2　肿瘤综合治疗的原则

定义　　　　　　　　　综合治疗的几种模式

现状　　　　　　　　　综合治疗组的组成

综合治疗的原则和计划　展望

定　义

55年前，中国医学科学院肿瘤医院成立时，吴桓兴院长、金显宅顾问和李冰院长在讨论医院的组织和前景时，制定了以综合治疗为模式的方向。今天，综合应用现有的可能方法诊断、防治肿瘤已经深入人心，为广大国际国内学术界所接受，但在当时这还是难能可贵和具有远见的。吴桓兴是一位放射肿瘤学家，金显宅和李冰则是外科肿瘤学家，但他们共同支持和创建了一个正在发展中的幼稚学科——内科肿瘤学。当时，他们已经清楚地认识到药物治疗将成为肿瘤治疗中不可缺少的重要手段之一。

1976年主编《实用肿瘤学》时孙燕与吴、金两位前辈讨论肿瘤综合治疗的书写，根据他们的想法写下了以下定义:

“根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率。”

这是重视患者机体和疾病两个方面，并且不排斥任何有效方法，而且目的明确即“较大幅度提高治愈率”的全面定义。对我们的临床实践有重要指导意义的定义。当然，随着时代的发展还需要不断补充，我相信:如果他们两位仍然在世，一定会与时俱进，同意修订为:

“根据病人的机体状况特别是免疫功能状况，肿瘤发生的部位、病理类型和异质性、基因表达及受体情况以及发展趋向，合理、有计划地应用现有各种手段，提高治愈率和病人的生活质量。”

迄今，国际肿瘤学界虽然多数同意综合治疗的结果在多数肿瘤中优于单一治疗。而且多数重要成果也都是综合应用不同手段、不同作用的药物和根据分子水平的靶向性而取得的。

现　状

我们强调合理地、有计划地，就是强调要事先多商量讨论，充分估计患者最大的危险是局部复发还是远处播散，辨证论治最大限度地做到合理安排给患者带来裨益。

我们不必列举这些成功的事例，因为这已反映在每年根据循证医学重大进展而修订的诊疗规范中，特别是美国NCCN和欧洲ESMO常见肿瘤规范。我们也正在根据自己的情况和临床经验制定我国的规范或准入制度。

各种规范的目的是提高治愈率和改善患者的生活质量。在我国特别重视发挥中西医的特点和长处，所以规范中特别重视保护患者的免疫和骨髓、肝肾功能和主要治疗后的康复。

综合治疗的原则和计划

从历史上来看，手术是第一种根治肿瘤的方法。对于某些局限性肿瘤，单用手术方法有时即可治愈。但很多患者单靠手术治疗不能防止肿瘤复发和远处转移，手术(即使是姑息性手术)合并放射或内科治疗，使很多肿瘤也能取得较好的效果。放射治疗目前虽已能根治多种肿瘤，但还有一定的局限性，配合其他治疗方法，则疗效可有相当程度的提高。内科治疗的发展历史较短，目前单独应用在多数肿瘤处于姑息性治疗的水平，但对于某些肿瘤已取得相当高的治愈率。因此多数学者认为，化疗正在从姑息治疗向根治水平过渡。但是内科治疗也都有不良反应，例如细胞毒性化疗对肿瘤细胞的选择性抑制作用不强，全身用药毒性较大。

靶向药物的不良反应虽然与化疗不同，但皮疹、腹泻也很常见，特别需要重视的是心脏毒性和肺部间质性炎症。多数单克隆抗体和疫苗需要小心过敏反应，它们多数与患者自身的免疫功能有关。祖国医学在调动机体的抗病能力、减轻其他治疗的副作用方面，有着独特的长处，但对肿瘤的局部控制作用一般较差。根据对肿瘤免疫学的认识，新一代的生物反应调节剂(BRM)特别是特异性生物治疗正在临床试用，其作用属于0级动力学，即一定的免疫活性细胞或抗体可以消灭一定数量的肿瘤细胞。与常用化疗药作用不同，它们多属于一级动力学，即仅能够杀灭一定比例的肿瘤细胞。人们寄希望于通过调节免疫功能消灭残存的、数量不多的、通过手术、放射或化学治疗难以解决的那些肿瘤细胞，从而在一定程度上提高治愈率。随着基因工程的发展，目前已有可能提供大量高纯度的各种细胞因子，特别是干扰素、白细胞介素和集落刺激因子，为肿瘤治疗开拓了新途径。针对肿瘤细胞表面的受体和调控肿瘤生长的基因和激酶研制的单克隆抗体与新药，已经取得令人鼓舞的结果。目前有很多新制剂正在进行临床试验。此外，化学预防甚至基因预防也已进入临床。这些发展，促使人们认识到作为全身性治疗的内科治疗，在肿瘤治疗中的重要地位，它也是当前临床肿瘤研究中最活跃的一个领域。

合理、有计划的综合治疗已在相当多的肿瘤中取得较好的疗效。近50年来综合治疗已经取代传统的单一治疗，而且在相当多的肿瘤中提高了治愈率。由于改善了对于肿瘤的全身性控制，使得某些患者即使有了肿瘤播散仍可能治愈。在另一方面，也促进了肿瘤生物学的发展，促使我们对肿瘤的基因调控、生长和播散规律、异质性或不均一性(heterogeneity)、增殖动力学、耐药性(特别是多药耐药)、代谢分布等有了比较深入的认识。

综合治疗的主要原则有以下两点:

(一)目的要明确

安排的顺序要符合肿瘤细胞生物学规律。肿瘤治疗失败的主要原因可有3个方面:一是局部治疗不彻底，或在不成功的治疗后局部复发;二是远处播散;三是机体免疫功降低给肿瘤复发播散创造了有利条件。

为此，处理患者时我们应首先明确以下4点:

1.患者的机体状况

特别是免疫和骨髓功能状态，与肿瘤负荷之间的对比。即中医所说的正邪之间的对比。免疫功能低下有利于肿瘤发展，而肿瘤发展又会进一步抑制机体的免疫功能。所以，肿瘤患者尤其是晚期患者免疫功能的缺损通常是明显的。但在这种情况下，单靠扶正通常不易很好地控制肿瘤。中西医都认为正虚邪实的情况下，必须采取一定祛除肿瘤的措施。

在少见的情况下，我们可以看到正邪之间处于很脆弱的平衡状态。例如在低度恶性的淋巴瘤患者，机体的免疫功能还未受到严重的损伤，有时淋巴结增大，有时又可“自发”缩小。所以，很多学者主张可以小心观察等待肿瘤肯定发展时再治疗(所谓watch＆wait)。这时，有的患者单靠扶正也可使病情稳定相当长的阶段。另外还有些患者的肿瘤经过治疗后虽然并未完全消失，但通过扶正治疗可以长期带瘤生存，说明正邪之间也是处于相对平衡的状态。

所以，我们可以将治疗过程归纳为:①第一阶段尽可能除去肿瘤;②此后进入第二阶段，使患者体力各方面得到恢复，特别是着重重建患者的免疫和骨髓功能;③以后视情况再进行强化治疗。治疗后同样还是需要不断提高患者的机体免疫状况。而在治疗肿瘤即在祛邪的同时，注意保护患者的机体特别是免疫和骨髓功能、肝肾功能也是十分重要的。

2.局限与播散

哪一个是主要威胁或首先需要解决的问题?很多肿瘤相对说来比较局限。播散趋向很小如前边我们说的皮肤癌，但也有很多肿瘤播散趋向明显如小细胞肺癌、骨肉瘤、小细胞肺癌和睾丸肿瘤等。

因此，在确定患者治疗时一般应根据患者的病期即侵犯范围决定首先采取哪一种治疗手段。但是，对于同一种或同一病期的患者也应具体分析局限与播散的问题，有些患者虽然表面上局限，但潜在播散的可能性很大，如年轻或妊娠哺乳期乳腺癌，即应考虑首先给予一定全身和局部控制，如术前化疗或照射，然后再手术，术后再采取相应的辅助化疗和预防性照射，比较容易成功。

3.肿瘤的病理类型、分行程度、受体情况和基因的表达情况

近年来临床上重要的进展是对肿瘤影响预后因素的研究，其中包括上皮生长因子受体(EGFR)和调控细胞增殖生长的基因等。已经研制一些针对EGFR的药物和受体的药物如赫赛汀(曲妥珠单抗)和易瑞沙(吉非替尼)，以及针对其他表面抗原的单克隆抗体如美罗华(利妥昔单抗)等。早已明确这些基因和受体情况影响预后，所以治疗上应当特别考虑。例如乳腺癌患者月经和ER/ PR情况，Her-2是否过度表达和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的基因突变等是制订治疗方案不可或缺的资料。肿瘤治疗的个体化已经越来越为人重视，在很大程度上，中医“辨证论治”的思路已经可以在受体、基因、激酶上体现，成为个体化治疗的基础。

4.治疗给患者带来的益处和负担

现有多数治疗如手术、放射、化疗和生物治疗由于具有一定副作用都会给患者机体带来相当负担。所以要充分衡量加一种治疗可能给患者带来的得失。很明显，有些年迈或虚弱患者，以及肝等主要脏器功能不全的患者很难承受上述治疗，尤其是手术、大面积放疗及高剂量化疗，甚至一些能引起发热的生物治疗。相当多的中药也有一定副作用，在上述情况也需特别慎用。

对于根治性治疗，目前的明显趋向是考虑对患者的机体和精神上的影响，尽可能保留患者的器官。例如在很多肿瘤中心已愈来愈少做乳腺根治术，有很多单位已经选用在保证根治乳腺癌的同时重建乳腺，以保留好的外观;头颈部毁容的手术也逐渐为小手术加放射取代。骨肉瘤也很少做截肢术而用植入义骨以保留功能。

在姑息治疗时，充分权衡给治疗人带来的得失更为重要。有时大面积照射和高剂量化疗会给患者带来相反的效果，使患者肿瘤播散更快。

(二)安排要合理

在充分衡量正邪之间、局限与播散及权衡的情况下，如何制订合理、有计划的综合治疗方案也很重要。这需要通过多学科的医生充分讨论协商。对于某些肿瘤，局部控制相对是个主要问题。例如皮肤癌局部治疗包括手术切除、放疗或化疗(如氟尿嘧啶、秋水仙油膏、皮癌净等)都可将其治愈。这样就没有必要再加用其他治疗，如扩大切除或预防照射都是不必要的。在另一些情况下，如绒毛膜上皮癌、骨肉瘤、小细胞肺癌等，即使尽量扩大切除或照射，也不能消除远处播散的可能。因此，必须采取必要的全身措施，才能达到根治的目的。还有一些肿瘤，如多发性骨髓瘤、白血病和某些恶性淋巴瘤，多数在诊断时已属全身性，所以化疗是首选的治疗方法。而一些以局部复发为主要问题的肿瘤，如中枢神经系统肿瘤、头颈部癌，辅助放疗可在一定程度上提高手术治疗的治愈率。

即使是同一种肿瘤，也需要根据不同发展阶段和趋向，估计局部与播散哪一个可能性最大，从而采取适当有效的治疗措施。例如，乳腺癌在迅速发展阶段不宜贸然手术，而应先用放射或化疗，待肿瘤相对稳定后再施行手术。多数早期癌，单独手术即可治愈，过分的放疗或化疗反而有害。另一方面，有些晚期直肠癌、卵巢癌经化疗或放疗取得一定程度的控制后，如能手术切除则可以提高治愈率。从免疫学角度来看，肿瘤发展迅速，说明机体免疫处于抑制和“麻痹”状态，手术后无疑地易发生播散。而如经过其他治疗措施，待肿瘤稳定后再手术，则播散机会将大大下降(表2-1)。

综合治疗的几种模式

1.辅助放化疗

对于比较局限的肿瘤先手术，以后根据手术情况加用放疗及(或)化疗。乳腺癌就是成功的例子，有淋巴结转移的患者，应进行预防性照射(如锁骨上和内乳区，同时也需要辅助化疗)。就是没有淋巴结转移的T1、T2患者，如果有播散趋向(如年轻、发展快，病理检查低分化，淋巴管或血管有瘤栓、癌周细胞反应不佳等)，也都应术后化疗，以提高治愈率。各期乳腺癌患者术后进行10年他莫昔芬治疗，不但可以提高治愈率，而且可以减少对侧发生乳腺癌的机会。正是由于有了综合治疗，Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌的治愈率不但有了提高，而且术后患者的生活质量也有改善。术后的靶向药物治疗目前正在进行临床研究，特别是对于那些有合适靶点的患者。

2.术前放射和内科治疗

对于局部肿块较大或已有区域性转移的患者可先作内科治疗或放疗，以后再行手术。有些肿瘤局部较晚但尚无远处转移的患者，一个较小的手术与放射综合常可取得良好疗效和较佳的生活质量。晚期的乳腺癌患者近年有人尝试先行化疗，局限以后再做手术，术后再根据情况进行放疗和(或)化疗。这样在相当程度上可以提高治愈率。这方面的工作很多年来已有人开展，尤其是在骨肉瘤、睾丸肿瘤和卵巢癌方面，几乎已经成为常规方法。骨肉瘤尽管可通过截肢局部切除，但多数学者均主张先进行术前化疗，以后再手术，可使治愈率明显提高。不能手术，甚至已有转移的睾丸和卵巢肿瘤在化疗和(或)放疗后手术业已证明可以提高治愈率。美国学者通过术前化疗治疗非小细胞肺癌5年治愈率可达44%。先期化疗是20世纪80年代由意大利Bonadonna提出的，随后欧美国家对乳腺癌、食管癌、胃癌、大肠癌和非小细胞肺癌开展了随机对比研究，成为热门课题之一，在一定程度上代表了一种新的趋向。

此外，有的肺鳞癌患者可能伴有肺不张及感染，甚或伴有肺门或(及)纵隔淋巴结增大，这样的患者也可先作放射治疗使支气管通畅，引流好转，肺炎消散后再手术。我们的经验是这类患者纵隔淋巴结肿大并不一定意味着转移，因为炎症同样可以引起淋巴结炎而肿大。少数患者，这样治疗在手术后根据情况进行纵隔淋巴区照射及化疗，同样可以治愈。

3.通过内科及(或)放疗使不能手术的患者变为可以手术

成功的例子已有很多，前已介绍睾丸和卵巢肿瘤。另一比较突出的例子是小细胞肺癌，国内外众多的经验都说明在化疗后手术能够提高治愈率。这可能是由于:①切除那些耐药的肿瘤细胞，减少复发;②在混合癌切除可能存在的其他成分，降低复发机会;③降低放射治疗后放射性肺纤维变。我们相信，随着其他治疗手段疗效的提高，肿瘤外科的基本原则(即对于能彻底切除的患者尽量作根治性切除，其他患者不要贸然手术)将会不断被打破。这会使手术的适应证扩大，手术范围缩小，治愈率提高。

有时，为了解除患者放化疗后引起的并发症，如放疗后的肠狭窄梗阻，瘢痕挛缩导致的肢体运动障碍，化疗引起的肠麻痹等在必要时亦可施行手术。

4.放射和内科治疗综合应用

对于不能手术的患者，多数学者主张最好先做内科治疗，或化疗与放疗同时进行。有的靶向药物可以提供放疗的疗效，所以已经进入规范。但因放疗后的纤维化引起血管闭塞使内科治疗药物很难进入。但在有些情况下如上腔静脉压综合征、颅内转移和骨转移等，为了尽快缓解病情也可先做放疗。

内分泌治疗在乳腺癌的综合治疗中占有一定地位。特别是绝经后ER/PR阳性的患者目前已有作为术前治疗的研究。局部晚期或已有转移的患者在综合治疗中可取得较好疗效。

5.生物治疗的应用

由于目前除在个别病例外尚无资料证明生物疗法单用可以治愈晚期癌症，所以多作为辅助应用。在这一方面近年来已经有了一定成果。比较收到重视的有日本应用香菇多糖配合化疗治疗晚期胃癌，美国应用干扰素配合化疗治疗淋巴瘤的结果。我们应用扶正中药辅助放疗/化疗治疗乳腺癌，子宫颈癌和小细胞肺癌不但可以减少不良反应，而且可以提高远期结果。

近年来，通过树突状细胞(DC)呈递的特异性靶向治疗取得令人瞩目的成绩。成为很多常见肿瘤主要治疗后进一步巩固病情的研究途径。

6.其他治疗手段

无论局部或全身治疗目前都有很多正在研究的课题。比较成熟的有局部射频、冷冻和介入治疗和基因治疗。随着所取得临床试验的成果，这些治疗将无疑会进入综合治疗规范的内容。

综合治疗组的组成

一个理想的肿瘤综合治疗组需要很多学科的介入，包括诊断、病理、临床医生和护士以及康复部门等。在我国，目前主要从患者的情况出发，由可能涉及的学科共同组成。Lichter等曾提出应包括的专业人员见表2-2。

展　望

如果我们回顾一下近半个世纪肿瘤治疗的历史，就可以清楚看出以下十分有趣的现象:最初被治愈的肿瘤是那些相对说来比较局限、分化较好、较少转移的皮肤癌、子宫颈癌、头颈癌和早期乳腺癌。播散、甚至区域性淋巴结转移在那时都被列为比较难治，而多处转移则意味着不治。对那些“恶性程度高”、未分化或低分化的肿瘤如骨肉瘤、绒毛膜上皮癌、小细胞肺癌和一些在明确诊断时就属于全身性的肿瘤如淋巴瘤、多发性骨髓瘤及白血病更被一概认为是预后危险的“不治之症”。对于前一类肿瘤的治愈主要应归功于手术和放射治疗;近卅年来，后一类肿瘤有很多已得到治愈，这是由于对肿瘤生物学特别是播散规律、微小转移的认识和内科治疗的发展而实现的。

对于早期病例，通过综合治疗可以提高患者的治愈率和生活质量，最好的例子是乳腺癌和骨肉瘤，中晚期患者，通过综合治疗也有相当部分可得治愈，而更重要的是延长生存期和改善生活质量。重视姑息和支持治疗也是当前受到广泛重视的一个方向。

假如我们把常见肿瘤从局限到播散的趋向排成一个谱，就会看到早年解决左边局限这一端，由于手术能切除，放射能照射一个区域。而近40年来主要解决的是右边这一端，因为现有的化学治疗大部分着眼于增殖，把增殖过程中必要的物质，特别是DNA作为靶点。当前，除了新抗肿瘤药物增多、疗效也有明显提高以外.对于肿瘤发展过程中机体免疫特别是细胞免疫的功能缺失已有比较明确的认识，对于各类基因的调控正在被认识，并已开展相应的基础和临床研究。生物治疗在有的肿瘤已取得一定成果，基因治疗也有可喜前景。1998—2000年间的重要进展是两种单克隆抗体进入临床。其中赫赛汀(Herceptin)是针对肿瘤细胞核内her-2基因过度表达从而使细胞膜p185增多而设计的，另一种药物则是适用于B细胞淋巴瘤的抗CD20蛋白的美罗华(Mab-Thera)。进入21世纪的头两年，最令人鼓舞就是abl和t-k酪氨酸激酶的抑制剂格列卫(Glevic，甲磺酸伊马替尼)对慢性粒细胞白血病和胃肠基质细胞瘤所取得的疗效;以及EGFR抑制剂易瑞沙(Iressa)和C225在非小细胞肺癌、头颈部癌所取得的结果。其他如来曲唑治疗晚期绝经后ER阳性的乳腺癌，新的乳腺癌辅助化疗方案CAT等也均是综合治疗更为合理有效。抗新生血管的治疗和抗癌基因p53的治疗也正在或积极准备进入临床试验(表2-3)。

所以，我们相信:这种左右两端的成功，必然会向目前还解决不够理想的“中间地带”延伸，终究会有一天会合，也就是能够根治大部分肿瘤患者，这就是肿瘤学家的乐观主义。毋庸置疑，由于肿瘤病因、发生发展以及生物学行为的复杂和不均一性，这一进程可能需要几代人才能完成。但无论如何“不治之症”的论点和无所作为的观点都已经并将继续被证明是错误的。

(孙　燕　王金万)