原发性醛固酮增多症简称原醛症，是由肾上腺皮质分泌过多的醛固酮而导致的综合征，于1955年由Conn首先报道，故又称Conn综合征。临床上除了主要表现为高血压、低血钾外，还可引起胰岛素抵抗甚至导致糖尿病等代谢紊乱以及心肌肥厚、心力衰竭、心律失常、心肌梗死、脑卒中等心脑血管意外。

近年来原发性醛固酮增多症所引起的心脏改变也受到重视。局部醛固酮合成增加被认为是心血管疾病新的危险因素。心肌细胞和心脏成纤维细胞以自分泌和旁分泌方式分泌多种细胞因子，调节心肌胶原网络的代谢，其中醛固酮是十分重要的因子之一。临床研究发现，重症心力衰竭患者中血浆醛固酮水平较对照组高6倍以上，并有水、钠潴留，造成血容量超负荷状态，使患者心功能进一步恶化。同时，心力衰竭患者血浆醛固酮水平升高还可以加剧心室重构过程，导致心力衰竭进行性加重。心室重构是指心室结构的改变，包括心肌细胞肥大、间质细胞（如成纤维细胞）增殖、胶原组织增生等，同时心脏的功能也受到明显影响。近期研究提示，心脏可能是醛固酮作用的一个靶器官，与肾上腺合成的醛固酮相比心脏分泌的醛固酮水平非常低，几乎不影响循环。然而，心肌醛固酮浓度比血清中高17倍。当使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）后，血浆醛固酮水平可以短暂下降，但长期（3个月以上）使用ACEI，即使是高剂量ACEI，也不能抑制醛固酮水平的上升，即产生“醛固酮逃逸现象”。醛固酮逃逸现象的揭示和醛固酮受体拮抗剂螺内酯可有效降低心力衰竭患者死亡率研究结果的发表，为防治心室重构和心力衰竭提供了新的思路。醛固酮可以促进组织胶原沉积、纤维化，导致心脏、血管以及其他器官纤维化和结构重塑，在高血压、心力衰竭等心血管疾病发展中起到重要的作用。临床认为心肌纤维化可导致心肌僵硬，过量醛固酮可使心肌肥大，而心房利钠因子（ANF）是心肌肥大的标志之一，心肌肥大时ANF基因活化，表达增加。无论是在培养的鼠心肌细胞中加入醛固酮，还是给大鼠注射醛固酮或由某些高血压模型造成的醛固酮分泌增多时均发现心肌中ANF的mRNA表达增加，并且可观察发现心肌细胞肥大，提示醛固酮对心肌肥大有重要促进作用，抑制醛固酮受体将阻滞这一作用。心脏内的醛固酮可能被循环和心肌局部的RAS系统双重调节。

醛固酮还具有促进钾、镁的丢失，激活交感神经的作用，并损伤压力感受器、抑制副交感压力反射。细胞外K ^＋浓度是另一个决定醛固酮分泌的因素。醛固酮对细胞外K ^＋浓度细微的变化也是非常敏感的，K ^＋浓度增加，刺激醛固酮的分泌；细胞外的K ^＋和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度对醛固酮的分泌具有协同作用，K ^＋浓度的增加导致了细胞膜T型钙通道的开放，Ca ^2＋浓度增加，激活了 CTP11B2基因的表达，从而使醛固酮分泌增加，与其他内分泌因子相互作用。醛固酮是心血管活性物质网络中重要的一员，可与多种内分泌因子，如AngⅡ、内皮素、NO等相互作用。醛固酮具有独立于AngⅡ和相加于AngⅡ的对心脏的不良作用，不仅引起钠、水潴留、血压升高、血容量增加和心室负荷，还具有调节心脏血流动力学和血压效应以及心肌肥大、心室重构的作用。使用RT－PCR法测定培养的大鼠心脏组织血管紧张素转换酶（ACE）基因表达的研究表明，暴露于血浆AngⅡ中24小时后，基因的表达无明显改变，而在醛固酮中暴露24小时后，ACE基因的表达却增加（23.3±7.9）倍，具有明显统计学意义。经醛固酮处理1个月后，大鼠心室内的AngⅡ1型受体（AT1R）浓度明显增加，这种正反馈调节可以被醛固酮受体拮抗剂螺内酯或氯沙坦所阻断，说明AngⅡ受体调节可能是醛固酮的作用靶标之一。

AngⅡ具有较强的致心肌纤维化的作用，它可以通过AT1R的介导直接作用于心脏成纤维细胞引起胶原合成的增加。醛固酮与AngⅡ之间存在着相互作用：一方面AngⅡ可以刺激醛固酮合成；另一方面醛固酮又可以增加组织对AngⅡ的结合，使AngⅡ的生物学效应增强，同时体内实验也发现在经醛固酮－盐处理后致心肌纤维化形成的大鼠模型中，其心肌组织AngⅡ受体的水平明显上调。Rombousts等研究证实大鼠心脏成纤维细胞中有醛固酮盐皮质激素受体的存在，因此当醛固酮作用于心脏成纤维细胞时，很可能通过上述途径上调AT1R的表达，使AngⅡ促进心脏成纤维细胞胶原合成的效应得以增强。另有证据显示，醛固酮增加了血管内ACE的表达，从而导致AngⅡ的量增加。

慢性心力衰竭时存在循环和心肌局部醛固酮合成增加，继发性醛固酮增多。醛固酮由于不仅具有钠水潴留、排钾作用，更由于它还具有引起排镁、交感神经激活、胶原合成增多和间质的异常重塑而促进心肌纤维化、损伤大动脉顺应性、损伤内皮功能等作用，使心室重构进行性恶化，形成恶性循环。目前有不少神经内分泌拮抗剂，如β受体阻滞剂、ACEI、AngⅡ受体拮抗剂等，在改善心脏功能的同时，亦抑制了神经内分泌的过度激活，包括醛固酮的合成与分泌。这也说明CHF的发生、发展与神经内分泌紊乱密切相关。临床通过使用ACEI，虽可降低醛固酮水平，但长期应用常可出现醛固酮的逃逸现象，使血中醛固酮水平不能保持稳定持续的降低。近年醛固酮拮抗剂正越来越多被应用于CHF和左室功能降低的治疗，成为目前防治心力衰竭重要手段之一。然而醛固酮受体拮抗剂应用于心室重构的患者存在许多危害性高的不良反应，如肾灌注不足和高钾血症等。

以往研究RAS系统与心肌重构的相关性时，普遍认为AngⅡ在其中起重要作用。近年来研究显示，醛固酮在心肌重构中亦有重要的作用。在转基因高表达肾素－血管紧张素－醛固酮生物大鼠模型中，单独应用醛固酮受体拮抗剂即能明显改善心肌重构，显示了醛固酮在心肌重构发展中的重要地位。更有研究显示，AngⅡ促进心肌重构效应部分由醛固酮介导。醛固酮致心肌重构效应表现为以促进心肌纤维化为主。Paul等在心肌梗死大鼠模型分别给予螺内酯、血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂单独或联合应用，结果发现只有使用了螺内酯的大鼠心肌纤维化明显减轻，进一步证实了醛固酮在心肌梗死后心肌重构中起重要作用。

氧化应激参与醛固酮引起的心肌重构已被许多实验证实。Kuster等给慢性压力超负荷心肌肥厚大鼠模型以醛固酮受体拮抗剂依普利酮干预，发现依普利酮对大鼠血压无明显影响，但是降低了心肌氧化应激水平，改善了心肌间质纤维化心肌细胞凋亡。而在自发性高血压大鼠中，醛固酮受体拮抗剂依普利酮减少其NADPH氧化酶p22phox亚基mRNA表达，增加还原型谷胱甘肽含量并减少氧化型谷胱甘肽和氧化应激标记物丙二醛含量，改善心肌重构。Park等研究发现，在醛固酮灌注的大鼠模型中，NADPH氧化酶p22phox亚基mRNA表达上调，心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达增加，心肌血管周围明显纤维化。用NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素干预后，不仅抑制了p22phox亚基mRNA上调，同时逆转了醛固酮的心肌重构效应。

醛固酮可引起氧自由基产生增加，清除减少。氧自由基通过多途径参与心肌重构：①氧自由基能直接与蛋白质、DNA和脂质体反应，引起蛋白质氧化、DNA链断裂、细胞膜脂质过氧化等，从而导致心肌细胞凋亡；②氧自由基通过激活NF－κB参与心肌重构。NF－κB是由P50和P65亚基组成的异源二聚体，正常情况下它在胞质中与其抑制蛋白结合而呈非活性状态。当细胞受到氧自由基损伤时，NF－κB与其抑制蛋白解离而激活，进入细胞核内与特定基因启动子结合，调节靶基因表达。NF－κB信号通路与心肌细胞凋亡、平滑肌细胞增殖和炎症反应有着密切的联系。NF－κB激活，其下游因子IL－1、IL－6和肿瘤坏死因子α等表达增加，这些炎性因子具有促进心肌纤维化和心肌细胞凋亡的作用。

N－乙酰半胱氨酸（NAC）是一种有效的氧自由基清除剂，在维持细胞氧化还原平衡，以及保护细胞不受氧化损伤中具有重要作用。NAC可以通过巯基的直接作用，增强组织的抗氧化损伤能力。NAC作为小分子物质，易于进入细胞，脱乙酰基后成为谷胱甘肽合成的前体，促进谷胱甘肽的合成，提高组织内谷胱甘肽含量。谷胱甘肽可通过改善心肌氧化应激水平抑制NF－κB的激活，使肥大的心脏得到复原，改善高血压心脏重构，提高重构心脏的收缩力。

依达拉奉是一个脑保护剂，具有清除氧自由基的作用。有研究发现，在心肌梗死大鼠模型中，依达拉奉可通过减少羟自由基和过氧化物的产生及增加一氧化碳表达，改善左室功能和心肌重构。

又名丙丁酚，是一种降血脂药。研究证明其也具有氧自由基清除作用，并能改善氧化应激引起的心肌重构。有研究发现，在心室起搏心动过速犬模型中，氧化应激水平明显增加，炎性因子单核细胞趋化因子1和基质金属蛋白酶活性上调，左室舒张末期容积和舒张末期压力增大。而给予普罗布考干预的组，氧化应激水平、炎性因子表达和基质金属蛋白酶活性，以及心脏重构均明显改善。而在心肌梗死大鼠模型中，普罗布考亦显示出了明显的抑制氧化应激和炎性因子表达，增加心肌梗死瘢痕厚度和改善心肌纤维化的作用。

1.Gu FS．The harmfu l effect of aldosterone on congestive heart failure and aldosterone recept or antagonist．China Circ J，2002，17（4）：264－265.

2.Pitt B．“Escape”of aldosterone production in patients with left vertricular dysfunction treated with an angiot ensin－converting enzymeinhibitor：Implication for therapy．Cardiovasc Drugs Ther，1995，9：145－149.

3.Pitt B．“Escape”of aldosterone production in patients with left vertricular dysfuncti on treated with an angiot ensin－converting enzymeinhibitor：Implication for therapy［J］．Cardiovasc Drugs Ther，1995，9：145－149.

4.Pitt B，Zannad F，Remme WJ，et al．The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure：Randomized aldosterone evaluation study investigators［J］．N Engl J Med，1999，341（10）：709－717.

5.Barr CS，Lang CC，Hanson J，et al．Effect of adding spironolact one to angiot ensi converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease［J］．Am J Cardiol，1995，76（17）：1259－1265.

6.Wang W．Chronic administrati on of aldosterone depress barorecept or reflex function in the dog［J］．Hypertension，1994，24：571－575.

7.Spat A．Glomerulosa cell—a unique sensor of extracellular K ^＋concen tration［J］．Mol Cell Endocrinol，2004，217：23－26.

8.Spat A，Hunyady L．Control of aldosterone secreti on：a model for convergence in cellular signaling pathways［J］．Physiol Rev，2004，84（2）：489－539.

9.Claude D，Jeansebastien S，Anne G，et al．Cardiac aldosterone production and ventricular remodeling［J］．Kidney Int，2000，57：346.

10.Takeda Y，Yoneda T，Demura M，et al．Calcineurin inhibition at tenuates mineralo corticiod－induced cardiachyper－trophy［J］．Circulation，2002，105（6）：677－679.

11.Shen JP，Li RF．The responseness of the fibroblasts from the myocardium－infarcted rats to angiotensinⅡ［J］．Chin J Arterioscler，2002，10（2）：115－117.

12.Li J P，Petrov V．Induction of cardiac fibrosis by aldosterone［J］．J Mol Cell Car diol，2000，32（3）：865－879.

13.Rombousts K，Niki T，Wielant A，et al．Influence of aldosterone on collagen synthesis and proliferation of rat cardiac fibroblasts［J］．Br J Pharmacol，2001，134（2）：224－232.

14.Macdonald JE，Kennedy N，Struthers AD．Effects of spironolact one on endothelial function，vascular angiotensin converting enzyme activity，and other prognostic markers impatients with mild heart failure already taking optimal treatment［J］．Heart，2004，90：765－770.

15.Stas S，Whaley－Connell A，Habibi J，et al．Mineralocorticoid receptor blockade attenuates chronic over expression of the renin－angiotensin－aldosterone system stimulation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase and cardiac remodeling．［J］．Endocrinology，2007，148（8）：3773－3780.

16.Paul M，Noeleen D，Catherine RM，et al．Spironol actone reduces fibrosis of dilated atria during heart failure in rats with myocardial infarction［J］．Eur Heart J，2005，6（20）：2193－2199.

17.Kuster GM，Kotlyar E，Rude MK，et al．Mineral ocorticoid receptor inhibition ameliorates the transition to myocardial failure and decreases oxidative stress and inflammation in mice with chronic pressure overload［J］．Circulation，2005，111（4）：420－427.

18.Sanz－Rosa D，OubiMP，Cediel E，et al．Eplerenone reduces oxidative stress and enhancese NOSinSHR：vascular functional and structural consequences［J］．Antioxid Redox Signal，2005，7（9－10）：1294－1301.

19.Park YM，Park MY，Suh YL，et al．NAD（P）H oxidase inhibitor prevents blood pressure elevation and cardiovascular hypertrophyin aldosterone－infusedrats［J］．Biochem Biophys Res Commun，2004，313（3）：812－817.

20.Sochman J．N－acetylcysteine in acute cardiology：10years later：what do we know and what would we like to know［J］．J Am Coll Cardiol，2002，39（9）：1422－1428.

21.Li J，Quan N，Bray TM．Supplementation of N－acetylcysteine normalizes lipopolysaccharide induced nuclear factor－κB activation and proinflammatorycytokine production during early rehabilitation of protein malnourished mice［J］．J Nutr，2002，132（11）：3286－3292.

22.Onogi H，Minatoguchi S，Chen XH，et al．Edaravone reduces myocardial infarct size and improves cardiac function and remodelling inrabbits［J］．Clin Exp Pharmacol Physiol，2006，33（11）：1035－1041.

23.Nakamura R，Egashira K，Machida Y，et al．Probucol attenuates left ventricular dysfunction and remodeling in tachy cardia－induced heartfailure：roles of oxidative stress and inflammation［J］．Circulation，2002，106（3）：362－367.

24.Sia YT，Parker TG，Liu P，et al．Improved post－myocardial infarction survival with probucol in rats：effect son left ventricular function，morphology，cardiac oxidative stress and cytokine expression［J］．JAm Coll Cardiol，2002，39（1）：148－156.