小板活性的锝标记钙磷脂结合蛋白V闪烁显像可预测赘生物和栓塞。必须强调的是血培养作为最根本诊断方法的地位不能被其他方法所代替。

三、常见病原微生物及其耐药性现状

IE的病原谱发生变化。多项研究报道葡萄球菌位居首位，链球菌已退至第二位，其次为肠球菌。革兰阴性杆菌IE占发病总数的5%～10%，真菌性IE发病率＜1%。但这种变化缺乏基于人群的流行病学调查结果的支持。该变化存在地域差异，发展中国家的变化较小［5，6］。IE患者中多存在风湿性瓣膜病，表现为自体瓣膜IE，仍多以草绿色链球菌为主。《热病》中分类列出自体瓣膜、非静脉吸毒、有瓣膜病或先天性心脏病而无其他致病因素者病原菌包括草绿色链球菌30%～40%，其他链球菌15%～25%，肠球菌5%～18%，葡萄球菌20%～35% (包括凝固酶阴性葡萄球菌)。而发达国家如美国的葡萄球菌性IE增长较快［7］。长期血液透析、糖尿病、血管侵入性检查、静脉注射吸毒是金黄色葡萄球菌性IE的主要因素。

不同种类IE的病原菌也存在差异。口腔链球菌大多引起亚急性IE。肠球菌是老年患者和医疗保健相关性IE的主要病原菌。肺炎链球菌和β-溶血链球菌尤其在衰弱人群中更易导致IE。凝固酶阴性葡萄球菌不仅引起人工瓣膜IE和自体瓣膜IE，还引起植入器械相关性IE，多见于早期和中期发病的人工瓣膜IE。金黄色葡萄球菌是导致早期和晚期性人工瓣膜IE最常见的致病菌［8］。

近年随着广谱抗菌药物的广泛应用，革兰阳性球菌对青霉素类抗菌药物的耐药性不断增加。在IE常见病原菌中，金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌对青霉素的耐药率高，均超过90%。MRSA 及MRCNS的分离率日益增多，可以达到50%，甚至达到90%。草绿色链球菌对青霉素的耐药率处于较低的水平，有研究报道为6. 5%，但草绿色链球菌对青霉素的中介率为12. 4%，提示耐药率有升高的可能。

四、抗微生物治疗

抗菌药物治疗是感染性心内膜炎治疗的基石，临床使用抗菌药物时应遵循以下原则:①用药要早;②剂量要足;③疗程要长;④根据血培养及药敏试验结果合理选择抗菌药物;⑤联合用药。

《ESC指南( 2009年版)》明确提出了经验性抗菌药物使用方案和针对不同病原菌的抗菌药物使用方案。

( 1)口腔链球菌和D组链球菌

1)青霉素敏感菌株:

①4周疗法:可选用青霉素、羟氨苄西林或头孢曲松。②2周疗法:可选用青霉素、羟氨苄西林联用奈替米星或头孢曲松联用庆大霉素。β-内酰胺类过敏者可选用万古霉素。

2)对青霉素中介耐药菌株:

4周疗法:可选用青霉素或羟氨苄西林联用2周庆大霉素。β-内酰胺类过敏者的4周疗法，可选用万古霉素联用2周庆大霉素［9］。

( 2)肺炎链球菌及β-溶血链球菌:

青霉素敏感菌株的治疗与口腔链球菌相似;合并脑膜炎者，应避免使用青霉素，可改用头孢噻肟、头孢曲松联用万古霉素。

( 3)金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌

1)自体瓣膜:

甲氧西林敏感菌株可选用苯唑西林或氯唑西林( 4～6周)联用庆大霉素( 3～5天) ;对青霉素过敏或甲氧西林耐药菌株可选用万古霉素( 4～6周)联用庆大霉素( 3～5天)。

2)人工瓣膜:

甲氧西林敏感菌株可选用苯唑西林或氯唑西林(≥6周)联用利福平(≥6周)及庆大霉素( 2周) ;对青霉素过敏或甲氧西林耐药菌株可选用万古霉素(≥6周)联用利福平(≥6周)及庆大霉素( 2周)。达托霉素可用于金黄色葡萄球菌菌血症和右心IE。另外，其他治疗方案如β-内酰胺类加唑烷酮类、β-内酰胺类加万古霉素等也可选用。

( 4)肠球菌属:

肠球菌对β-内酰胺类及庆大霉素敏感的菌株可选用阿莫西林或氨苄西林( 4～6 周)联合庆大霉素( 4～6周)、万古霉素( 6周)联合庆大霉素( 6周)。

( 5)革兰阴性菌:

包括HACEK(嗜血杆菌、放线杆菌、人心杆菌、啮蚀艾肯菌、金氏杆菌属)相关菌及非HACEK相关菌。产生β-内酰胺酶的HACEK杆菌对头孢曲松、其他第三代头孢菌素及喹诺酮类敏感，而氨苄西林并非首选。常用治疗方案:头孢曲松持续4周。不产β-内酰胺酶的HACEK杆菌可静脉滴注氨苄西林加庆大霉素，持续4周。非HACEK相关菌需长期(＞6周)联用β-内酰胺类与氨基糖苷类治疗，有时尚需联合喹诺酮类药物或复方磺胺甲唑。

( 6)真菌:

可选两性霉素B单用或联用唑类抗真菌药。口服唑类需要长期应用。

(陈佰义　赵宗珉)

参考文献

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2．林曙光．心脏病学进展．北京:人民卫生出版社，2012

3．G Habib，B Hoen，P Tornos，et al．Guidelines on the prevention，diagnosis，and treatment of infective endocarditis( new version 2009) : The Task Force on the Prevention，Diagnosis，and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology ( ESC)．Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases( ESCMID) and by the International Society of Chemotherapy ( ISC ) for Infection and Cancer．Eur Heart J，2009，30: 2369-2413

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7．DH Bor，S Woolhandler，R Nardin，et al．Infective endocarditis in the US，1998-2009: a nationwide study．PloS one，2013， 8: e60033

8．C Selton-Suty，M Célard，V Le Moing，et al．Preeminence of Staphylococcus aureus in infective endocarditis: a 1-year population-based survey．Clin Infect Dis，2012，54: 1230-1239

9．Moet GJ，Dowzicky MJ，Jones RN．Tigecycline( GAR-936) activity against Streptococcus gallolyticus ( bovis) and viridans group streptococci．Diagn Microbiol Infect Dis，2007，57: 333-336