第一节　骨肿瘤分类的进展

骨肿瘤的分类是医学先辈，特别是热心于骨肿瘤的众多专家学者，对长期在临床工作和实验研究中的大量资料与经验的总结。由于骨肿瘤种类繁多，为了学术交流和更深入的研究，对其系统分类，有利于正确认识骨肿瘤，使骨科、病理科、影像科和肿瘤科等，有统一的诊断标准，以指导治疗方法的选择和疗效的评定，使患者获得更好的治疗结果。

1.1865年Virchow根据光镜下细胞形态来划分肿瘤是骨肿瘤最早的分类。较为系统分类是Ewing在1939年根据美国骨肿瘤登记处，17年间2000例临床病理资料，按细胞形态推断肿瘤来源而提出的分类。1956年方先之提出的分类是国内最早的骨肿瘤分类标准。这个分类将骨肿瘤分为原发性和继发性两大类，原发者再分为骨组织肿瘤和骨附属组织肿瘤。后来又出现了天津医院修订的骨肿瘤分类标准。以后Lichtenstein、Jaffe和Dahlim都通过大量临床和病理组织学研究，重新命名一些新的骨肿瘤，形成进一步的骨肿瘤分类。

2.1972年世界卫生组织委托Schajowicz领衔编写了WHO骨肿瘤分类(表4-1-1)。以组织学为研究方法，以肿瘤细胞的形态和组织来源为分类依据，对骨肿瘤分门别类。在九大类型中，除真性肿瘤外，还包括类肿瘤性疾病。其中在成骨性、成软骨性和其他结缔组织肿瘤类中又分良、恶性。脉管肿瘤在良、恶性之间又分出了中间性。但此分类总体仍比较笼统。增加类肿瘤性疾病，完全是为了鉴别诊断。该分类的最大贡献在于跳出了单纯形态学分类的圈子，强调了肿瘤细胞的来源。

3.1983年，我国骨肿瘤学者在长春召开了骨肿瘤专题座谈会，通过了中国的骨肿瘤分类标准(表4-1-2)。这个分类根据大量临床、病理材料的观察与分析，以及应用电子显微镜、组织化学、组织培养等技术深入研究，对骨肿瘤的组织来源及其分化都不断取得新的认识。对于很难划分良性与恶性，具有潜在恶性或低度恶性的肿瘤称为中间性，反映了一些肿瘤分化程度的差异，可以比较客观、有效地预测和认识各类骨肿瘤的生物学行为。

4.1993年WHO再次委托Schajowicz领衔与9个国家的病理学者归纳、总结了20多年来的研究进展，收入了大量的新发现和研究成果，编写了第2版骨肿瘤分类(表4-1-3)。与第1版对照，原则上没有大的变化，但对一些瘤种进行了细化。如骨肉瘤，第1版仅分为原发性骨肉瘤和骨旁骨肉瘤，而第2版出现了7个亚型，中心性(髓性)骨肉瘤4个亚型，表面骨肉瘤3个亚型。还增加了一些新认识的瘤种，如骨髓肿瘤中的骨原始神经外胚瘤和恶性纤维组织细胞瘤等。在定性方面，除未分化类肿瘤未指出具体的肿瘤和骨巨细胞瘤未定性外，其余6大类均分为良性和恶性。而中间性属性，在原脉管肿瘤的基础上，成骨类肿瘤增加了侵袭性骨母细胞瘤，其他结缔组织类增加了韧带样纤维瘤。第2版大大丰富了第1版分类的内容，临床应用价值增加。

5.2002年WHO骨肿瘤的第3版问世，147个作者参加了相关论文的撰写，其中42个学者参加了在法国Lyon举行的工作会议，大约涉及了29个国家和地区。第3版分类法在分类的依据和认识方面有了重要的进步。在组织学类型出现重要进展的基础上，进入了遗传学领域。几乎每一篇文献均包括遗传学内容，增加了许多遗传学方面的认识和研究成果。认为大多数肿瘤存在各种染色体异常。这些染色体变异的发生、发展大多经过两个过程:①异常的体细胞变异，产生一个无限制生长并具有侵略性的细胞;②病理性增生，从单细胞发展到多细胞肿瘤。因此这个分类已经超越了肿瘤细胞形态和来源的分类，是一个立体的多元佐证的分类。由于认识领域的拓展和传统的组织学领域的研究成果，对一些肿瘤的传统认识也出现了重要的修正。

第3版将骨肿瘤分为15大类(表4-1-4)，基本保持了第2版的内容，删去了恶性软骨母细胞瘤、恶性间叶瘤、未分化肉瘤和侵袭性骨母细胞瘤。骨肉瘤从7个亚型修正到8个，而普通骨肉瘤变为具有3个亚型的最多见的类型。骨巨细胞瘤在WHO骨肿瘤分类第1、2版中均未定性，而在第3版中明确分为骨巨细胞瘤(交界性)和恶性骨巨细胞瘤。第2版的其他结缔组织肿瘤类，罗列了多种不同组织来源或来源不清的肿瘤，第3版大多给予了明确分类。其他结缔组织肿瘤类被分为:纤维来源的肿瘤、纤维组织细胞性肿瘤、平滑肌肿瘤和脂肪源性肿瘤。第1、2版骨髓肿瘤类4个肿瘤维持了30年，第3版中把浆细胞骨髓瘤和恶性淋巴瘤归为造血系统肿瘤。把Ewing肉瘤和原始神经外胚叶瘤从骨髓肿瘤中剔除，独立成类称Ewing肉瘤/原始神经外胚叶肿瘤。将第2版的瘤样病变在第3版称其他病变，其中增加了胸壁错构瘤和脂肪肉芽肿病，而骨化性肌炎、巨细胞型肉芽肿、甲状旁腺功能亢进性粽色瘤及一些特殊类型的囊肿均被删除。第3版与第2版WHO骨肿瘤分类相比较，增加了6个类型:纤维性肿瘤、纤维组织细胞肿瘤、平滑肌肿瘤、脂肪源性肿瘤、神经源性肿瘤和关节病变。按照上述分类方案，绝大多数骨肿瘤不是良性就是恶性，但少数肿瘤则表现出交界性病变特点，比如巨细胞瘤及Langerhans组织细胞增生症。此外，一些良性的骨肿瘤及病变具有恶变的倾向，例如:多发性软骨瘤病，纤维结构不良以及骨纤维结构不良等，应该引起注意。

6.2013年WHO骨肿瘤分类第4版问世。时隔11年，第4版在第3版的基础上，将骨肿瘤分为12大类(表4-1-5)，删去了第3版的神经源性肿瘤类，将第3版的Ewing肉瘤和其他肿瘤这两类归入第4版未明确肿瘤性质的肿瘤一类，将第3版的关节病变滑膜软骨瘤病归入第4版的软骨源性肿瘤类，这样就由第3版的15大类减少到第4版的12大类。第4版完善了部分原有病种的内容，更加明确了某些肿瘤的生物学行为，同时增加12个新病种:骨软骨黏液瘤、甲下外生骨疣、奇异性骨旁骨软骨瘤样增生、骨瘤、骨的孤立性浆细胞瘤、小骨的巨细胞病变、良性脊索样细胞瘤、上皮样血管瘤、上皮样血管内皮瘤、Rosai-Dorfman病、巨颌症、Li-Fraumeni综合征。将“恶性纤维组织细胞瘤”更名为“未分化高级别多形性肉瘤”;将“胸壁错构瘤”更名为“软骨间叶性错构瘤”;将“先天性和遗传性综合征”更名为“肿瘤综合征”。删去了神经鞘膜瘤、转移性肿瘤和家族性腺瘤性息肉病。

(1)原有病种内容的更新:新版WHO骨肿瘤分类能引用更多、更新的文献，从而使肿瘤的内容得以更新，例如肿瘤细胞遗传学异常、免疫表型和预后的更新等。以普通性骨肉瘤为例，在相关的遗传学改变上，丰富了基因组分析信息、增加了3q13等位基因突变和缺失、6p12-21扩增、8q扩增和获得、染色体突变性断裂重组等内容;增加了普通性骨肉瘤的超微结构特征，如瘤细胞富含扩大的粗面内质网和显著的高尔基复合体等;更新了预后，如由于多药化疗的应用，高级别骨肉瘤的预后已大大改善，70%的患者能长期生存等。在免疫表型上，最值得提及的更新是，MDM2和CDK4两个标志物在低级别中央型骨肉瘤与骨旁骨肉瘤中表达，而其他相似的良性纤维-骨性病变中不表达，这有助于两种低级别骨肉瘤的诊断和鉴别诊断。

(2)骨肿瘤分级的更新:骨肿瘤生物学行为差异很大，组织学分级的目的是预测其预后。与第3版相比较，新分类明确将骨肿瘤分为良性、局部侵袭中间型、偶有转移中间型和恶性共4组。

良性:局部复发能力有限，即使复发也是非破坏性的，几乎总是能通过完整局部切除或刮除治愈的一组肿瘤。

中间型(局部侵袭):呈浸润性、局部破坏性生长，术后常局部复发的一组肿瘤。该类肿瘤无明确转移的证据，但要求局部切除的范围需带肿瘤周围正常组织。这类肿瘤包括:软骨肉瘤Ⅰ级、软骨黏液样纤维瘤、骨母细胞瘤、骨的促结缔组织增生性纤维瘤、动脉瘤性骨囊肿、朗格汉斯组织细胞增生症和Erdheim-Chester病。

中间型(偶有转移):除了具有局部侵袭能力外，偶尔会发生转移，转移的危险性＜2%，但基于组织学形态难以预测的一组肿瘤。这组肿瘤包括:骨巨细胞瘤、软骨母细胞瘤、骨上皮样血管瘤。

恶性:除了具有局部破坏性生长和复发能力外，还具有明显远处转移的能力的一组肿瘤。骨源性肉瘤被明确分级(表4-1-6)。

(3)新增病种简介:

骨的孤立性浆细胞瘤(solitary plasmacytoma of bone，SPB; ICD-O编码973/1): SPB与浆细胞骨髓瘤(PCM)相比，相同的是两者均为骨髓源性浆细胞克隆性肿瘤性增生，但不同的是SPB病变以单中心，局部骨皮质破坏为特征。其诊断标准为:①血清和(或)尿中无或仅有少量M蛋白;②仅有单灶骨质破坏;③除了孤立性骨的病变，无终末器官损害。SPB发病中位年龄55岁，最常累及脊椎骨，其次为肋骨、颅骨、骨盆和股骨。病理检查:肿瘤的镜下形态和瘤细胞免疫表型均与PCM相似。预后:大多数SPB最终进展为PCM，10年生存率为40%～50%。

小骨的巨细胞病变(giant cell lesion of the small bones):又称巨细胞修复性肉芽肿，是一类罕见的纤维性瘤样病变，伴有出血、含铁血黄素沉积、不规则分布的多核巨细胞和反应性骨形成。约50%发生于30岁之前。病变主要累及手足骨，掌骨比腕骨和跗骨更常见，影像学上，表现境界清楚的干骺端/骨干膨胀性溶骨性改变，偶尔延伸至骨骺，但当骺板软骨未闭合时发生在干骺端/骨干病变不会穿透骺软骨累及骨骺，病理检查:典型者病变呈灰褐色或棕色，有砂粒感，易碎，常见出血。镜下观察:主要由3种成分构成:纤维母/肌纤维母细胞、破骨细胞样巨细胞和反应性骨。纤维母/肌纤维母细胞无异型性，核分裂象易见，但无不典型核分裂象;破骨细胞样巨细胞核的数量比巨细胞瘤者少，15%～50%与刮除术后复发，但经再治疗后可治愈。

良性脊索细胞瘤(benign notochordal cell tumour， BNCT; ICD-O编码9370/0):一种显示脊索分化的良性肿瘤，又称巨大脊索残余(giant notochordal rest，GNR)、脊索性错构瘤(notochordal hamartoma，NH)或颅内碟枕脊索瘤(ecchordosis physaliphora sphenooccipitalis，EPS)。病理检查: EPS为位于斜坡的息肉样病变，胶冻样，大小为1～2cm;其他BNCT均位于骨内，平均大小为2mm×4mm，GNR能累及整个椎体。镜下观察: BNCT境界清楚，与脊索瘤相比，无分叶状结构、纤维条带、细胞外黏液性基质、脉管系统和坏死(据此可与脊索瘤区别)，瘤细胞无异型性，胞质呈空泡状，核圆形或卵圆形，居中或偏位，有小核仁，瘤细胞相似成熟的脂肪细胞;空泡少的瘤细胞，胞质内可能有玻璃样小球;无核分裂象;肿瘤内常有被包绕的骨髓岛。病变周围有骨硬化现象，BNCT也许毗邻脊索瘤。EPS的形态与BNCT者相似。免疫表型:与脊索瘤一样，可表达S-100蛋白、上皮细胞膜抗原(EMA)、AE1/AE3、CAM5.2等。临床预后呈良性经过。

上皮样血管内皮瘤(epithelioid haemangioendothelioma，ICD-O编码9133/3):骨的上皮样血管内皮瘤与软组织者ICD-O编码、病理形态、免疫表型、遗传学改变均相同，生物学行为亦相似，故两者属同一肿瘤，与第3版软组织分类中的病变相比，主要变化是细胞遗传学的更新，即补充了3个分子融合转录变型: WWTRI第3或第4号外显子与CAMTA第8或第9号外显子的融合(WWTRI-CAMTAI)。任何骨均可受累，但50%～60%累及长管状骨，其次为盆骨、肋骨和脊柱，50%～64%为多灶性。影像学上表现为境界清楚或不清楚的溶骨性破坏，也可能表现为膨胀性和骨皮质侵蚀性破坏。肿瘤细胞不仅血管性肿瘤标记物CD31、CD34和FⅧRag阳性，而且CK阳性。

WHO骨肿瘤分类是全球医学界的共同语言，实用而科学，从1972年第1版到2013第4版，逐渐明确一些模糊概念，明确一些分类，不断增减，重新认识又重新组合分类，每次新版的内容总是较前版丰富，相信随着医学的发展，以后的WHO骨肿瘤分类一定会更加科学、更加完善。任何一种分类法都有一定的片面性，不能把复杂的各种骨肿瘤的特性完全正确的反映出来，不完全正确的地方有待病理科、骨科和肿瘤科的有志之士后继研究。随着科学的发展，认识的提高，总会有新肿瘤的命名，肿瘤概念的更新，新的分型和亚型的出现，分类不断进步，只有在临床科研工作中不断实践、不断总结，不断提高对骨肿瘤的认识与诊治水平，才能使骨肿瘤分类更符合临床实际。