2　房颤与室颤发生机制进展

传统观念认为，颤动由多个环形折返形成所致。近来发现，单个高频率的折返环或单个快速释放激动的位点也能诱发颤动。另外，即使激动起源点规律地发放冲动，但由于心脏组织不能1∶1传导，从而使波形断开产生颤动。心律失常的产生往往是组织结构和（或）功能重构而引起。异位激动和折返形成是心律失常发生的主要机制。本文主要对颤动的机制进行归纳介绍。

一　生物学机制

颤动指一系列自我持续、快速而不规则电活动。它既可由单个激动环，即“母波”来维持，也可以由多个小波来维持。局部自律性增高、早期后除极（EADs）和延迟后除极（DADs）是颤动形成的主要基质。研究表明，乙酰胆碱在心肌的不同分布、区域性离子通道的表达不一及不应期离散度能维持房颤的产生。动作电位4期自发性除极导致自律性异常，造成期前兴奋，位于易损期则易产生折返。

经典的领头环折返和自旋波形成是颤动机制涉及的两个概念，后者是心脏组织发生功能性折返的主要生理特性。当部分电激动波断裂，形成第二个持续性的折返性旋涡波从而促使心动过速向颤动转变。每一个激动环存在的时间很短（最多1～2秒），但每个环在消失时可产生足够的子环来维持房颤（AF）。

AF的发生和持续与两个不同的机制有关。不应期的不均一性为折返性颤动提供了条件，同时由于每次激动动作电位时程（APD）的变化所致的动力学空间离散度也可参与其中。APD与恢复时间的关系和传导-速度恢复关系是影响这一动力学是否稳定的主要因素。

（一）房颤产生机制

有效不应期（ERP）的不均一性可导致心房组织内电传导障碍，是主要的非动力学机制。神经支配的异常也能增加ERP的不均一性。虽然心房不存在像心室一样的跨壁离散度，但其复杂的解剖学因素，如梳状肌、肺静脉和有限的心房间连接等，也可能对AF产生影响。

钠通道阻断剂终止AF的作用可能是心房生物物理基质的独特性质。钠通道阻断剂可减慢AF和潜在的激动环，而不延长波长，且可增加主要激动环的大小和弯曲度使其更容易停止，同时减少子波的数量。从而发挥终止AF的作用。相反，对于心肌梗死后的患者，钠通道阻断剂可增加室颤（VF）相关的死亡率，提示它具有促发VF的作用。与AF相比，阻断钠通道无法终止VF的原因可能有：①旋涡波锚定于一些特殊结构如乳突肌增加了稳定性，而不是位于边界状态易于终止；②有限的心房组织没有心室的三层跨壁复杂性，从而使旋涡波易于在交界处终止。

（二）室颤产生机制

VF主要通过动力学机制造成激动波中断，常出现在APD改变时，特别是改变不均一时。心肌组织厚度以及壁间折返也在VF的形成中发挥一定作用。跨壁不均一性及复极电压梯度增加使激动波易于断裂而形成折返波。由于心肌三层空间的特异性，VF是在漩涡波的基础上沿着肌纤维旋转。数学模型显示，心室纤维方向的跨膜改变（旋转的各向异性现象）可增加肌纤维的不稳定性。扭转病变的心肌纤维易于发生激动波中断。

二　生物物理性决定因素

（一）心肌缺血与颤动基质

1.心肌缺血与房颤

急性缺血时，通过影响细胞间偶联、细胞内酸中毒和细胞外钾离子积累等，可导致离子通道功能异常和心电活动不同步。心房缺血本身可影响传导功能而促发AF，亦可稳定心房折返而诱发和维持AF。与室性心肌梗死（MI）不同，房性梗死的治愈不易觉察。梗死后伴有充血性心力衰竭的大鼠心房纤维化是AF发作的基础。慢性室性MI可引起心房电活动恢复的不均一性，与交感神经高密度分布相关，神经重塑导致AF易损性增高。

2.心肌缺血与室颤

急性心肌缺血／梗死时局部传导延缓或阻滞是AF和VF最重要的因素。亚急性和治愈的梗死心室肌，电生理特性的复杂性改变可导致室性心动过速和VF。MI边缘处存活心肌细胞动作电位峰值和0期上升速度减小，4期除极斜率增加，APD增加。梗死边界的心肌细胞钾离子通道均下调，其自律性增高并易导致EADs。

MI交界处心肌细胞及普肯耶细胞的钙通道功能发生改变。某些大动物模型L型钙通道（ICaL）消失，电压依赖失活时出现超极化偏移。动作电位期间，钙离子通过ICaL进入细胞继而诱导肌质网内的钙释放，引起心脏收缩。肌质网上存在钙释放通道（RyRs），在适当的刺激下释放钙离子。MI可导致RyRs的功能异常，而钠-钙交换通道功能无异常改变。MI诱发的这一系列肌质网钙处理的变化，易于致心律失常性DADs的发生。

异常激活可引起MI区域内或周边组织传导延缓或不连续性传导。交界区钠电流明显改变，主要包括电流密度减少、失活加速、再激活减慢等，可影响传导和兴奋性，引发单向阻滞和折返。由于缝隙连接的功能异常，也影响细胞之间的耦联从而减慢传导。MI周边区域的缝隙连接数量变少。由于肌纤维呈垂直排列，使得边边连接减少，从而引起传导阻滞。连接蛋白（Cx）在缝隙连接中形成细胞与细胞之间的连接，构成低阻力的细胞间偶联。心室内主要是Cx43的表达改变，是MI后缝隙连接功能异常的主要因素，并且为VF的产生提供了基础。

VF与急性室性缺血过程中的多个阶段有关：急性MI发生即刻、亚急性期和慢性治愈期。主要影响因素有激动传导异常、电特性的不均一性、心肌复极化受损和钙循环异常。目前对心肌缺血在AF产生中的作用了解甚少。但已证实，严重急性心房缺血／梗死是导致AF的重要因素。目前未见有关心房梗死治愈后和轻度心房缺血在AF中作用的报道，有可能在室性MI中的各种干扰作用也可引发AF。

（二）心力衰竭与颤动基质

1.心力衰竭和房颤

充血性心力衰竭（CHF）患者窦房结功能异常，心动过缓增加不应期的不均一性，从而诱发折返，并引发异位节律。CHF时，心房APD不变或延长。心房离子流改变的研究发现，短暂性外向电流（Ito）和缓慢延迟整流电流（Iks）减弱，而钠-钙交换体（NCX）电流增加。NCX主要产生一个除极舒张电流。当钙离子自细胞内泵出时，一个钙离子出细胞，三个钠离子入细胞，从而产生一个净内向电流。这一除极电流产生DADs从而导致触发活动，特别是细胞内钙超负荷时更易发生。快速性心律失常节律可很快转为AF。DADs诱导的触发活动可维持AF的发生。

CHF诱发AF机制中结构重塑和纤维化是最重要的因素。局部传导的延缓可增加传导的不均一性，从而诱发AF。

2.心力衰竭和室颤

CHF心室内的钾电流Ito和Iks下调，整流背景钾电流（IK1）减弱，快速激活延迟整流电流钾（Ikr）无变化。APD延长是CHF的常见特征，其原因是钾电流的下调，APD延长触发EAD相关性快速心律失常。

CHF心室肌自发性舒张期钙离子释放异常。NCX的表达和活性均升高，钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）诱导的RyRs高磷酸化除了降低肌质网中的钙负荷之外，还致肌质网舒张期钙离子漏出增加。从高磷酸化的RyRs中漏出的钙离子通过NCX与细胞外钠离子进行交换，从而产生DAD导致折返，或直接诱发触发活动引起快速性心律失常甚至VF。另外，自发性肌质网钙离子释放可促使潜在的起搏细胞自律性增加。以下两个因素可促进钙释放异常诱导的DADs：①NCX活性增加可导致任何水平的钙释放所引发的电流密度增加；②Ik1的下调可增加细胞膜电阻，产生内向电流时将需更大的除极电流。

研究表明，CHF终末阶段心室重塑程度加重。组织间隙的纤维化可使心室传导延缓产生折返。与CHF相关的纤维化，在心房比心室更广泛，提示该因素对AF影响作用较VF更大。在人类和实验性的CHF心肌中，Cx43表达下调，缝隙连接的分布和调节均发生改变。连接蛋白重新分布至心室的侧壁边缘并去磷酸化及心肌组织的纤维化，引起衰竭心脏传导延缓，APD不均一，易发生折返。

CHF为AF和VF的发生提供了相似的基础，例如EADs、DADs和折返性心律失常活动等的形成条件。最主要的不同点在于心房纤维化最主要，而心室EADs和连接蛋白的改变所发挥的作用更明显。

三　基因学因素

近年来基因学的不断发展，颤动相关基因突变的发现，为分子机制提供了新视野。可诱导颤动的两个重要复极化疾病是短QT综合征（SQTS）和长QT综合征（LQTS）。SQTS产生早期即可突发AF和VF。LQTS患者APD延长可导致EADs及尖端扭转性室速（TdP），甚至演变为VF。遗传性心律失常也能影响钙离子活动和连接蛋白功能。

（一）房颤基质

迄今为止，电重构主要是降低ICaL、IK1和乙酰胆碱调节钾电流（IKACh），及与心肌电活动相关的缝隙连接蛋白半通道的异常表达和异常分布。电重构可以产生折返，从而促发AF。

SQTS可因VF导致猝死，SQTS患者也可发作AF。AF的产生可能是因为复极化的加速，使心房易于形成折返。心房和心室的ERPs非常短，而且AF和VF均能在SQTS中诱发。KCNQ1突变可引起Iks增加而导致家族性AF。KCNE2基因突变亦可导致家族性AF。突变的亚单位在与KCNQ1共同表达时可引起非时间依赖的Iks功能获得。但目前尚未明确上述两个Iks功能获得性突变并未引起SQTS和快速性室性心律失常的原因。KCNJ2、KCNE3、KCNE4、KCNH2、KCNA5、NUP155等基因突变均与AF有关。有证据显示，LQTS可引起AF，但仍存在争议。最近，一些AF患者明显与前面所提及的延迟复极化相关。心房动作电位延长可通过EADs介导的机制或在特定心率时中断激动波而引发AF。

传导延缓可使具有折返潜力的旁路具有更多的时间恢复兴奋性。影响细胞与细胞之间的偶联或改变为电传导提供能量的钠电流可使传导变慢。心脏钠通道编码基因SCN5A的一些突变可导致包括AF在内的一系列临床表象。SCN1B和SCN2B基因突变可引起钠电流减少，易于发生AF。Cx40启动子的单核苷酸多态性可下调Cx40的转录，从而易于发生AF。最近文献报道，Cx40基因突变与AF产生有关。核纤层蛋白A／C编码基因LMNA突变、基质金属蛋白酶-9编码基因MMP-9突变、心房钠尿肽编码基因NPPA亦与AF有关。

（二）室颤基质

SQTS因为中层细胞的复极化时限选择性地缩短而产生不均一性跨壁短APD而产生折返。各种钾通道功能丧失性突变和钠钙通道功能获得性突变可引起复极化异常，导致LQTS而发生TdP或VF风暴。

Brugada综合征（BrS）主要表现为右胸导联ST段抬高、右束支传导阻滞、易发VF。约25%BrS由SCN5A功能丧失性突变所致。SCN5A功能异常可延缓传导而产生折返。BrS最主要的病理特征是心外膜动作电位平台期消失，由于缺乏代偿性INa电流，大量的Ito可导致极早期复极化，从而使电流从动作电位平台期正常的心内膜向心外膜传导，引起2相折返。

还有某些遗传性综合征可影响钙离子流活动诱发VF。儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）的相关基因突变可影响钙电流活动和释放功能。CASQ2编码肌质网上主要钙缓冲物稳钙素，该基因错义突变与常染色体隐性遗传性CPVT有关。编码RyRs的基因突变是CPVT最常见的病因。这些与CPVT相关的基因突变可导致舒张期肌质网钙释放异常，产生DADs。儿茶酚胺刺激β肾上腺素受体，通过促进钙离子经L型钙通道进入细胞，钙负荷增加而引起舒张期自发性钙释放和DADs，促进CPVT患者发生VF。锚蛋白-B突变可影响钠-钾ATP酶和NCX等蛋白在细胞内的定位，且锚蛋白-B缺失可引起钙处理缺陷和后除极，从而导致AF和心脏猝死。

AF和VF的遗传致病因素存在着相当大的重叠部分，Cx40在心房中具有独特的作用，但是该蛋白基因突变并不引起室性心律失常。复极化异常对VF的作用较AF明显，这可能与中层细胞及浦肯野纤维的动作电位延长较心房明显有关，前者更易发生EADs和复极不均一性。CPVT相关性突变与AF相比，更易引起VF。

（三）自主神经系统调节

自主神经系统（ANS）在AF和VF的发生过程中发挥着重要作用。ANS作用的空间不均一性增加了不应期的离散度，从而引发颤动。特别是临床上常见的迷走神经性AF。神经递质功能的改变在颤动中也发挥着重要的调节功能。例如肾上腺素是引起LQTS和CPVT发作室性快速性心律失常的常见诱因。β肾上腺素受体阻滞剂可有效预防患者心梗后VF发生，因此β肾上腺素也是缺血性VF发生的重要诱因。

迷走神经刺激可产生持续性AF的易损窗。不应期缩短的不均一性对于病理性迷走神经AF的产生非常重要。刺激胸廓迷走交感神经丛的纵隔神经分支或与肺静脉相连接的纵隔神经分支可诱发房性心律失常。β肾上腺素可导致ICaL增加，从而促进LQTS产生EAD相关性心律失常，或促进CPVT产生DAD相关性心律失常。在急性MI和慢性CHF时，β肾上腺素可触发EADs和DADs而诱发VF，此外，还可能间接发挥作用，例如提高代谢率、刺激肥大／重塑旁路和加重缺血等。

总之，迷走神经可在AF产生中发挥重要作用。肾上腺素可诱发EADs和DADs，从而使不应期不均一性增加而在折返的形成中发挥作用。

（四）电重构基质

研究表明，心脏节律紊乱可导致心脏电生理的永久性改变，如AF。快心房率可诱发AF，即心房心动过速性重构（ATR）。现已证实，AF患者可导致电重构，心房不应期和传导的重构性改变在AF复律后可逆转，重构可使阵发性AF转变为永久性，药物对终止持续时间长的AF无效或在房颤复律后的前几天容易AF复发。室性心律失常电重构主要出现异常激动顺序等电生理改变，例如异位节律，也称为“T波记忆”，VF的T波记忆的主要机制目前尚不清楚。

1.电重构与房颤

ATR的一个最主要的特征是APD缩短和由此而产生短ERP。它可增加Ik1和乙酰胆碱相关性钾通道电流，减弱ICaL，缩短APD。Ikr和Iks无变化，Ito减弱。ATR时，连接蛋白表达异常与AF的相关，连接蛋白改变可引起不均一的传导紊乱而诱发AF。

2.电重构与室颤

持续性室性快速性心律失常和均匀频繁的室性异位节律点可产生心室病理性改变和CHF，但是许多相关性电重构改变主要与CHF有关。钙超载可在减弱肌纤维反应性和触发除颤后VF再发中发挥关键作用。

心动过缓也与心室电重构有关，可诱发致死性快速性心律失常。持续性心动过缓可降低Ikr和Iks，导致QT间期延长和复极显著延迟，从而诱发TdP。Ikr减少伴Iks下调（减弱复极化贮备）对长QT表型的形成发挥着重要的作用，这也能解释房室阻滞与临床TdP之间的关联。

总之，心律失常重塑对颤动的发生具有重要作用。房性心动过速性重塑可通过不应期缩短，影响肌质网钙处理以及连接蛋白重塑等促进AF的产生。心动过缓性重塑可减弱钾电流，引起复极化异常从而为VF的发生提供条件。电风暴是室性快速性心律失常诱导VF最极端的一个形式。

（五）心房重构的信号传导系统

1.钙信号和电重构

最近研究阐明了诱导AF相关重构的心肌细胞和成纤维细胞的分子机制，突出在心房重构中钙信号起核心作用。在AF中，快速心房率导致持久Ca2+负荷和AF-诱导活性氧化物的形成，使CaMKⅡ被激活。CaMKⅡ调节Ca2+的关键蛋白如Cav1.2，RyR2和受磷蛋白的活性，促进DADs和异位起搏点激活。CaMKⅡ磷酸化也可以激活重构的下游效应器，如Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶，核因子κB（NF-κB）和Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶均在心房重构中起重要作用。研究发现NF-κB调节与AF相关的促炎基因。AT-Ⅱ和其他促纤维化介质使二酰基甘油量增加，从而激活蛋白激酶C。常规的蛋白激酶C是通过增加细胞内Ca2+浓度以介导下游信号传导级联反应，例如促分裂原活化蛋白激酶和NF-κB，使多种细胞功能变化，如成纤维细胞的活化、心肌细胞肥大和炎症，从而影响全心房电功能。

2.钙信号和结构重构

成纤维细胞是心脏结构重构主要成分。成纤维细胞为缺乏电压门控钙通道的非兴奋细胞。它们具有2种主要细胞内钙调节机制，三磷酸肌醇（IP3）通过与电压无关的钙渗透细胞膜通道（如牵张激活离子通道，受体操纵通道和Ca2+存储消耗式通道）介导从内质网的Ca2+释放。

纤维化介质调节内质网内Ca2+释放和Ca2+进入成纤维细胞。增加细胞内Ca2+水平（无论是钙流入还是从内质网释放增加）引起成纤维细胞增殖和分化成肌成纤维细胞，促进纤维化。

在成纤维细胞中渗透瞬时受体电位TRP通道是Ca2+进入胞质的重要通道。AF患者右心房组织分离的T成纤维细胞和持续窦性心律对照组相比较时M型TRP（TRPM7）相关的通道表达上调。TGF-β由成纤维细胞和心肌细胞产生，是调节心房纤维化的主要因素。在心肌细胞和成纤维细胞中AT-Ⅱ刺激可增加TGF-β基因转录和蛋白质的合成，自分泌和旁分泌的TGF-β和AT-Ⅱ激活的2／3Smad信号可使心房纤维化增加。在持续性AF的心房心肌细胞中，快速心房率能诱导旁分泌分泌AT-Ⅱ，从而导致相邻的心房纤维细胞分泌TGF-β，促进心房纤维化。

研究发现细胞Ca2+负荷在心房结构重构起关键作用。小鼠过表达环磷酸腺苷反应元件调节（CREM）的变异，诱发年龄相关的房性心律失常。CREM转基因小鼠出现明显的心房扩张、纤维化，传导减慢和肌质网内Ca2+泄漏增加。利用RyR2-S2814A-TG（CaMKⅡ的非磷酸化）长期预防RyR2的Ca2+泄漏的CREM转基因小鼠出现延迟心房异位起搏，从而防止心房结构重构，并消除AF的触发。细胞内钙的积累不仅可导致DADs的危险性和触发的活性增加，而且导致长期心房结构重构。

3.MicroRNA和房颤

MicroRNA（miRNA）是AF病理生理研究进展较快的一个方面。心脏中miRNA表达和功能受多种因素影响。RNA聚合酶Ⅱ是在标准转录因子介导调控下的主要miRNA（100～1000个碱基对）转录产物。当miRNA功能区域与靶mRNA之间的互补性特别高时，mRNA的稳定性下降。MiRNA广泛作用于心房重构过程，对于特定miRNA的作用论述如下。

（1）MiR-1与心房重构：

研究表明，AF患者中miR-1的表达减少导致IK1表达增加。在HF患者中，MiR-1靶蛋白磷酸酶和miR-1的表达增加可激活钙依赖性心律失常。

（2）MiR-21与心房重构：

MiR-21的靶蛋白是快速发育生长因子1，成纤维细胞ERK信号传导的负调节物。miR-21的敲除能抑制左心房纤维化和抑制AF促发。在AF患者左心房组织中可见miR-21表达增加和快速发育生长因子1表达减少，小鼠AF模型中miR-21表达增加。

（3）MiR-26与心房重构：

敲除miR-26基因导致IK1表达增加从而促发小鼠AF。主管基因编码的miR-26具有多个NFAT结合位点。在AF患者和AF犬模型中miR-26的表达降低，因此，NFAT依赖的miR-26的表达减少导致IK1的表达增加，从而促发AF。也有研究表明，miR-26促进心房结构重构。

（4）MiR-29与心房重构：

TGF-β负调节miR-29的表达，并且miR-29是细胞外基质（ECM）的靶基因，如胶原1和原纤蛋白-1基因。在HF犬的左心房中，miR-29的表达减少能促进AF基质纤维化，miR-29靶向ECM基因（1型胶原蛋白和3型胶原蛋白）的表达增加。此外，AF患者中血浆和心房组织的miR-29水平降低，表明miR-29作为生物标志物有潜在价值。

（5）MiR-133和miR-590与心房重构：

TGF-β和TGF-β受体的定位分别是miR-133和miR-590。对犬长期使用尼古丁刺激，从而模拟持续吸烟，此模型犬表现出心房纤维化重构。在心房成纤维细胞中，尼古丁可降低miR-133和miR-590的表达和上调TGF-β和TGF-β受体，增加胶原蛋白的生成。在心脏成纤维细胞miR-133也作用于胶原1，其下调直接增加ECM生成。

（6）miR-328与心房重构：

MiR-328的靶基因为L型钙通道CACNA1C（α亚基）和CACNB1（β1亚基）。AF犬的心房肌miR-328表达增加。心肌特异性的miR-328过表达小鼠易患AF，而miR-328基因敲除可恢复CACNA1C和CACNB1表达，从而降低AF的发病率。

四　总结

AF和VF发生机制间存在许多异同，对这些异同的深入研究有助于我们进一步了解AF和VF发生的病理机制，从而为临床心律失常的治疗提供新的思路。

（洪葵　朱文根）

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