第一篇　心律失常的基础研究

1　心脏离子通道病进展

心脏离子通道病往往以猝死或心脏骤停为首发临床表现。过去的20年，心脏离子通道病的基础-临床转化研究取得了重大进展，尤其是基因检测在危险分层中的作用，已极大改变了临床医生对这类疾病诊断和治疗的困惑。但是，基因检测判别突变是否为患者疾病的病因依旧是一个极大挑战。作为临床医生，需要掌握大量的遗传信息，以便最好地服务于患者。本文就最近的相关研究进展，对几种重要离子通道病的机制及其临床治疗间的相关性进行介绍。

一　离子通道病相关遗传学概况

正常人存在基因变异，单个核苷酸基因突变更常见。已知很多正常人存在心脏离子通道病的基因变异，当有临床表型的患者存在基因变异时，所面临的挑战是确定这个突变是疾病的病因（即信号），还是正常人的基因变异（即干扰）。信号-干扰比高，说明由这个变异引起疾病的可能性高。临床医生的职责是运用患者的临床表型及家系的先证者，结合基因变异在结构中的位置，来确定患者所具有的基因变异是干扰还是疾病信号。

专家认为，疾病诊断的重要线索之一是基因变异中称为突变（在正常人群中未发现的基因变异）的确定。在欧美国家，基因检测越来越普遍，对疑似有临床表型的患者进行基因测试，如果存在基因突变，并不代表携带者患病。有时让人费解的是患者有明确的临床表型和突变，但突变和此疾病并不相关。所以，基因检测结果的解释具有很大的挑战性，必须分析突变是在跨膜区、N-末端或C-末端，因为不同位点产生的生物效应不同，与疾病的相关性也存在差异。

二　基因检测指导几种常见离子通道病的临床治疗

（一）长QT综合征

长QT综合征（LQTs）易引起恶性室性心律失常，已证实15个基因与LQTs相关，75%有明显临床表型患者的基因突变为KCNQ1（LQT1），KCNH2（LQT2）和SCN5A（LQT3）。在高达85%的LQTs患者行基因筛查可发现基因突变。

高危患者的基因识别可用于表型的早期评估和早期治疗，从而降低死亡率。大型临床研究表明，β受体阻滞剂治疗可降低42%～78%的心源性猝死，其中对LQT1最有效，对LQT3效果相对较差。但是，不容忽视的是服用β受体阻滞剂的患者仍存在猝死的风险。4种β受体阻滞剂（阿替洛尔、普萘洛尔、美托洛尔和纳多洛尔）治疗LQT1～2疗效观察显示，美托洛尔治疗组死亡率较高，原因是美托洛尔为心脏β1受体阻滞剂，普萘洛尔和纳多洛尔为非选择性β受体阻滞剂，而且普萘洛尔对晚钠电流阻滞作用比峰值钠电流的作用更明显，阿替洛尔疗效不如普萘洛尔明显。最新研究报导纳多洛尔是唯一一种可显著降低LQT2型患者主要心血管事件发生率的β受体阻滞剂，而普萘洛尔在心血管事件高危组的效果最好。钠通道阻滞剂美西律常用于治疗携带SCN5A突变的LQT3患者。联合美西律与非心脏选择性心脏β-受体阻滞剂如普萘洛尔，是治疗LQT3最有效的药物治疗。左心脏交感神经去除术可以降低左心交感神经网络的肾上腺素刺激，使心脏去甲肾上腺素的释放减少，心室颤动阈值的增加，抑制室性心律失常。

基础研究已证实，触发活动可引起尖端扭转型室性心动过速（TdP）；长间歇引起动作电位复极不均一而导致QT间期延长；心脏起搏器的植入能避免长时间的停搏。LQT2和LQT3常呈长间歇依赖型室速，起搏治疗可能获益。规模最大的系列研究显示，心脏起搏器植入并用β-受体阻滞剂治疗获益更大，但是，这组患者猝死率仍有24%，建议备份具有除颤功能的起搏器。虽然新近颁布的指南指出，永久起搏适用于伴或不伴QT间期延长的、长间歇依赖的室性心动过速，但大多数临床医生常选择植入埋藏式除颤器（ICD），因此，LQTs患者需要器械植入时，往往植入起搏兼除颤的器械。反复晕厥的患者，尽管应用了药物治疗，仍然有持续性室性心律失常或心脏骤停（二级预防）的风险，目前建议安装ICD。此外，建议有猝死风险的患者植入ICD治疗以达到一级预防。

（二）短QT综合征

短QT综合征（SQTS）是一种罕见的心电疾病，往往表现为QT间期缩短（＜360毫秒），并伴反复晕厥、心源性猝死或心房颤动。已发现KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、CACNA1C、CACNB2b、CACNA2D1和SCN5A基因突变与该疾病有关。这些基因变异引起的生理机制缺陷，导致快速复极异常。

到目前为止，使QT间期正常的药物治疗方案一直局限于延长QT间期的药物，如奎尼丁，但这类药具有显著的胃肠道不良反应。异丙肾上腺素可抑制SQTS引发的室性颤动，索他洛尔、胺碘酮和普罗帕酮曾经在临床上使用，但没有足够的文献提供其相关疗效作用。在高风险患者中安置ICD，是目前的标准治疗方案，但了解更多关于SQTS的相关遗传学和机制，也许对了解这种罕见疾病及其治疗方案更有效。

（三）儿茶酚胺敏感型多形性室性心动过速

儿茶酚胺敏感型多形性室性心动过速（CPVT）患者的心肌肌质网易受肾上腺素刺激，尤其是疲累或情绪紧张易引双向室性心动过速。到目前为止，已知心脏钙释放通道兰尼碱受体2（RYR2）和肌质网蛋白中肌集钙蛋白（CASQ2）异常可引起CPVT。RyR2突变常呈常染色体显性遗传，突变改变了通道钙激活的阈值。CASQ2突变导致罕见的常染色体隐性遗传，其突变的功能尚未被完全阐明，但它在减少钙超载中起到重要作用。

传统治疗CPVT一直依赖于高剂量的非选择性心脏β-受体阻滞剂。研究发现，钠通道阻滞剂氟卡尼可抑制RyR2并减少肌浆网自发性钙释放，氟卡尼并不作用于Na+通道，而是直接作用于CPVT的分子缺陷部位，从而达到治疗效应。在CASQ2突变模型和小部分临床试验中，氟卡尼也具有抗心律失常作用，因此对RyR2和CASQ2或两者兼而有之的效果仍然不完全清楚。

目前氟卡尼联合β-受体阻滞剂已作为一线治疗方案。尽管药物治疗能有效控制CPVT患者心脏事件发生率，但对药物控制不好的患者，仍需要考虑使用非药物疗法，如左心交感神经切除术、植入ICD，或两种疗法合用。

（四）Brugada综合征

临床确诊Brugada综合征（Brs）主要依靠心电图特征，包括右胸前导联特征性ST段抬高，伴恶性室性心律失常、晕厥或有猝死倾向。心脏骤停、反复晕厥和室性心律失常是最主要的风险分层因素。Brs的第一、二次共识会议确认了3型心电图特征（Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型），但最近的《BrS心电图诊断标准专家共识》将Brs心电图分为2型，即1型（原有的Ⅰ型）和2型（原有的Ⅱ型和Ⅲ型）。

目前已发现19个基因突变与BrS相关，其中SCN5A突变是Brs的主要遗传致病基因，钠通道β-亚基突变（SCN1B和SCN3B）、钾通道KCNE3突变、L-型钙通道的α-和β-亚基（CACNA1C和CACNB2b）突变也与Brs有关，GPD1L突变产生的异常转运蛋白，也可抑制细胞膜上钠离子通道的正常表达。近期研究发现神经钠离子通道基因SCN10A的突变亦可致BrS。

奎尼丁是治疗Brs相对有效的药物。由于发热是临床事件的促发因素，因此，及时退热是一个重要的辅助治疗手段。电生理研究对危险分层和导管消融治疗室性异位灶的作用有一定的争议，有些临床研究认为无需用电生理检测对无症状Brs行危险分层。

基于基础研究发现，右室外膜Ito电流高于左室外膜引起的2相折返使Brs发生恶性心律失常。最近临床研究报导对Brs患者心外膜行射频消融治疗，但是疗效存在争议，主要原因在于Brs患者频繁室性期前收缩（室早）少见，心内电生理射频消融治疗时很难辨认消融的精确部位。ICD治疗是BrS患者主要的治疗方案，尤其是曾有心脏骤停、室性心动过速或晕厥史的患者。如果仅有心电图Brs样改变而无任何症状，不是ICD植入和一级预防的指征。

（五）致心律失常性右室心肌病

晕厥、室性心律失常和心源性猝死是致心律失常性右室心肌病（ARVD）的主要临床表现，并且发现离子通道相关基因SCN5A和RyR2也与其致病相关，因而将其归类于离子通道病。本病最初可能表现为心律失常，终而逐渐发展到日益突出的形态学变化。

已确定桥粒蛋白为ARVD的主要致病原因（编码血小板亲和蛋白2的PKP2，编码桥粒的DSP，编码桥粒芯糖蛋白2DSG2）。其中PKP2是致ARVD的最常见病因。

环境因素在ARVD发展中起重要作用，运动可加剧疾病的进展，控制环境因素有减缓疾病进展的作用。目前，ICD植入是治疗的主要手段，尤其对于那些高风险作业的患者。确定哪些患者需要植入ICD及植入的最佳时机，仍然是一项艰难的临床决策，特别是对年轻无症状的患者。因为随着这种疾病渐进发展导致的心肌损失，给ICD识别心室R波带来困难。若患者伴顽固性心律失常或心力衰竭，则需要心脏移植治疗。

（六）早期复极综合征

以往认为，早期复极（ER）很大程度上是良性的，极少数的ER会致心律失常，其致心律失常的风险常取决于发生部位、模式及范围。当肢体导联心电图呈现J波高尖（振幅＞0.2mV）或J点后ST段低平时，此时ER的风险是极大的。

目前研究发现，钾离子通道KCNJ8，L型钙离子通道CACNA1C、CACNB2和CACNA2D1的突变与早期复极综合征（ERS）相关，功能丧失型SCN5A的突变患者心电图出现早期复极易发生室性颤动。ERS在临床的治疗方案与BrS相似。

（七）其他离子通道疾病

近期研究还发现，扩张性心肌病与SCN5A基因突变相关，SCN5A基因及其β-亚基、钙激活性阳离子通道（TRPM4）变异与多数心脏结构正常的房室传导阻滞（AVB）相关。NKX2.5和GATA4基因是先天性心脏病房间隔缺损并AVB的致病基因。遗憾的是，目前未揭示这些基因机制研究进展给传导阻滞临床治疗带来的获益。

三　结论

心脏离子通道病是一类基因型和表型多样化的疾病，可由单基因突变或多个突变引起。临床医生应该了解这些遗传性疾病的临床和基因检测信息，以新的见解理解临床医学。最近出台的指南可以帮助指导医生管理遗传性心脏疾病患者，了解基因检测的优点和局限性，了解疾病的信号-干扰比例的意义，了解基因型／表型的相关性，这对遗传性心血管疾病临床实践是一个新的挑战。离子通道疾病的遗传基础研究很可能继续向临床医学转化，提高临床医生的诊治能力和对患者家庭成员进行早期预警和早期治疗。

（洪葵　周琼琼）

参考文献

［1］Tester DJ，Will ML，Haglund CM，et al. Effect of clinical phenotype on yield of long QT syndrome genetic testing. Am Coll Cardiol，2006，47：764-768.

［2］Priori SG，Wilde AA，Horie M，et al. HRS／EHRA／APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes：document endorsed by HRS，EHRA，and APHRS in May 2013 and by ACCF，AHA，PACES，and AEPC in June 2013. HeartRhythm，2013，10：1932.

［3］Crotti L，Monti MC，Insolia R，et al. NOS1AP is a genetic modifier of the long-QT syndrome. Circulation，2009，120：1657-1663.

［4］Gemma LW，Ward GM，Dettmer MM，et al. β-Blockers protect against dispersion of repolarization during exercise in congenital long-QT syndrome type 1. Cardiovasc Electrophysiol，2011，22：1141-1146.

［5］Chockalingam P，Crotti L，Girardengo G，et al. Not all beta-blockers are equal in the management of long QT syndrome type 1 and 2：Higher recurrence of events under metoprolol. Am CollCardiol，2012，60：2092-2099.

［6］Calvillo L，Spazzolini C，Vullo E，et al. Propranolol prevents life-threatening arrhythmias in LQT3 transgenic mice：implications for the clinical management of LQT3 patients. Heart Rhythm，2014，11：126-132.

［7］Abu-Zeitone A，Peterson DR，Polonsky B，et al. Efficacy of different beta-blockers in the treatment of long QT syndrome. Journal of the American College of Cardiology，2014，64：1352-1358.

［8］Vos MA，Verduyn SC，Gorgels AP，et al. Reproducible induction of early afterdepolarizations and torsade de pointes arrhythmias by d-sotalol and pacing in dogs with chronic atrioventricular block. Circulation，1995，91：864-872.

［9］Epstein AE，DiMarco JP，Ellenbogen KA，et al. Developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons. Circulation，2008，117：e350-e408.

［10］Gollob MH，Redpath CJ，Roberts JD. The short QT syndrome：proposed diagnostic criteria. Journal of the American College of Cardiology，2011，57：802-812.

［11］Bun SS，Maury P，Giustetto C，et al. Electrical Storm in Short-QT Syndrome Successfully Treated with Isoproterenol. Journal of cardiovascular electrophysiology，2012，23：1028-1030.

［12］Priori SG. The fifteen years of discoveries that shaped molecular electrophysiology：time for appraisal. Circ Res，2010，107：451-456.

［13］Lahat H，Eldar M，Levy-Nissenbaum E，et al. Autosomal recessive catecholamine-or exercise-induced polymorphic ventricular tachycardia：clinical features and assignment of the disease gene to chromosome1p13-21. Circulation，2001，103：2822-2827.

［14］Watanabe H，Chopra N，Laver D，et al. Flecainide prevents catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in mice and humans. Nature medicine，2009，15：380-383.

［15］Van der Werf C，Kannankeril PJ，Sacher F，et al. Flecainide therapy reduces exercise-induced ventricular arrhythmias in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Journal of the American College of Cardiology，2011，57：2244-2254.

［16］Watanabe H，van der Werf C，Roses-Noguer F，et al. Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm，2013，10：542-547.

［17］Wilde AA，Bhuiyan ZA，Crotti L，et al. Left cardiac sympathetic denervation for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. N Engl J Med，2008，358：2024-2029.

［18］Miyake CY，Webster G，Czosek RJ，et al. Efficacy of implantable cardioverter defibrillators in young patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia：success depends on substrate. Circ Arrhythm Electrophysiol，2013，6：579-587.

［19］Antzelevitch C，Brugada P，Borggrefe M，et al. Brugada syndrome：report of the second consensus conference：endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation，2005，111：659-670.

［20］Bayes de LA，Brugada J，Baranchuk A，et al. Current electrocardiographic criteria for diagnosis of Brugada pattern：a consensus report. J Electrocardiol，2012，45：433-432.

［21］Hu D，Barajas-Martínez H，Pfeiffer R，et al. Mutations in SCN10A are responsible for a large fraction of cases of Brugada syndrome. Journal of the American College of Cardiology，2014，64：66-79.

［22］Maron BJ，Zipes DP. Recommendations for competitive athletes with cardiovascular abnormalities-General Considerations. J Am Coll Cardio，2005，45：1318-1321.

［23］Nademanee K，Veerakul G，Chandanamattha P，et al. Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheter ablation over the anterior right ventricular outflow tract epicardium. Circulation，2011，123：1270-1279.

［24］Mizusawa Y，Wilde AAM. Brugada syndrome. Circulation：Arrhythmia and Electrophysiology，2012，5：606-616.

［25］Barajas-Martínez H，Hu D，Ferrer T，et al. Molecular genetic and functional association of Brugada and early repolarization syndromes with S422L missense mutation in KCNJ8. Heart Rhythm，2012，9：548-555.

［26］Burashnikov E，Pfeiffer R，Barajas-Martinez H，et al. Mutations in the cardiac L-type calcium channel associated with inherited J-wave syndromes and sudden cardiac death. Heart Rhythm，2010，7：1872-1882.

［27］Watanabe H，Nogami A，Ohkubo K，et al. Electrocardiographic characteristics and SCN5A mutations in idiopathic ventricular fibrillation associated with early repolarization. Circulation：Arrhythmia and Electrophysiology，2011，4：874-881.

［28］Ackerman MJ，Priori SG，Willems S，et al. HRS／EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies：this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society（HRS）and the European Heart Rhythm Association （EHRA）. Europace，2011，13：1077-1109.