第二节 克隆或区域效应和癌症干细胞假说
人们一直在争论，诱发像星形细胞瘤这样癌症的基因改变到底发生在一个星形胶质细胞克隆中还是一片脑区的星形细胞中。而这两种基因改变都将进一步获得额外的突变，从而导致肿瘤进展和异质性，如(图2- 3)所示。多灶性星形细胞瘤和实体大脑胶质瘤(2008年Romeike和Mawrin)都确实表明，在某些情况下，存在区域诱导效应。然而，这并非是确凿的证据。这是因为，星形细胞瘤细胞的侵袭能力是公认的，因此并不能排除这些星形胶质肿瘤细胞是从一个脑区迁移到另一个脑区的。
图2-3 “克隆”和“场”诱导星形细胞瘤(箭头)
最近有证据表明，这种癌变很可能发生在“肿瘤干细胞”中，而不是一个完全分化的细胞中。这种“肿瘤干细胞”现象多年以前就在白血病中被很好地证明了。这些肿瘤干细胞有无限的自我复制的能力(这是所有癌变细胞的前提条件)，能够分化成几个细胞系(图2-4)(Singh等，2004年)。事实上，许多正常神经干细胞的生长和抗原特性与癌变细胞有相似之处，比如神经胶质瘤细胞。由此可以假设，正是这些神经干细胞，或其直接后代，转化为了胶质瘤肿瘤干细胞。而这些肿瘤干细胞又发生其他的分子改变，从而引起了不同分级的神经胶质瘤(Cavenee＆Kleihues 2000)。这一假说的治疗意义在于，要通过阻止复制彻底消灭肿瘤，就需要针对肿瘤干细胞上一些更为罕见的分子改变进行治疗，而不是针对肿瘤干细胞那些分化程度更高的子代细胞。事实上，人们关于GBM干细胞可能含有不同的分子特征，因而会对放疗和抗血管生成疗法做出反应的假设已经得到了认同。(Singh等，2004年)。然而，作为肿瘤细胞癌变的结果而产生的去分化的现象也仍存在很多未知。这使得肿瘤干细胞的这一重要领域还有许多工作有待进行。
正常细胞调节基因的异常改变会导致癌症。这种基因的异常改变既可以是功能缺失突变，也可以是功能增益突变。分子肿瘤学试图阐明这些畸变及它们之间的相互作用和功能，并希望将这些知识转化为生物学疗法。
图2-4 肿瘤干细胞假说
星形细胞瘤(Astrocytoma)被世界卫生组织分为四个等级(Cavenee＆Kleihues 2000年)，恶性程度最高的是4级星形细胞瘤，也叫胶质母细胞瘤(GBM)。GBM是最致命的星形细胞瘤。尽管目前治疗方法有遏制其膨胀的根治性手术，外粒子束放射疗法和随之而来的化疗，但GBM的平均生存期仍不到16个月。初始状态即为胶质母细胞瘤的GBM，称为“原发性GBMs”。从低级别星形细胞瘤进展而来的GBM，被称为“继发性GBMs”(图2- 5)。“原发性GBMS”是否也是由无临床症状的较低级的星形细胞瘤进展而来的问题仍然存在争论。然而，分子特性表明，这些在病理上存在异质性的肿瘤同样是分子异质性的，它们至少在两条引发GBM的分子通路上存在不同(图2- 5)。最近，美国国家癌症研究所资助的癌症基因组图谱(TCGA)项目对GBMS的筛查早期结果已经显示了大量的主要遗传改变(癌症基因组图谱研究网络2008年)。这些发现强调了这种分子异质性。除了这些主要的遗传改变，还存在许多次要的表观遗传学改变。这些表观遗传学改变导致的转录和最终翻译产生的蛋白上的改变也增加了分子异质性。尽管这样庞大的遗传改变可能会让人们放弃用单一疗法治疗GBMS，它同时也向人们展现了大量的，并仍有待发现的基因和信号通路作为治疗靶点。这使得人们有希望用多疗法策略来减缓肿瘤的生长。
图2-5 星形细胞瘤的分子发病机制途径示意图
多灶性脑胶质瘤表明，在某些星形细胞瘤中存在“场”的诱导作用，但是这也可能是星形细胞瘤迁移的结果。
和其他癌症一样，大部分胶质瘤是自发的，没有任何明显的遗传或环境风险因素。小部分胶质瘤(＜5%)发生在胚系遗传综合征的情况下，例如神经纤维瘤病- 1，神经纤维瘤病- 2(NF- 1，NF- 2)，Li- Fraumeni综合征，Turcot综合征和结节性硬化症，详情如下。这些明确病因类别的脑胶质瘤患者，虽然数量少，但他们对于增加我们关于数量更大的散发胶质瘤的分子发病机制知识发挥了极其重要的作用。因为这些肿瘤存在许多相似的基因的改变。
相对于良好分化的细胞，肿瘤是由一个具有自身复制、多分化潜能的细胞诱导产生的。这一假说对治疗的关键作用启示可能在于治疗应针对癌症干细胞，而不是已经分化后代。然而，这种假说仍有待证实，因为，作为去分化的结果，已分化的、癌变的GBM细胞可以自我复制并能表达许多标志几种神经-胶质细胞系的抗原表位。这个在肿瘤发生上非常重要的假说需要更多的研究。(Singh等，2004 年; Sanai等，2005)。
两种途径都导致了被称为GBM的相同病理实体。人们至少已经描述了两种途径:“原发性GBM”从头发生，多见于老年人，特点是EGFR的畸变和基因突变。“继发性GBM”，通过从低级别星形细胞瘤逐步进展而产生，特点是p53突变、IDH突变和异常激活的PDGFRa。
和许多癌症一样，GBM发病过程中存在多种基因的改变，包括功能缺失突变(肿瘤抑制基因)和功能增益突变(癌基因)。这些突变可能会对星形细胞瘤产生和(或)恶性肿瘤的进展发挥作用。