第八章　亚低温脑保护

第一节　概述

20世纪30年代，国外有人应用冬眠低温（30～34℃）治疗重型颅脑创伤（sTBI）患者。20世纪80年代中期至90年代，轻、中度低温（28～35℃）治疗颅脑创伤（TBI）实验研究进一步取得令人瞩目的结果，促进了亚低温治疗TBI的临床发展。20世纪90年代以来，临床应用结果表明亚低温治疗sTBI，具有良好效果，不产生严重并发症。目前国内外有些医院已将亚低温治疗列为sTBI患者的治疗常规，同时也开展了亚低温治疗脑缺血和脑出血等的实验和临床应用研究。国内王德生等人编撰出版了《亚低温脑保护》一书，只达石等人总结撰写了大量有关亚低温脑保护的临床和实验论文，天津环湖医院建立了现代化的亚低温治疗中心，这些工作的开展全面推动了亚低温疗法在我国临床的普及和发展。

习惯上将低温划分为轻度低温（32～35℃）、中度低温（28～31.9℃）、深度低温（17～27.9℃）和超低温（2～16.9℃）。而我国学者将轻、中度低温（28～35℃）称为亚低温。而在临床实践过程中以及作为基础与临床科研的研究对象时的温度范围，绝大多数是处在轻度低温的范围。近年来在国际学术界有时将低温治疗称作目标温度管理，这主要是源于其较传统意义的低温治疗而言更突出预防性（维持）正常体温的状态。

第二节　亚低温脑保护的研究现状

一、亚低温脑保护的机制

早在50年代，国内外已有实验研究和临床应用证明低温对脑损伤有保护作用。1993年，Pomertanz等观察了31～35℃低温对实验性颅内高压动物模型伤后继发性颅内高压和脑病理形态的影响，发现31～35℃低温能有效地防止继发性颅内高压，且能明显减轻颅内高压所造成的脑病理损害程度和范围。1993年，美国迈阿密大学医学院Dietrich等的动物实验发现，正常脑温颅脑创伤动物伤后大脑半球、海马和丘脑等部位有明显的出血坏死灶，梗死灶范围约（2.14±0.71）mm3，而31℃低温治疗使脑组织出血梗死灶明显减少，约（0.50±0.14）mm3。1993年，美国匹斯堡大学医学中心Mansfield等采用重量打击法致颅脑创伤模型，观察发现，伤后10分钟开始32℃低温治疗，能明显减少颅脑创伤动物脑组织坏死灶范围。1996年Marion等报告伤后不同时程（10、25、40分钟）采用30℃亚低温和21-氨基类固醇对实验性脑创伤动物弥漫性轴索损伤（DAI）都有明显治疗作用，而两者联合使用未见协同作用。2000年，只达石等人的动物实验研究证实，30～35℃的亚低温治疗能明显降低颅脑创伤大鼠伤后运动神经功能障碍，能防止或减少脑创伤后脑神经细胞凋亡的发生发展。

大量动物实验和临床应用的研究结果表明，亚低温治疗对颅脑创伤具有肯定的治疗效果。但亚低温脑保护的确切机制尚不十分清楚，国内外文献报告包括以下几方面：

1.低脑氧耗量，维持正常的脑血流和细胞能量代谢，减轻乳酸堆积。

脑组织本身没有能量储存，完全依赖血流供应氧和葡萄糖。实验表明亚低温能明显降低能量代谢率，能使损伤后的脑组织ATP含量维持在正常范围。30～35℃低温能明显促进脑创伤后脑组织pH恢复到正常范围，提示亚低温能减轻脑创伤后脑组织酸中毒程度。有学者采用脑微透析技术研究发现，亚低温显著降低脑挫裂伤区细胞外液乳酸含量。

2.制白三烯（LTs）生成，保护血脑屏障，减轻脑水肿及降低颅内压。

由于脑创伤后脑组织LTs增加，直接使内皮细胞收缩，内皮细胞间隙增加，血脑屏障通透性增加，加重脑水肿。亚低温能抑制LTs生成，从而减轻脑水肿，降低颅内压。

3.抑制颅脑创伤后乙酰胆碱、儿茶酚胺以及兴奋性氨基酸等内源性有害因子的生成和释放，减少对脑组织的损害。

研究已证明，亚低温能显著抑制脑创伤后谷氨酸和甘氨酸的生成释放，也能有效降低实验性脑创伤后脑脊液中乙酰胆碱含量，减轻乙酰胆碱对脑神经元的毒性作用。此外，亚低温还能明显抑制脑创伤后脑组织多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等单胺类物质生成和释放，从而有效地阻断这些毒性产物对神经细胞的损害作用。

4.减少钙离子内流阻断钙对神经元的毒性作用，并能调节钙调蛋白激酶Ⅱ活性和蛋白激酶C的活力。

有学者用微荧光测定法测定神经细胞内钙离子浓度，并观察不同温度（31～37℃）对缺氧后脑切片神经元内钙离子浓度的影响，结果发现，31～37℃低温能显著抑制缺氧所造成的神经元钙离子内流，降低神经细胞内钙离子浓度，试验研究发现亚低温能使钙调蛋白激酶Ⅱ活性恢复正常，并能调节钙调蛋白激酶Ⅱ的mRNA表达。

5.减少脑细胞结构蛋白破坏，促进脑细胞结构和功能修复。

脑创伤后脑细胞蛋白的合成明显降低，特别是重要的细胞结构蛋白微管相关蛋白-2（MAP-2）含量也显著降低。研究发现，亚低温能有效地使脑创伤代物脑组织蛋白质合成及微管蛋白-2含量恢复至正常水平。

6.可减少或防止脑创伤后神经细胞凋亡的发生发展。

7.减轻弥漫性轴索损伤的继发轴索断裂。

8.改变脑缺血后各种酶的活性，减轻缺血性神经元损伤。

9.改变遗传信息的传递，促进蛋白质合成的恢复。

10.调节损伤后钙钠蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶的活性，促进缺血再灌注后期蛋白质的合成。

11.抑制炎性反应。

所以说，亚低温治疗与其他方式，如药物治疗针对某种神经系统病理生理过程产生抑制或拮抗作用的不同在于，它能够通过单一方式实现对多种继发性神经病理损害的抑制；它可以同时对局部以及全脑性的病损发挥潜在的脑保护作用。

二、亚低温与临床

（一）亚低温与颅脑创伤

1938年，美国神经外科医生Temple Fay等人首先把亚低温治疗应用于临床。国内薛庆澄和易声禹等人分别在20世纪50～60年代报告了冬眠低温（31～34℃）治疗sTBI的临床研究结果，表明低温有良好的脑保护作用，使sTBI病死率有所降低。21世纪以来，已经有许多关于中度低温对sTBI疗效的研究，这些研究均已发现应用中度低温治疗可使脑组织ATP储备和PO2增加，对脑血流（CBF）无明显影响，还可改善脑血循环和供需状态。另外，有几组关于TBI和脑卒中的研究表明，34℃左右的低温能够显著降低ICP。也有研究证实，中度低温可显著抑制血清和脑脊液中白细胞介素1β（IL-1β）和谷氨酸水平的升高。

1993年，Marion等人的临床研究表明，32～33℃亚低温治疗能使sTBI患者的颅内压（ICP）、脑氧代谢率均较常规组明显下降，生存率明显提高。Shiozaki等对33例sTBI伴高ICP患者，进行临床前瞻性研究，结果表明34℃低温治疗能显著降低伤后高ICP，升高脑灌注压（CPP）。Clifton的同类研究亦显示，sTBI患者在伤后6小时内开始低温治疗（体温32～33℃）并维持48小时左右，其恢复良好率明显提高。1996年Metz观察低温治疗对TBI患者预后、ICP、脑血流（CBF）和氧代谢率，发现亚低温治疗能显著降低ICP和脑氧代谢率，能使伤后脑组织乳酸清除率恢复至正常水平。1996年、1998年和2001年Shiozaki等人多次报告，对sTBI患者进行亚低温治疗的随机对照研究后发现，亚低温治疗对于sTBI后ICP不高者，疗效不如ICP增高者明显。1997年Marion等人报告对82例sTBI亚低温治疗的研究结果，表明伤后采用32～33℃的亚低温治疗可明显促进GCS 5～7分的sTBI患者神经功能恢复和改善预后。在伤后6个月时，应用32～33℃低温治疗24小时的低温组患者比常温对照组恢复良好和轻残者（良好组）的数目增加了2倍。2001年江基尧报告对87例sTBI进行长时程（7～14天）亚低温治疗研究的结果发现，亚低温组的病死率为27.1%，对照组为45.2%（P﹤0.05）。同年，Clifton等人报告了美国多中心前瞻性随机对照研究结果：应用亚低温疗法对392例sTBI患者的研究发现，亚低温治疗对伴有高ICP的sTBI患者，可有效降低ICP。但亚低温组与常温对照组患者在伤后六个月的病死率无显著差异，分别为28%和27%。入院时低体温的sTBI患者，亚低温治疗无效。这提示sTBI患者入院时的体温可作为亚低温治疗的参考标准。只达石等人在2000年和2001年，先后两次报道了对大宗病例的sTBI患者进行亚低温治疗研究结果。表明亚低温治疗能使sTBI患者的脑组织氧分压（PbrO2）、CBF和颈静脉血氧饱和度（SjvO2）均得到明显的改善，而且，患者伤后6个月的病死率为26.7%，恢复良好率60%左右，而常温对照组患者的病死率为37.4%，恢复良好率仅为26%。这充分说明了亚低温治疗可以改善sTBI患者急性期的脑氧代谢，并且可有效改善预后，提高生存质量。

应用亚低温治疗sTBI，大多数临床研究证实其有良好疗效，但也有相反的研究结果报告。迄今为止，基于循证医学的临床研究结论为：低温治疗对于颅脑创伤的治疗无论在病死率还是神经病损的发生率而言均未能证实有显著改善。因此说，这是一个值得继续深入研究的重要课题。

（二）亚低温与脑缺血

80年代中期以来，国外大量实验研究发现，脑缺血前、缺血过程中或缺血后早期开始亚低温治疗能明显减轻脑缺血后脑组织病理形态学损害程度，促进脑缺血后神经功能的恢复。有学者采用鼠的4条脑血管结扎20分钟的脑缺血模型，研究结果发现，正常脑温（37℃）脑缺血动物大脑半球纹状体和海马区神经元几乎全部死亡；30～34℃低温治疗的脑缺血动物大脑半球纹状体和海马区神经元几乎正常。随后他们又采用双侧动脉结扎10分钟伴全身性低血压鼠脑缺血模型，观察脑缺血后5分钟或30分钟开始低温（30℃）治疗对缺血后脑组织病理损害的影响。实验结果表明，脑缺血后低温治疗应越早越好。Clifton等的实验研究也发现，正常体温脑缺血动物海马区神经元几乎全部死亡，而32～35℃体温脑缺血动物海马区神经元则无任何病理形态损害。

亚低温对动物缺血后神经功能恢复具有促进作用。Hoffman等研究发现，脑缺血后开始31℃低温治疗，能显著减轻单侧颈总动脉结扎伴全身低血压30分钟动物缺血后运动神经功能障碍。Young等采用29℃低温治疗单侧颈总动脉永久性结扎伴缺氧3.5小时脑缺血及缺氧动物，发现43只37℃正常体温脑缺血缺氧动物中死亡9只（21%），而40只经29℃低温治疗的脑缺血缺氧动物则无死亡。

Leonov等研究发现，在动物心跳骤停12.5分钟后，心跳复苏过程中给予34℃低温治疗，能显著减轻心跳骤停复苏动物脑组织中神经元病理形态损害程度，明显改善和促进脑功能恢复。后来他们又比较了头部选择性30～34℃亚低温与15℃深低温对心跳骤停复苏动物脑组织神经元病理形态和神经功能的影响，结果发现，30～34℃对心跳骤停复苏动物脑组织中神经元和神经功能都有显著的保护作用；而15℃不但对脑组织神经元和神经功能无保护作用，且加重脑组织神经元病理损害程度和神经功能障碍程度，15℃深低温还将导致严重心肌损害和心血管并发症。Horn等发现，选择性头部降温（30℃）能减轻试验性动物心跳骤停15分钟后脑组织神经元病理损害程度。

1995年，Kariebe等报告了甘露醇与亚低温（30～35℃）对大脑中动脉结扎后脑梗死范围和脑水肿影响的对照研究，发现亚低温对减轻缺血后脑梗死灶和脑水肿的效果较甘露醇好，而亚低温与甘露醇合用疗效更佳。

自20世纪50年代开始，低温就用于治疗外伤性的脑梗死。从轻低温到中度低温均能限制继发脑梗死的程度，而且对严重脑创伤也有明确的治疗效果。尽管低温对实验性局灶性脑缺血有明确的脑保护作用，但是低温用于治疗大脑中动脉支配区域脑梗死临床方面的研究很少。Reith（1996）证实，亚低温能够降低病死率改善患者的预后。Schwab（1998）对患有严重大脑中动脉梗死的患者进行亚低温（33～34℃）治疗，用Spiegelberg颅内压探针（其头端有温度热敏电阻）来测定脑温，误差范围小于0.1℃，通过测定膀胱温度来监测身体核心温度，患者所住的房间的温度保持在18～20℃。使用凉毯并铺以冷的通风扇吹患者的身体，来降低外部的温度。一旦身体的中心温度达到33～34℃时，就可以持续降温48～72小时，经过一天后，应采取积极手段使患者身体的温度恢复到正常。从缺血组中出现临床症状到开始进行低温治疗的时间间隔平均为14小时，约需3.5～6.2小时才能使膀胱的温度降到33℃。平均颅内压为（2.78±165）kPa［（20.9±12.4）mmHg］，当开始低温治疗时，平均颅内压下降到（1.93±0.559）kPa［（14.5±4.2）mmHg］，在低温治疗过程中，颅内压为（1.78±1.10）kPa［（13.4±8.3）mmHg］，明显低于低温治疗之初的水平。在复温时，颅内压继续升高，最高时达到（2.58±1.15）kPa［（19.4±8.7）mmHg］，死亡患者中的平均颅内压为（2.93±1.67）kPa［（22±12.6）mmHg］。初始的平均脑灌注压为8.00～12.0kPa（60～90mmHg）。脑实质的温度超过身体中心的温度约（1.5±0.3）℃。在低温治疗过程中，身体中心的温度低于脑温约为（0.3±0.4）℃。所有患者的脑温均高于身体温度，这主要是因为脑组织的高代谢率，继而产生相当多的热量。另一个原因是在脑梗死早期，脑血流的降低会减弱血液携带走热量的能力，这种热量是由脑组织的局部代谢所产生。在动物局灶缺血后或半球缺血时，亚低温能够减弱继发脑损害，减小梗死体积，改善神经系统症状。但是，自目前的研究结果看，低温治疗的时间窗相对比较窄，通常在缺血后60～90分钟内进行才有效。Markarian（1996）证实，在局灶脑缺血的动物实验中，必须在脑缺血后30分钟内开始低温治疗，而且低温治疗的持续时间需3小时，只有这样才能取得最佳效果。将这些结果用于临床实践中，只有在卒中发生的最初几小时内进行低温才能取得良好的效果。在Scharb的试验中，低温治疗开始的时间被延迟到缺血后14小时。作者之所以选择这么长时间后来进行低温，主要因为脑水肿通常发生在缺血后2～5天，低温可以用于脑水肿的防治。在大面积脑梗死时，其结果对于许多患者来说都是致命的，因为仅凭基本的治疗，患者的病死率为80%。在临床上这些患者迅速出现眼球偏斜，意识不清，2～4天后出现脑疝。但是经过低温治疗后，患者的病死率降低到44%，预后比较好。

亚低温治疗不影响平均动脉压，且可以提高脑灌注压，这对于脑卒中患者来说是比较理想的治疗方法。但是，在复温期间会出现第二次颅内压升高，在有些患者中甚至超过颅内压初始水平，这可通过静脉滴注甘露醇等进行治疗。这种脑损害的主要原因是复温后新陈代谢的需要超出氧的运输能力。复温后出现颅内压升高，这种现象表明亚低温仅能延迟缺血后的脑损害，没有出现实质性改善。因此，复温过程是低温治疗的危险时期，这种颅内压的反弹可能是低温后高代谢率的反映。

在许多的动物试验中都报道了随着低温的加深，低温持续时间的延长，低温的副作用会越来越明显。在Schwab试验中，尽管患者进行了48～72小时的治疗，仍没有发现副作用发生机会的增多，肺炎是唯一的并发症，其发病率为10%～40%。在通气过度的患者中，因肺不张出现肺气体交换障碍是普遍存在的。在低温期间，可以出现血小板计数降低，但是，复温后血小板计数会恢复正常。血清淀粉酶、解脂酶在低温治疗过程中也出现升高，但是，复温后这些酶学改变出现了可逆性的恢复。

2001年，Georgiadis等人报道了亚低温治疗对急性脑卒中具有肯定的治疗作用的研究结果，并提倡应用血管内降温方法更加安全有效。而且随着对于梗死区再灌注策略的实施，有众多的研究表明，在其与低温脑保护联合应用后产生了明显的协同效应。

而对于急性心脏停搏后应用低温脑保护所开展研究后得出的结论：其在神经系统损害的发生率以及病死率都有肯定的疗效。已有国外的多项共识、指南基于诸多凭借高级别的证据而展开的循证医学研究结果，将低温治疗列为优先级别的推荐措施（不同研究所采用的证据质量分级方法和治疗推荐的级别未采用同一标准，但材料与结论相似）。

（三）亚低温与脑出血

有人为了观察亚低温对脑出血后血肿周围水肿及细胞凋亡的影响，采用自体血脑实质内注入法造成猫双侧脑出血模型，一侧行头颅局部亚低温干预，另一侧做不加干预的自身对照研究，用以探讨亚低温对实验性脑出血的疗效。通过观察病理学改变，脑水含量检测及脑细胞凋亡的研究后证实：局部亚低温对实验性脑出血所致的脑水肿有治疗作用；实验性脑出血血肿周围存在一定数量的脑细胞凋亡；脑出血后采用局部亚低温可减少脑细胞凋亡数量。这些证据可能是治疗实验性脑出血的重要机制之一。2001年，马广玉等人报道了对54例脑出血患者进行局部亚低温与常规治疗对照研究的结果，表明局部亚低温治疗有明显促进神经功能缺损恢复的作用。

亚低温治疗对脑缺血和脑创伤的脑保护机制及临床疗效受到广泛关注。而亚低温治疗脑出血的报道较少，因此，这方面的经验缺乏，有人主张采用选择性脑局部亚低温治疗，将脑温恒定控制在亚低温范围，他们认为这将会尽量避免全身低温造成的诸多不良并发症，而且控制性降温准确有效，便于在临床上推广应用。2001年，Schwarz等人的临床研究指出，脑出血患者在最初72小时内的发热程度和持续时间，是影响其预后的一个重要因素。笔者对62例重型脑出血患者进行了亚低温治疗的前瞻性随机对照临床研究，采用全身降温法，亚低温组（31例）肛温控制在32～35℃，常温对照组（31例）36.5～37.5℃，持续3～7天，结果亚低温组患者的病死率明显低于常温对照组，平均昏迷时间比常温对照组缩短3～7天。

近期研究证实，低温治疗可以减轻血肿周围组织的水肿以及颅内压升高的程度并与传统对照比获得了更为理想的远期疗效，可见亚低温治疗脑出血，具有广阔的临床前景。

（四）亚低温与新生儿缺血缺氧性脑病（HIE）

新生儿其危害最大的最常见的疾病之一是围生期窒息所致的缺血缺氧性脑病（hypoxic ischemia encephalopathy，HIE），常引起新生儿死亡和神经系统后遗症。我国每年出生的新生儿中有7%～10%（140万～200万）发生窒息，其中约1／3窒息儿死亡，30万左右的窒息儿出现不同程度的残废，后果极为严重。所以寻找一个治疗新生儿HIE的更为有效的方法已成为围生医学中的重要课题。

20世纪50～60年代，Miller首次报道了他对10例重度窒息儿进行23～30℃低温治疗的结果。除1例死亡外，其他9例没有发生神经系统后遗症。但Silverman等对182例早产儿分低温组和正常温度组，进行存活和预后比较，结果低温组病死率较高，有统计学意义。因此，有人把低温叫做死亡丧钟。但Silverman的报道，研究对象只是早产儿，低温组主要是把出生体温低作为讨论重点，对低温组预后没有再追踪检测，很难说明问题。

在1996年，由Wood等再次把亚低温疗法应用于新生儿临床。1997年，Thoresen和Wyatt报道，在HIE动物模型复苏后的亚低温对脑神经有保护作用。在形态方面以及用NIRS对脑代谢检查，都表明亚低温有明显脑保护作用。

降温方法仍是冬眠肌松剂和物理降温相结合但要注意小儿的生理特点。低体温疗法对成年人几乎已确定是脑复苏的有效方法，但对新生儿好像是双刃剑一样，是常带有创伤性的有效治疗方法。临床应用时，应当在有充分管理技术条件下选择性应用。

（五）亚低温与惊厥

神经外科医生早已知道，在神经外科危重患者中，发热是很常见的。一般患者发热的原因可能是肺炎、肺不张、泌尿系感染或深静脉血栓形成。在神经外科患者的发热则主要是由于下丘脑功能障碍或SAH，及其引起的IL-1水平增高所致。我们已清楚地看到，如果患者在ICU内治疗的时间越长，说明其病情越重。这种患者发热的可能性就会增大。

为了前瞻性的观察发热的发生情况，Marion等人对入住其脑血管病和神经创伤ICU的428例患者进行了连续性观察研究，这428例患者中34%是脑血管病发作，13%是动脉瘤破裂所致的SAH，32%是TBI。采用每2～4小时测肛温一次的方法，当肛温超过38.5℃，就定义为发热。每当患者发热时作者都及时应用降温毯，对乙酰氨基酚进行处理，对一些顽固性发热病例，还同时采用鼻胃管注入冰水的方法。结果共有946人次发热，其中46.7%的患者至少有过一次发热。发热频率与住ICU时间及病情轻重显著正相关，但与疾病的具体诊断无明显关系。他们认为尽管采用了必要的常规降温处理方法，但其研究结果表明在神经外科危重患者中，发热远比预想中的更常见。在神经外科患者的急性期，若发热至38℃以上，则会加重继发性脑损害，最终造成预后不良。许多实验研究已经证明，发热对脑神经组织学、生物化学变化以及神经功能都有损害作用。一些临床研究也发现，存在急性期发热的神经外科患者比无发热的患者预后要差。有学者对包括自发性蛛网膜下腔出血（SAH）、卒中和颅脑创伤（TBI）的428例患者进行前瞻性研究表明，发热在这类患者的前7天内是相当常见的。积极有效地控制发病后5～7天之内的发热，具有很重要的临床意义，值得提倡和推广。

TBI、SAH、急性脑血管阻塞性疾病以及自发性脑出血都可造成明显的脑损害。根据对患者神经功能预后的影响，这种脑损害可分为两个阶段。第一阶段主要包括头颅创伤时的撞击作用以及血肿所造成的脑组织撕裂和受压。第二阶段通常称为继发性脑损害，主要是由于局域性脑缺血所引起的各种生理和代谢过程的紊乱所造成，而这些病生理过程变化包括血脑屏障破坏，脑血管自动调节功能失调，兴奋性氨基酸和自由基等有害物质在脑细胞外聚集，细胞炎性反应以及局部性温度升高。最终，继发性损害可导致细胞毒性和血管源性脑水肿，ICP增高和死亡。

有研究表明，虽然脑血流和代谢之间失衡是引起继发性脑损害的主要诱因和基础，但在脑缺血动物模型实验研究中发现，造成短暂性脑缺血再加上39℃的高温，则可导致缺血神经元数目增加10倍，而耗能活动和变性程度也显著增加。即使在短暂缺血后24小时再加上高温，也可见脑损伤区域缺血神经元数目显著增加。

Swartz等人对196例自发性脑实质内出血存活72小时以上的患者进行临床研究，发现37.5℃以上的发热持续时间长，则预后显著变差。有人对3790例患者的预后进行多因素分析研究后发现，伴有发热者的残废率和病死率显著增加，对其中20例大脑中动脉梗死的患者，进行预防和降温治疗，结果在控制ICP增高和预后方面比预期目标好得多。一些应用中度低温（30～33℃）治疗颅脑创伤的临床研究已经证明其有效性，并指出这种疗效是因为在颅脑创伤后的早期阶段不仅患者获得了低于正常的体温，而且还防止了发热的发生发展。

高热惊厥或sTBI急性期癫痫持续状态，是亚低温治疗的理想适应证之一。我们在临床上应用亚低温疗法有效控制所遇到的sTBI急性期癫痫持续状态患者17例，因脑炎高烧频发惊厥患者4例。当时这21例患者的体温均在39℃以上，将其体温降至33℃左右时，这些患者癫痫发作停止，而且未用任何抗痫药物，在病情过渡期及以后也未再发生惊厥或癫痫。Maeda和Busto等人，在20世纪90年代都分别从癫痫动物实验模型和临床上证实并报告了亚低温有效控制高热惊厥或癫痫持续状态的研究结果。他们还指出由高热所诱发的脑细胞外谷氨酸等兴奋性神经递质大量释放和积聚，是导致惊厥或癫痫发作的主要原因，而亚低温则有效的抑制脑细胞外兴奋性神经递质的释放，从而发挥其脑保护及抗惊厥、抗癫痫作用。

第三节　亚低温脑保护实施方法

脑温监测及降温程度：在亚低温治疗中，正确监测脑温至关重要。其测量方法分为直接测量法和间接测量法。直接测法量准确可靠，是一种理想的脑温监测方法，经钻颅将脑温探头插入脑实质内或脑室造口将探头放于脑室中，通过半导体温度显示装置监测脑温变化。临床常用间接测温法有：①中心温度（温度探头置于肺动脉内测量血流温度），此温度与脑温十分接近；②口腔温度，操作容易，缺点是舌下温度比中枢温度略低；③应用鼓膜测温仪在鼓膜处连续测温，其结果较接近中枢温度；④直肠温度，在临床上具有实用及易推广的优点，但有学者报告直肠温度比脑温低0.33℃左右；⑤膀胱温度，凡需保留尿管患者均可放置装有热敏探头的尿管，该部位温度与脑温接近；⑥颞肌温度，颞肌温度可较好地间接反映脑温。根据实验及临床研究结果，目前比较公认的降温程度是直肠温度32.5～33℃，脑温或中心温度33～34℃最为理想。但需要在设备良好的神经外科低温中心才可实行。直肠温度低于30℃以下，易发生并发症。

有学者应用前端带有温度传感器探头的脑室外引流管，对135例sTBI患者进行连续3～5天的观察研究，目的是为了探讨直肠、膀胱与脑温之间的关系。根据3万多分钟的连续观察资料，研究者发现脑温与直肠、膀胱温度之间常常存在着差距，其范围约1～2℃不等。当直肠或膀胱温度超过38℃，其差距达到最大值。他们还发现当直肠温度分别在38℃和39℃时，脑深部温度则是40～41℃。

天津环湖医院应用Neurotrend-7脑组织多参数监护仪，对58例sTBI患者无明显损伤的额叶深部脑白质的温度（BT）进行3～7天的监测研究，并与肛温（RT）进行对比研究，结果发现BT比RT高（1.0±0.5）℃。如果sTBI患者RT达38～39℃，则BT在40～40.8℃左右，说明BT比RT高，应该是我们临床上更为重要的指标。笔者认为，这些研究结果提示我们应该改变神经创伤ICU的治疗方案。在过去，只有当直肠温度超过38.5℃是才给予降温治疗，而现在，当直肠温度超过37.5℃，一般都开始降温治疗，目的是保证有效地防止和治疗更高的脑温。

一、降温治疗的应用指征

（一）降温治疗的适应证

1.原发性和继发性脑干损伤，尤其伴有去大脑强直者。

2.弥漫性脑损伤，伴有广泛脑水肿及ICP增高者。

3.下丘脑损伤，或有持续性中枢高热者。

4.颅内血肿清除或内、外减压术后脑水肿严重，仍有ICP增高者。

5.伤后有明显精神症状或谵妄、躁动不安者。

6.创伤性蛛网膜下腔出血伴ICP增高者。

7.外伤后脑梗死伴有ICP增高者。

（二）禁忌证

1.病员有严重的复合伤或已处于全身衰竭期。

2.合并低血压、休克尚未纠正或有出血倾向者。

3.疑有颅内血肿，正在观察阶段的病员。

4.年老且伴有严重心血管功能不良者。

二、降温的时间窗

据文献报告，在20世纪90年代以前，低温治疗重型TBI患者的临床研究，通常在伤后12～24小时方接受亚低温治疗，疗程2～10天。据临床报告有一定疗效。动物实验表明，在脑组织损伤超过60分钟实施亚低温治疗，疗效较差。2001年，Marrorof和Clifton等人报道的有关亚低温治疗时间窗的实验研究也证明了这一观点。但多数临床治疗开始于颅脑创伤后的数小时至十几小时，亦取得满意疗效。Metz（1996）提出在颅脑创伤后亚低温治疗实施越早越好，但在伤后24小时内开始亚低温治疗，仍然有肯定的治疗效果。临床亚低温治疗维持时程一般为24～72小时，但也有人主张亚低温治疗维持4～5天为宜，也可维持到7天。但多数学者主张，亚低温治疗应根据病情而定，对于重型颅脑创伤颅内压增高的患者，应在颅内压降至正常水平后再维持24小时。而对于无颅内压增高的重型颅脑创伤患者，亚低温治疗持续24小时即可达到治疗目的。笔者认为，颅脑创伤的亚低温治疗实施越早越好，但在伤后24小时内开始亚低温治疗，仍然是有效果的。至于亚低温持续时间，笔者同意上述多数学者的观点，即对重型颅脑创伤颅内压增高的患者，应在颅内压降至正常水平后再维持24小时，一般为3～5日，而对于无颅内压增高的重型颅脑创伤患者，亚低温治疗持续24小时即可。

三、降温方法

临床应用的降温方法有多种。有学者对几种降温方法进行比较后认为，单纯物理降温或药物降温均难以取得良效，只有头部降温，口服对乙醚氨基酚，乙醇擦洗，腋下及腹股沟放置冰块等几种方法联合应用，脑温才可能很快降至35℃。Marion用肌注琥珀酰胆碱、冰盐水洗胃以及冰毯包裹全身的综合方法，在10小时内可将体温降至32～33℃。有学者采用硫喷妥钠4～6mg／（kg·h）静注，然后4～8mg／（kg·h）静滴，配合冷水循环式降温毯包裹全身，使脑温缓慢降至33.5～34.5℃。近年研究表明，有效的降温方法应该是物理降温与冬眠药肌松别剂相结合，主要步骤包括：①深昏迷患者作气管切开；②呼吸机辅助呼吸（同步及设定），尽可能减少患者的自主肌肉活动（包括呼吸机的活动）；③静脉使用冬眠肌松剂，即生理盐水100ml+罗库溴铵100mg，和镇静剂，生理盐水100ml+盐酸吗啡静脉滴注，维持24小时；④合理使用冰毯降温。不过在应用上述方法进行降温及维持治疗时，应特别注意如下方面：①冬眠肌松剂用量，应根据患者血压、心率、肌张力情况进行调整，一般在诱导降温时静脉给药速度为40ml／h左右，亚低温治疗维持期间为10ml／h左右；②患者应保持镇静，无寒战无躁动；③患者躁动时临时使用罗库溴铵8mg静脉推注，但必须在人工呼吸或呼吸机辅助呼吸情况下，以防呼吸停止意外；④终止亚低温治疗时，逐渐停用冬眠药及肌松剂。

上述常规降温方法被称为“反应性”措施，即指当患者住在ICU内时，肛温或膀胱温度就应被监测。一旦所测温度超过了原先规定值时，护士就给以标准的方法进行降温处理，这些方法包括应用对乙酰氨基酚口服或灌肠等。然而这些方法需要30分钟到1小时左右，才能发挥最大作用。另外，一个或两个降温毯置于患者的后背或前胸后背，这种方法具有其矛盾性，即外源性冰毯降温可能引起患者出现寒战，寒战则又导致体温升高，而且应用冰毯降温要获得效果需要一定的时间。对一些顽固性的发热病例，则加用冰盐水胃内灌洗的方法，但这需要护士站在床边进行长时间的反复冰盐水胃内灌洗。从作者的研究结果看来，冰盐水反复胃内灌洗法不但护士的劳动强度大，而且对降温也没有确定的效果。现在有人发明了一种替代上述降温方法的新技术，即血管内降温方法。

目前，Marion等人已完成了对包括SAH、脑出血、TBI和卒中在内的20例危重患者应用血管内降温法的Ⅰ期临床研究工作。并对这些患者发病后7天内的情况跟踪研究，10例患者应用COOLGUARDTM（alsius Corporation，Irvine，California）降温导管在血管内进行降温，而另外10例患者则采用常规方法进行降温。结果显示，应用血管内降温设备组的患者，其控制发热所需时间比对照组缩短一半多，其不但没有发生因血管内置入导管所造成的显著并发症，而且还明显减轻了护士为控制发热站在床边等所付出的劳动强度。

临床研究证实，血管内降温是有效地防止和控制神经外科ICU内患者体温波动的理想方法。

四、复温方法

目前多主张自然复温法，即停止亚低温治疗后使患者大约每4小时复温1℃，在12小时以上使其体温恢复至37℃左右。也有人主张控制性缓慢复温，即每天复温0.5℃。在复温过程中，可适当肌注肌松剂及镇静剂，以防肌颤导致颅内压增高。

五、亚低温治疗过程中可能出现的并发症及其防治

亚低温治疗使用得当时不发生明显的并发症，但当治疗时间过长或直肠温度低于30℃时则常有并发症发生。亚低温治疗的可能并发症有：①心率减慢、血压下降及各种心律失常，复温后可逐渐消失，被视为非病理性改变。复温过程中由于血管扩张，回心血量减少，易引起低血容量休克。为此，复温速度宜缓慢，一旦发生低血容量休克，可用儿茶酚胺类药物如多巴胺提高外周血管阻力并适当补充血容量。②复温速度过快易引起颅内压反跳增高故复温速度要缓慢，并适当应用肌松剂及镇静剂预防，必要时用20%甘露醇纠正。③有人报道低温能引起血粘度增加和凝血功能障碍，引发出血倾向，但一般认为32～34℃低温对血液系统无明显影响。④低温期间常发生低血钾症，应注意及时纠正。⑤低温期间免疫功能受抑制，易并发呼吸系统及泌尿系统感染，应注意预防。⑥低温状态下，促肾上腺皮质激素、肾上腺素和皮质激素的分泌均受抑制，要注意在短时程内适当补充少量激素类药物。⑦亚低温治疗过程中会发生胰酶活性增加和血小板降低，但治疗结束后患者均可恢复正常水平。

六、亚低温治疗室设置

进行亚低温治疗，应具备必要的条件，其中亚低温治疗室及其设置是十分重要的。现将天津环湖医院亚低温治疗中心的设施配备情况简介如下，仅供参考。

1.环境条件　亚低温治疗室或在ICU内，采用闭路循环式净化及制冷系统，净化程度达到手术室标准，室内保持恒温（16～23℃），并附有报警装置。本单位目前将室内环境控制在（17±1）℃的恒温、恒湿状态。

2.专职的医护人员昼夜24小时实行ICU监护，设有多功能网络式床旁监护系统：包括血管内动脉血压、脉搏、呼吸、心电图、脉搏血氧饱和度、颅内压、中心静脉压等。

3.机械通气及呼吸机　亚低温治疗的患者，多需要在控制与辅助呼吸下进行亚低温治疗。

4.体温控制毯　这是亚低温治疗中主要的物理降温设备，具有冷热调节功能。它能把患者的体温降低到理想的亚低温水平，并维持稳定。

5.生化-血气分析仪　这是监护患者呼吸功能及代谢状态的重要手段。除血气指标外，尚包括一些代谢指标，如钠、钾、氯离子、血糖、乳酸、BUN等。

6.微调输液泵系统　亚低温治疗患者，最好行锁骨下静脉或股静脉穿刺置管，以便用输液泵控制冬眠药物和常规液体的输入。

7.吸痰及吸氧设备　备有中央供氧、吸引系统。

8.心电除颤仪　以备心律失常时使用。

9.脑氧、脑温监测系统　在亚低温治疗中，最好直接监测脑组织温度（BT）和脑组织氧分压（PbrO2）。脑组织氧分压是反映患者伤情预后的可靠招标。

10.颈静脉氧饱和度（SjvO2）监测系统　在亚低温治疗中，最好同时直接监测患者伤侧的SjvO2，由此可反应患者该侧大脑半球血流供应及脑氧代谢状况。

11.脑血流直接监测　目前，笔者用激光多普勒血流仪（LDF）直接监测亚低温治疗当中重型TBI大脑皮层的微循环血流量，由此观察患者某局部的脑血供变化。

12.血流动力学监测　有条件时，可监测患者的心排血量（CO）、心脏指数（CI）、中心静脉压（CVP）、肺动脉压（PAP）、肺动脉楔压（PCWP）等，以观察亚低温治疗中患者的血流动力学状况。

13.微透析（microdialysis）分析系统　在亚低温治疗中使用脑微透析技术，它能连续动态监测脑组织细胞外液多种生化物质的变化，这些变化较血中的变化早，更准确。通过观察这些生化物质含量变化，有助于判断患者伤情和预后。

14.急救车　车内应备有各种抢救用药及简易呼吸器。

第四节　对亚低温治疗作用的理解和认识

许多动物实验和临床研究都显示出低温的有效性，尤其是20世纪90年代以来，欧、美、日本及我国的一些神经外科中心有关亚低温治疗重型脑创伤的临床研究结果令人振奋。但2001年美国Clifton等人报道了亚低温对重型脑创伤治疗无显效的临床研究结果，同年，又由这一作者报道了亚低温对脑创伤有肯定治疗作用的动物实验研究结果。为此，笔者通过自己的临床和实验研究，以及查阅有关文献认识到，亚低温是一种很有实用价值的脑保护措施，关键是我们在临床上如何去正确理解和应用这一有效疗法，而不是简单随便地滥用之。在亚低温治疗重型脑创伤的临床过程中，应该特别注意如下几点：

1.亚低温治疗的时间窗，应该是伤后越早开始越好；动物实验表明，脑创伤后90分钟内亚低温效果肯定而良好。

2.亚低温方法应准确可靠，最好有脑温直接监测，同时能监测颅内压、脑灌注压、脑血流和脑组织氧分压，这样可以指导亚低温治疗的过程。

3.掌握好适应证，年老体弱、生命体征不稳定者，应避免亚低温治疗。

4.选择合适的病例，如局灶性脑创伤者亚低温疗效最好，而弥漫性脑肿胀者几乎无效。

5.强有力的医护队伍，同为正规的亚低温治疗要有很高的技术要求，患者是在人工辅助呼吸状态下持续几天亚低温过程，期间任何环节不当都会造成疗效减低或者带来严重并发症。另外，亚低温治疗时，不能脱离颅脑创伤整个诊治原则，尤其要保持呼吸道通畅，一旦出现病情变化如迟发颅内血肿，应及时手术，防止漏诊。

结束语

低温治疗已被当今神经、心胸等医学学科的重症病房广泛使用。近年来随着不断开展的实验研究和临床循证研究，虽然众多的基础研究结果从不同的角度都证实了其多重脑保护作用，但尚无可靠的循证医学结论来证实其临床应用的价值。但是我们不能就此而放弃，鉴于对脑组织病理生理过程了解的局限性以及亚低温治疗本身的复杂性、而且在缺乏更加有效的治疗措施的情况下，其仍应被视为值得探索的重要治疗手段。因此，我们要结合患者的实际情况更加科学的用亚低温治疗；应该进一步探索亚低温治疗的原理，探寻临床应用的指征、流程与疗效；避免简单、滥用，从而真正有效的发挥亚低温脑保护作用，提高我们地临床治疗水平。

（只达石　张国斌）

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