第二节 我国的肝豆状核变性流行病学研究
一、我国肝豆状核变性流行病学研究的概况
有关中国人WD流行病学的研究资料并不多见，国内程玉麟（1932）首先报道了中国人WD的临床表现，至1986年共发表文献近百篇，病例数约1200例。中山医科大学第一附属医院对1982—1991年神经遗传性疾病专科门诊就诊的患者进行统计分析，WD占10.14%，居全部单基因遗传病的第2位。1996年，胡学强等在广东省顺德市容奇镇对8758人流行病学的调查，发现1例WD患者。由上述资料可见，有关中国人WD流行病学的研究资料较为匮乏，尤其缺乏大样本的流行病学研究资料。
二、中国人肝豆状核变性患病率和发病率的大样本流行病学研究
由于缺乏大样本中国人WD流行病学的研究资料，作者所在单位于2008年11月至2010年6月间采用裂隙灯抽样检查双眼角膜K-F环的筛查方法，在安徽省境内选择江淮之间丘陵地带含山县、皖西大别山区金寨县和淮河以北平原地带利辛县的城乡全部居民2 700 000人（截至2009年底这3个县的人口基数）作为研究对象，其中含山县抽查112 810人，金寨县和利辛县抽查40 560人，共抽查153 370人（男性72 141人，女性81 229人；年龄区间为7～14岁24 567人，15～20岁44 658人，21～45岁42 111人，46～65岁27 134人，66～75岁14 900人）。
调查采用两阶段法：第一阶段，由2名专业人员以裂隙灯检查双眼角膜K-F环作为筛查指标，根据整群一级、随机抽样、阶段调查和年龄分层分析的原则与方法，在年龄组为7～75岁的人群中进行筛查，同时了解每位被检查者有无脑、肝、肾、皮肤等器官受损害的临床表现；第二阶段，对发现K-F环阳性者，以及有可疑的WD临床表现者，明确其目前的年龄与发病时的年龄，记录其性别、职业、民族和婚姻等一般情况，了解其有无神经系统疾病的家族性遗传病史，询问其首发症状和主要的临床表现，并由2名神经科专家给其进行全面细致的神经系统体格检查，进一步抽血检查其血清铜蓝蛋白、铜氧化酶和血清铜等铜生化指标，B超检测其肝、胆囊、脾、肾等脏器改变，必要时行头颅CT或MRI检查、青霉胺负荷试验（penicillamine challenge tests，PCT）和（或）肝脏穿刺行病理学检查、ATP7B基因突变检测等，以2008年美国肝脏疾病研究学会（AASLD）制定的《肝豆状核变性最新诊疗指南》和2008年中华医学会神经病学分会帕金森病的运动障碍学组和神经遗传性疾病学组共同制定的《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》作为诊断依据，从而确诊或排除其是否为WD患者。
该研究在含山县112 810例被调查对象中共发现WD确诊患者7例（肌张力障碍型、类帕金森型、精神障碍型和肝型患者各1例及症状前期患者3例），其中3例已经发病的患者病程在1年以内而均未获得确诊。因此含山县本组人群WD的发病率约为2.66/10万，患病率约为6.21/10万。在金寨县和利辛县40 560被调查对象中共发现WD确诊患者2例（脑-内脏型1例，症状前期1例），金寨县和利辛县本组人群WD的患病率约为4.93/10万。本组153 370例人群共WD患者发现9例，其中3例在1年内发病，因此本组人群的发病率约为1.96/10万，患病率约为5.87/10万。该研究结果与同样位于东亚地区的日本、韩国等国家报道的WD流行病学研究资料十分接近，但明显高于欧美国家。本研究从流行病学角度证实了WD的发病存在人种和地域差异。
三、肝豆状核变性的地域和环境因素
有关WD的发病与环境和地域的相关性研究，长期以来缺乏大样本的病例报道。朱希（2007）调查了1996—2005年度在安徽中医学院住院诊治的898例WD患者，结果为：安徽省307人（34.19%），河南省114人（12.70%），江苏省112人（12.47%），山东省69人（7.68%），浙江省48人（5.35%），湖北省48人（5.35%），河北省45人（5.01%），辽宁省27人（3.01%），江西省24人（2.67%），黑龙江省12人（1.34%），湖南省10人（1.11%），北京市10人（1.11%），天津市9人（1.00%），上海市8人（0.89%），山西省8人（0.89%），福建省8人（0.89%），吉林省6人（0.67%），甘肃省6人（0.67%），内蒙古自治区5人（0.56%），广西壮族自治区4人（0.45%），陕西省4人（0.45%），新疆维吾尔自治区3人（0.33%），广东省3人（0.33%），四川省3人（0.33%），宁夏回族自治区2人（0.22%），云南省2人（0.22%），香港特别行政区1人（0.11%）。作者对1993年11月至2014年12月间在安徽中医药大学神经病学研究所附属医院住院治疗的WD患者数量进行了统计（图2-1），其总数超过13 000例，病例涵盖我国所有的省、直辖市、自治区（包括前文未涉及的重庆市、青海省、海南省和西藏藏族自治区）以及澳门和台湾地区，部分病例来自美国、西班牙、意大利和法国等国家（均为华裔患者）。这些资料表明，WD见于我国所有的省、市、自治区。在这些患者中，安徽省及其相毗邻的河南、江苏、山东、浙江、湖北等省份数量较多，而来自边远及少数民族地区的患者较少，但这种地域性分布差异并不表明安徽省及其相毗邻省份的WD发病率高于其他省份，究其原因可能与作者所在单位对全国不同省市的患者影响力和辐射范围有关。
图2-1 安徽中医药大学神经病学研究所附属医院1993年11月至2014年12月WD患者住院人次地区分布图
图2-2 695例安徽籍WD患者地区分布
在此基础上，作者对2006年1月至2010年12月在安徽中医学院神经病学研究所附属医院住院的安徽籍WD患者的地区分布进行了统计（图2-2），695例患者中最多为阜阳地区83例（11.9%），其次为安庆地区79例（11.4%），巢湖地区74例（10.6%），六安地区71例（10.2%），合肥地区58例（8.3%），宿州地区56例（8.1%），滁州地区53例（7.6%），亳州地区41例（5.9%），蚌埠地区、芜湖地区和宣城地区均29例（4.2%），淮北地区22例（3.2%），马鞍山地区19例（2.7%），淮南地区18例（2.6%），黄山地区15例（2.2%），铜陵地区12例（1.7%），池州地区7例（1.0%）。安徽省的各县及县级市中最多为含山县28例（4.0%），其次为霍邱县和临泉县均19例（2.7%），蒙城县和阜南县均15例（2.2%），颍上县14例（2.0%），濉溪县、庐江县、潜山县和望江县均13例（1.9%），定远县12例（1.7%），涡阳县、怀远县、无为县和怀宁县均11例（1.6%），萧县、灵璧县和长丰县均10例（1.4%），利辛县、金寨县、舒城县和当涂县均9例（1.3%），肥东县、肥西县、桐城市和广德县均8例（1.2%），天长市、枞阳县和歙县均7例（1.0%），砀山县、五河县、凤台县、寿县、全椒县、南陵县、宿松县、宁国市和明光市均6例（0.9%）。
作者对安徽省含山县、金寨县和利辛县水和土壤中常见的金属元素含量测定结果显示（表2-2和表2-3），其饮用井水中铜、锰、铝等含量无差异，而含山县的土壤中铜和锰等含量高于金寨县和利辛县。但这种差异是否与WD发病的地域性差异有关，尚有待进一步研究。
表2-2 含山县、金寨县和利辛县饮用水中铜等金属元素含量
注：Knskal Wall检验：P<0.01有显著性差异，P<0.05有显著性差异，P>0.05无显著性差异
表2-3 含山县、金寨县和利辛县土壤中铜等金属元素含量
注：Knskal Wall检验：P<0.01有显著性差异，P<0.05有显著性差异，P>0.05无显著性差异
四、肝豆状核变性的年龄、性别和职业分布的差异
20世纪90年代，杨任民等报道的418例WD患者中男287例，女131例，男女人数比为2.16∶1，发病年龄10～39岁的有382例。朱希报道的898例WD患者中，6岁以下的学龄前期儿童或幼儿以及44岁以上中年期发病者较少，而在学龄期儿童（6～14岁）、少年期（14～20岁）及青年期（20～44岁）的发病人数分别占43.21%、29.73%和24.61%，男性患者是女性的1.95倍，未婚患者是已婚的3.38倍，一半以上的患者为学生（54.01%），其次为农民（20.49%）、工人（9.24%）、干部（6.46%）、待业人员（6.13%）、个体户（1.00%）、学龄前儿童（1.89%）和军人（0.78%）。作者统计的695例患者中男434例，女261例，男女比例为1.66∶1，年龄2～74（21.20±11.01）岁，其中≤7岁有21例，8～14岁有157例，21～45岁有249例，>45岁有30例。
（程楠 王训）