第九节 新生儿黄疸与溶血病
新生儿黄疸是新生儿期的常见症状。75%的正常足月新生儿在出生后的第一周可出现，早产儿发生率更高。血清胆红素水平在一定水平以内时对身体没有伤害，但过高可导致胆红素脑损伤而致残，严重时还可致死。导致新生儿胆红素过高的病因繁多，包括感染、G-6-PD酶缺陷、母子血型不合溶血病、肝脏以及胆道疾病、遗传代谢病等。在此仅介绍新生儿特有的母子血型不合溶血病，其他病因见相关疾病。
【病因】
由于母亲血型为“O”型而子代血型为A或B，或母亲血型为Rh阴性而子代为Rh阳性时，妊娠期间子代的红细胞通过胎盘进入母体内刺激母亲产生特异性抗体（A抗体、B抗体、Rh抗体），抗体再通过胎盘进入胎儿血液中与红细胞上的相应抗原结合产生免疫反应而发生溶血。
由于自然界存在类A和B的抗原物质，ABO血型不合溶血病可发生于第一胎，其发生率以及病情与胎次无关，胎儿红细胞表现的A或B抗原发育不成熟，抗原性较弱，因此ABO血型不合溶血病相对较轻，在母子血型不合中溶血发生率不到10%。
Rh血型系统在红细胞上存在D、E、C、d、e、c6种抗原，但d未被发现，依其抗原性从大至小为D＞E＞C＞c＞e。自然界没有类Rh抗原物质，第一胎妊娠期间胎儿RBC进入母体后，发生首次免疫反应产生的抗体主要为IgM，不能通过胎盘，产生的IgG极少，故第一胎多不发生溶血，其发生率随胎次的增加而增加，病情也随胎次增加而加重。但如果母亲曾输注过Rh阳性血，或母亲自己于胎儿期受到了来自母亲的红细胞致敏，第一胎也可发生，这就是外祖母学说。
当同时存在ABO血型不合和Rh血型不合时，由于进入母体的胎儿红细胞会很快被母体循环中的A或B抗体破坏，释放出的Rh抗原随循环至肝脏处理而不发生免疫反应，从而胎儿可被保护而不发生RH血型不合溶血病。
【临床表现】
新生儿溶血病的临床表现主要是黄疸、贫血、茶色尿，严重时可有肝脾大、水肿、心脏扩大甚至心衰。
多见于ABO血型不合溶血病和少数Rh血型不合溶血病，类似于生理性黄疸或较其略重，伴轻度贫血甚至没有贫血，于出生后1～3天出现皮肤黄染，由于不需换血治疗，抗体在体内存在可达1～2个月，可导致后期贫血（2～6周）或生理性贫血加重。
约1/4～1/3的Rh溶血病和部分ABO溶血病属于此型，一般于胎儿期即已发生溶血，出生时伴有中度贫血脐血血红蛋白100～140g/L），生后24小时内出现皮肤黄染，并迅速升高达重度高胆红素血症水平，可有面色苍白、肝脾大等，需积极处理。
病例多见于Rh血型不合溶血病，于出生后即有重度贫血，脐血血红蛋白常低于100g/L，常伴水肿、肝脾大、心脏扩大甚至心衰，需紧急换血，否则会危及生命。有时甚至需宫内输血或换血治疗。
【诊断】
1.病史 母亲孕产史，如不明原因流产、死胎、死产等，母子特定的血型组合，如O-A、O-B、Rh阴性-Rh阳性。
2.黄疸出现早，且以间接胆红素增高为主，黄疸应在自然光线下观察，为排除早期新生儿肤色的干扰，可用手指稍压或于新生儿皱眉时观察最佳。
3.实验室检查 除血常规外，必须行血清免疫学检查，包括Coombs试验、游离抗体实验、抗体释放试验及血清血型抗体IgG效价。但需注意，在ABO溶血病中Coombs试验阳性率较低，有报道不足15%，其他两项检查的阳性率也不足90%，需查全套，以弥补单一检查阳性率低的不足。而血型抗体效价会随日龄的增加而自然下降，且有报道抗体效价与发病率以及病情并无密切相关，因此当怀疑溶血病时就尽早进行该检查，并仅作为参考。
【鉴别诊断】
当新生儿发生溶血时，应与遗传性球形红细胞增多症、G-6-PD酶缺陷病及地中海贫血等相鉴别。
【治疗】
对O型或Rh阴性血的女性，怀孕后应及时查宝宝父亲的血型来预估宝宝血型，如可能出现母子血型不合，则应定期检查血清中可疑抗体效价，并严密监测胎儿情况。必要时予输注丙种球蛋白、宫内输血、孕母血浆置换甚至提前分娩。
当胎龄达33～34周以上、羊水L/S达到2∶1及以上，出现以下指征时可考虑提前分娩：①胎儿出现明显的溶血指征，经药物等干预无效，有可能发生胎儿死于宫内危险时；②孕母血清抗D-IgG效价在1∶64以上，或抗A（B）IgG效价达1∶512；③羊水胆红素浓度（OD450nm）达到或接近换血第Ⅲ区；④子宫增大以及孕母体重增加显著，胎儿出现收缩期杂音。
对胎龄不足不能提前分娩，且血红蛋白低于80g/L时，可进行宫内输血来减轻贫血和胎儿水肿，减少死胎的发生。方法是经孕妇腹壁将输血导管插入脐静脉，血源为RhD阴性的O型新鲜浓缩红细胞，与母血清交叉合血不凝集即可。浓缩红的血红蛋白应达到280～300g/L，输注量（ml）=（孕周-20）×10。由于免疫反应的持续存在，一次输血后维持时间有限，常需反复多次输血直到有条件提前分娩。此外，宫内输血后可抑制胎儿自身的造血功能，可能出现后期贫血，需严密监测。
对重症溶血病，孕母还可进行血浆置换降低血型抗体的效价，静脉注射丙种球蛋白阻断溶血。
防止缺氧，尽早断脐以减少过多脐血进入儿体加重溶血和心脏负担。断脐时留5～6cm以备换血用。胎盘需称重并与胎儿体重进行比较，了解胎盘水肿情况，留取胎盘血行血常规、血型、胆红素以及溶血相关血清免疫学检查。
见新生儿高胆红素血症诊断与治疗的建议。
（李贵南）
附：新生儿高胆红素血症的诊断与治疗的建议
（2013.10新生儿黄疸国际论坛，杭州）
中华医学会儿科分会新生儿学组在2001年曾经起草制定了“新生儿黄疸干预推荐方案”，2009年在此基础上进行了修订，提出了“新生儿黄疸诊疗原则的专家共识”。随后参考美国儿科学会（AAP）2004年发表的“胎龄≥35周新生儿高胆红素血症处理指南” 进行了再次修订，在此次会议上发布了中国新生儿高胆红素血症诊断与治疗的建议。
采用美国AAP指南推荐的新生儿小时-胆红素列线图（图5-1），当胆红素水平超过95%百分位时定义为高胆红素血症，并予干预。重度高胆红素血症指TSB峰值超过342µmol/L。极重度高胆红素血症指TSB峰值超过427.5µmol/L。危险性高胆红素血症指TSB峰值超过513µmol/L。
指胆红素神经毒性所致的急性期中枢损害，早期表现为肌张力减低、嗜睡、哭声尖、吸吮差，而后出现肌张力增高、角弓反张、易激惹、发热、惊厥甚至死亡。但低出生体重儿发生胆红素脑病后常缺乏典型症状，可以呼吸暂停、循环呼吸功能变化，易忽略。足月儿发生胆红素脑病的TSB多在427.5µmol/L以上，但合并高危因素时，低出生体重儿也可在171～239.4µmol/L时发生。高危因素包括同族免疫性溶血、G-6-PD酶缺乏、窒息、败血症、代谢性酸中毒和低蛋白血症等。其诊断主要依据患儿胆红素峰值水平及临床表现，头颅MRI、脑干听觉诱发电位可作为辅助诊断。
指出生后数周以后出现的胆红素神经毒性作用所引起的永久性损害和后遗症，即锥体外系运动障碍、感觉神经性听力丧失、眼球运动障碍及牙釉质发育异常。
是诊断高胆红素血症的金标准。
光疗后不能反映正确的TSB水平，当胆红素水平过高时，TcB可能会低于TSB，因此仅作为高危患儿的筛查和动态观察。当TcB超过小时胆红素列线图75百分位时建议测TSB。
该指标可反映胆红素生成速度，可用于预测溶血症患儿发生重度高胆红素血症的可能性。无条件时，可检测血液中碳氧血红蛋白（COHb）水平。
胎龄35周以上的晚期早产儿和足月儿可参照2004年AAP推荐的光疗参考标准（见彩图5-2）。在不具备密切监测胆红素水平的医疗机构可适当放宽光疗标准。出生体重低于2500g的早产儿光疗标准亦应放宽，可以参考表5-4。在极低出生体重儿或皮肤挤压后存在大片瘀斑的新生儿，可以予预防性光疗。结合胆红素增高的患儿光疗可引起青铜症，但无严重不良后果。
光源可选择蓝光（波长425～475nm）、绿光（波长510～530nm）或白光（波长550～600nm）。光疗设备有光疗箱、荧光灯、LED灯和光纤毯。标准光疗光照强度为8～10µW/（cm2·nm），强光疗为30µW/（cm2·nm）。在胆红素水平接近换血水平时建议强光疗。
尽可能地清洁和暴露患儿皮肤，同时应用眼罩保护视网膜，用尿布遮盖会阴部。足量补液以保证足够的尿量。6～12小时监测TcB，同时应监测体温、皮疹及腹泻情况等。
新生儿换血指针、换血量等见新生儿换血法章节。
新生儿溶血病可用静脉丙种球蛋白，1g/kg于2～4小时静脉输入，必要时可于24小时后重复使用1次。当血清胆红素接近换血水平且白蛋白水平低于2.5g/L时，可补充白蛋白1g/kg，以增加胆红素与白蛋白的联结，减少血液中游离胆红素水平。
每个初生新生儿都应进行高危因素的评估，对存在高危因素的新生儿应严密监测胆红素水平及其动态变化趋势，并根据其胆红素水平予相应干预，适当延长住院时间。高危因素包括24小时内出现黄疸、合并有同族免疫性溶血或其他溶血（如G-6-PD缺陷）、胎龄37周以下、头颅血肿或明显瘀斑、纯母乳喂养且喂养不当致体重丢失过多等。
每个新生儿自产院出院时均应测一次TSB或TcB，出院时胆红素应在75百分位以下。并按表5-5的时间进行随访，对有上述高危因素的新生儿，随访时间还应提前。
指单纯母乳喂养的新生儿因最初3～5天摄入乳量不足，可导致胎便排出延迟、肠肝循环增加，导致胆红素水平高甚至达到干预标准。应正确指导其母乳喂养，喂养不足时应补充配方奶，当胆红素达干预标准时予相应干预。
通常发生于纯母乳喂养或以母乳喂养为主的新生儿，多于生后1周后发生，2 周时达高峰，随后逐渐下降，可持续4～12周。若停母乳，黄疸多在48～72小时明显消退，且新生儿生长发育良好，无任何其他病理性原因。TSB＜257µmol/L时不需停母乳，＞257µmol/L时暂停母乳3天观察，＞342µmol/L时应予光疗，未达光疗干预水平的母乳性黄疸不影响常规预防接种。
（李贵南）