第二章　新生儿肺生理和病理生理

新生儿时期需要ECMO治疗的患者有多种疾病和病理生理状态，而肺动脉高压是这些疾病的继发症。足月（或者接近足月，孕34～36周）患儿可能患有肺透明膜病，也可能有潜在的肺动脉高压或败血症/肺炎，因此其呼吸功能不稳定。较大婴儿的胎粪吸入综合征（Meconium aspiration syndrome，MAS）、败血症/肺炎、新生儿的先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）、新生儿持续性肺动脉高压（idiopathic pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）等都是ECMO最常见的治疗对象。这些疾病相关的病理生理学状态是本章的重点。

一、肺成熟的过程

表面活性剂是肺组织中Ⅱ型肺泡细胞分泌的，含有多种磷脂，可以降低肺泡壁的表面张力，对于肺泡的第一次张开和防止随后的肺不张非常重要。表面活性物质的缺乏是透明膜病的病理生理学基础，表现为大片的肺不张。表面活性物质的主要成分是卵磷脂，大约占50%～75%，孕22～24周时大量出现，并持续增多，直到分娩。孕35周时，卵磷脂和神经鞘磷脂的比例大概是2∶1，表明肺发育成熟，另外磷脂酰甘油的出现也是肺成熟的标志。

二、胎儿循环

胎儿循环有以下特征：

•解剖性分流：卵圆孔，动脉导管，静脉导管。

•胎盘循环占心排出量的50%。

•肺血管阻力高，经过肺组织的血流少（7%～10%）。

胎儿时期，血液在胎盘的绒毛膜绒毛完成氧合，经脐静脉离开胎盘，在左右肝叶之间分叉，小部分血流灌注肝脏，大部分血流经静脉导管进入下腔静脉，汇入右心房。其中大部分血液经卵圆孔进入左房，剩余的部分血液和上腔静脉回流的血液一起进入右心室和肺动脉，而这部分血液的大部分经动脉导管分流到主动脉，灌注肺组织的小部分血液（7%～10%）回流到左心房，与分流和循环的血液混合。这些血液进入左心室和主动脉。降主动脉分叉为左右髂动脉，分别发出一个分支绕过膀胱向上形成脐动脉，回到胎盘（见图2-1）。

胎儿肺循环由多种因子调控，最重要的血管扩张因子是一氧化氮和前列环素，内皮素-1和血小板激活因子是主要的血管收缩因子，白三烯和血栓烷也起到一定的作用（见表2-1）。

三、ECMO治疗的新生儿疾病

需要ECMO治疗的新生儿疾病如前所述，见图2-2。随着表面活性剂、高频通气和一氧化氮吸入等新疗法的出现，需要ECMO治疗的患者数量已经下降。患有透明膜病的足月患儿采用这些方法治疗后，很少再需要ECMO支持。

（一）透明膜病

透明膜病的特点是缺乏表面活性物质，引起肺泡不张，从而导致低氧血症。足月婴儿表面活性物质的产生可以因为酸中毒或低氧血症而停止。导致透明膜病发生的步骤包括：

•表面活性物质缺乏或者生成不足。

•过多的呼吸做功使得患儿疲劳，胸壁运动下降引起更多的肺泡不张。

•肺动脉高压引起低氧血症和高碳酸血症。

•低氧血症引起葡萄糖无氧酵解（葡萄糖从糖原获得），其副产品为乳酸，反过来又加重代谢性酸中毒（pH下降而BE降低）。

•肺不张使得二氧化碳无法呼出，形成高碳酸血症和呼吸性酸中毒（pH下降和pCO₂升高）。

•低氧和酸中毒导致血管痉挛，引起肺组织低灌注，造成毛细血管破坏和肺泡坏死，结果是表面活性物质生成下降和肺不张进一步恶化。

•升高的血管阻力（更常见于足月婴儿）导致右向左分流（经卵圆孔和动脉导管）。

原发性表面活性剂缺乏引起随后发生的这些事件，最后都指向肺泡稳定性无法建立。这在胎儿期可以继发于宫内窘迫，引起肺血管痉挛和缺血，破坏肺泡壁，影响表面活性剂的产生。肺顺应性（lung compliance，C_L）表述的是在一定吸气压力下肺组织容积增加的值（C_L=V/P），正常值在每公斤：1～4mL/cmH₂O。透明膜病患儿肺顺应性降低，只有正常婴儿的1/4～1/5，与正常肺组织相比，需要更高的压力使肺扩张，因此其呼吸做功增加。持续呼吸道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗可以帮助打开肺泡，降低肺不张的发生，从而降低呼吸做功，提高肺顺应性和氧合。

•早熟胎儿。

•围生期窘迫。

•母亲糖尿病（A，B，C）。

•兄弟姐妹有透明膜病史。

•双胞胎的第二胎儿。

•无临产阵痛的剖宫产。

•男性。

降低发病危险性的因素包括：

•产前24～48小时给予母亲糖皮质激素。

•母亲毒血症。

•早产儿或者羊膜破裂时间过长。

•卵磷脂/鞘磷脂比值>2∶1，或者出现磷脂酰甘油。

现在可以用人工表面活性剂或者牛、猪表面活性剂治疗有透明膜病风险或者已经出现透明膜病症状的患儿。到目前为止，还没有快速测试方法来诊断婴儿是否缺乏表面活性物质，因此临床医师不得不根据临床症状和X线检查结果来决定是否给予表面活性剂治疗。任何气管插管后FiO₂>0.40的患儿都应该考虑表面活性剂治疗。

透明膜病患儿FiO₂>0.50时，应该考虑CPAP或者高流量鼻导管给氧。这些治疗方法都有助于使塌陷的肺泡重新张开，同时防止其他肺泡塌陷，以争取时间等待表面活性物质的自然产生。如果存在通气障碍，如PaCO₂持续增高，应该考虑气管插管。机械通气的策略应该采用PEEP（呼气末正压）+IMV（间歇指令通气）模式。吸气峰压应该尽可能低，以降低肺损伤的风险。较长的吸气时间（T₁>0.5秒）有助于肺泡张开。高频振荡通气（high frequency oscillatory ventilation，HFOV）也适用于这些患者。患者血气和pH值应该维持在pH 7.28～7.38，PaCO₂45～50mmHg，PaO₂50～60mmHg。氧和呼吸机治疗都是支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的诱发因素，因此患儿应该尽早脱离这些治疗措施。

支气管肺发育不良：特征为肺泡壁、基底膜和支气管上皮表层组织的增厚和最终坏死，同时存在肺不张和纤维化，氧弥散能力下降。5%～30%的支气管肺发育不良患者会死于感染或者肺隔离症（Cor Pulmonale）。

早熟视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）：与高氧血症和（或）早产儿的大幅度氧合水平变化有关。胎龄缩短会增加ROP的风险。其他因素包括：低血压、酸中毒等。ROP的特征为视网膜血管的改变破坏了眼睛的正常层状结构，导致失明，严重情况下会发生视网膜剥脱。

（二）胎粪吸入综合征（Meconium Aspiration Syndrome，MAS）

出生前，胎儿胎粪的排出可以继发于急性或者慢性缺氧或应激。MAS的母亲危险因素包括：毒血症，高血压，长期过量吸烟，慢性呼吸或者心脏疾病，营养不良，孕期超过42周。婴儿吸入胎粪可以发生在宫内，也可以发生在分娩第一次呼吸时，大多数胎粪吸入症状轻微，但是在严重情况下，由于呼吸道梗阻，患儿可以出现明显的呼吸窘迫。

其肺部的病理过程有两个：

（1）球阀样部分梗阻导致的肺气肿。

（2）完全梗阻引起的肺不张（图2-3）。这两种病理过程在同一个患儿会同时存在，处理起来非常棘手。大约有10%以上的胎儿在分娩时会出现胎粪，胎粪出现应该被视为胎儿窘迫的一个征象。患儿可能开始时表现良好，但是当胎粪颗粒进入周围气道，症状就会恶化，持续的肺动脉高压是本病的重要组成部分，肺漏气也很常见。

图2-4展示了胎粪吸入综合征机械梗阻合并化学炎症导致严重低氧血症的机制，低氧血症会进一步引起肺血管阻力的增加和胎儿期分流的开放，最后导致PPHN的发生。这一病理机制也是ECMO救治的最大患者群的原因。

导致MAS的母源性危险因素：

•毒血症。

•高血压。

•严重吸烟者。

•慢性呼吸或循环系统疾病患者。

•营养不良。

•妊娠超42周。

尽管大多数MAS患儿症状轻微，但是分娩时出现大量胎粪的婴儿仍然有出现上述病理过程的风险。采用尽可能低的吸气峰压使呼吸机的参数设置比较轻柔，使用NO吸入治疗PPHN等措施现在已经普遍使用。这些患儿对高频通气治疗的反应差异很大，但是在行ECMO治疗前，都应该试一试。胎粪本身以及高水平机械通气似乎都能使患儿自身的表面活性剂生成停止。研究表明，早期应用表面活性剂可以改善预后并降低对ECMO的需求，但是一旦达到使用ECMO的指征，就不应该再用表面活性剂。

（三）新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）

新生儿期由于低氧、酸中毒、低血压和其他各种应激的存在，肺动脉高压可以再次出现或者持续存在。一旦出现，如伴随MAS等疾病，胎儿期的右向左分流会持续存在，并处于全身低氧状态，形成恶性循环。PPHN与其他疾病的同时出现会使得处理起来极其困难。

•出生前肺动脉肌层肥厚。

•肺动脉舒张功能原发性丧失。

•缺氧和酸中毒后血管痉挛和狭窄。

•红细胞增多症、低钙血症和低糖血症。

•可能与NO、前列腺素、内皮素和（或）白三烯途径有关的特异性介质。

•肺动脉高压引起经动脉导管和（或）卵圆孔的右向左分流。

•主动脉和（或）左房内出现氧合血和未氧合血的混合。

动脉导管分流情况下，动脉导管前的血液才能代表肺的氧合功能（如右侧桡动脉和颞动脉），动脉导管前后血氧分压差≥15mmHg，说明存在动脉导管水平的右向左分流。如果只有卵圆孔分流而没有动脉导管分流，则动脉导管前后血液分析值没有差异，因为血液混合发生在左房。

超声心动图可以诊断发生在PDA和PFO处的分流，临床上可以对动脉导管前后血液进行血气分析来判定是否存在动脉导管水平右向左分流，患儿的过度通气-高氧血症试验（hyperventilation-hyperoxia test）是阳性的。也可以通过观察患儿的“flip-flop”现象推断其诊断，这种现象表现为轻微的通气变化或者刺激可以引起PaO₂的快速下降。

•防止低氧血症：近期的数据还表明，高氧血症会导致血管收缩，所以应该避免PaO₂>100mmHg。

•快速纠正酸中毒。

•采用部分换血疗法纠正红细胞增多症。

•纠正低钙血症等。

•推荐采用轻柔的呼吸机设置，避免过度通气，降低肺损伤。

•必要时予以镇静，尽量不用肌肉松弛药（简称肌松剂chemical paralysis）。

•NO吸入：已经证明，NO吸入治疗使得大约40%的患儿免于ECMO治疗。

•维持体循环血压，按照规范纠正低血压。

•米力农可以使用，但是其有效性尚未得到证实，低血压是其副作用之一。

•呼吸机支持可以采用常规呼吸模式或者HFOV（高频振荡通气）。呼吸机的设置在头1～2天内尽量不要改动，如果要改动，每次只调整一个参数，如：IMV或者FiO₂，不要同时改动两个参数。

（四）先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）

腹腔内容物经膈肌先天性疝入胸腔会引起严重的呼吸障碍。膈疝最常发生在左侧，是因为胎儿时期胸膜-腹膜通道未完全闭合引起的。先天性膈疝的内容一般包括胃和大部分小肠，有时也有脾和肝脏。这些器官进入胸腔，引起心脏和肺脏移位，限制了心脏输出和肺气体交换功能（见图2-5）。患侧肺会发育不良，对侧肺发育不良程度则各不相同。

临床上，先天性膈疝常常表现为新生儿严重呼吸窘迫。物理检查发现显著的发绀和呼吸急促，以及舟状腹。如果疝入胸腔的小肠组织足够多，患侧胸腔听诊可闻及肠鸣音。X线检查通常可以明确诊断。CDH患儿往往并发PPHN，可能是继发于肺发育不良引起的低氧血症，但是也有人注意到其肺动脉和分支肌肉层增厚，结构并不正常。

•新生儿呼吸窘迫的正确复苏。

•如果考虑CHD诊断，应该建立胃肠减压，缓慢持续吸引。

•患儿头和上半身抬高，有利于疝入物向下移位。

•生命体征稳定及纠正酸碱紊乱后，应该进行外科手术评价。如果患儿生命体征不稳定，应该在术前使用ECMO。多家中心使用ECMO来稳定生命体征，待PPHN缓解后再进行手术治疗。

•呼吸机治疗方案与PPHN相同，不同的是ECMO治疗前吸入NO并不能使患儿免于使用ECMO，但有助于生命体征的稳定，使得转运到ECMO中心成为可能，但是这种改善的时效往往较短。

•正确处理后，患儿PaO₂仍然低于60mmHg，应该考虑术前应用ECMO。手术治疗的方式有两种：①ECMO同时进行手术治疗，这要求患儿在ECMO流量10%运转8小时仍然能维持足够的PaO₂和PaCO₂水平。②脱离ECMO后24～48小时内进行手术。外科医师和新生儿学专家应该联合确定采取何种方式。

四、ECMO运转时必须注意的事项

透明膜病患儿往往是未成熟儿，可能合并败血症或者肺炎，ECMO过程中，脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）发生率（20%～40%）显著高于足月儿（12%）。这些患儿的肝素化程度应该根据出血风险评估进行调整，神经功能状态的任何改变都应该考虑到IVH的可能性。

原发诊断为PPHN或者其他疾病过程合并PPHN的患儿，在ECMO治疗的同时可能要进行NO吸入治疗。但是要注意，NO会改变血小板功能，增加出血风险。有的中心，一旦ECMO开始运转，就尽快停止NO吸入。VA-ECMO患儿快速脱离NO吸入不会有什么问题，VV-ECMO患儿脱离NO吸入需要慢一点。如何脱离NO吸入还没有相关资料。

先天性膈疝患儿进行ECMO救治最具挑战性。如果在ECMO前或者ECMO同时进行外科治疗，会有出血之类的并发症需要考虑。如果ECMO救治可以推迟到术后6～12小时，出血风险会大大降低。如果在ECMO同时进行手术治疗，多数中心会①将肝素化水平降低到ACT 150～170秒之间（视所使用的ACT测定方法不同而不同）；②提高血小板计数到150 000以上；③给予6-氨基己酸，减少纤维素和凝块的降解。术中出血往往不是大问题，除非进行肝脏或者脾脏切除操作。如果患儿能在术后48小时内脱离ECMO，出血并发症很少。很多中心现在等脱离ECMO多天后，血管阻力稳定时再行外科手术治疗。这种情况下，ECMO时间会比较长，ECMO管路的完整性需要随时仔细评价，如果管路中纤维蛋白沉积逐渐增加，动脉管路上出现凝块，或者系统运行超过10天，都应该更换管路。CDH患儿因为纤维蛋白在管路中沉积而更换管路的事件并不罕见。

测试题：

1.胎儿循环具有3个主要分流途径，使得氧合血供应心脏和大脑，它们是：

a）胎盘，肾脏，肺脏

b）静脉导管，卵圆孔，动脉导管

c）IVC，SVC，静脉导管

d）动脉导管，SVC，静脉导管

2.持续肺动脉高压（PPHN）患儿：

a）肺血管阻力升高

b）经卵圆孔和动脉导管右向左分流

c）低氧血症

d）以上全是

3.下列哪些因素不能降低肺血管阻力：

a）动脉氧分压（PaO₂）

b）一氧化氮（NO）

c）pH增高

d）内皮素

答案：1.b；2.d；3.d

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