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第四节 动脉溶栓和(或)取栓治疗
缺血半暗带的存在,和随着时间推移,梗死从核心区向外周扩展,直至半暗带完全消失,这是溶栓治疗的理论基础,也是溶栓时间窗的理论基础。有研究显示,全美20%的医院收治的急性脑梗死患者仅有 1.12%能在发病3小时内及时接受溶栓治疗。中国虽缺少详细数据,但溶栓治疗的开展情况更是不容乐观。鉴于此,人们在延长时间窗方面做了很多探索,动脉溶栓被很多研究者寄予厚望,希望这是静脉溶栓的有益补充,并是延长时间窗的利器。尤其是最近两年支架取栓设备材料的出现,为动脉内治疗带来了曙光。
一、动脉溶栓相关研究
国内外采用动脉溶栓的临床研究多为非随机对照研究,更多的是病例系列报告,随机对照试验RCT国外有两个:Zoppo的PROACT试验将40例发病6小时内的大脑中动脉缺血性卒中患者随机分到重组尿激酶原(r-proUK 6mg)动脉溶栓联合静脉使用肝素组或肝素组。结果:2小时的动脉再通率分别为57.7%和14.3%( P=0.017),24小时的缺血灶内并发出血致症状恶化率为15.4%和7.1%( P=0.64)。随后进行的PROACTⅡ将发病6小时内的180例大脑中动脉缺血性卒中患者随机分到r-proUK(9mg)动脉溶栓联合静脉肝素组(121例)或肝素组(59例),2小时的动脉再通率分别为66%和18%( P<0.001),24小时的缺血灶内并发出血致症状恶化率为10%和2%( P=0.06),90天时残疾评分(MRS)0~2分者分别占40%和25%( P=0.04),动脉溶栓显著改善结局(绝对增加15%,相对增加58%);90天时病死率分别为25%和27%,无统计学差异。两项试验均提示6小时内r-proUK动脉溶栓相对安全、可行和有效,但总体样本量较少,尚需进一步的大样本RCT得出更可靠的结论。有研究表明:动脉溶栓的平均血管再通率是 63.2%,总体上高于平均血管再通率46.2%的静脉溶栓。
二、动脉取栓治疗
(一)Merci机械取栓
2005年Merci试验的结果显示,经Merci机械性取栓,46%(69/151)的患者取得了有效再通,90天好的临床结果(mRS≤2)再通组为46%,非再通组为10%,差异有统计学意义( P<0.0001)。2009年报道的Penumbra的试验显示,经机械性抽吸取栓的患者,81.6%取得了有效再通,但90天好的临床结果(mRS≤2)只有25%,而死亡率却高达32.8%。发表于2012年的SWIFT研究是一项关于Solitaire和Merci的随机平行试验,结果显示最初的血管有效再通Solitaire组达到61%,高于Merci组的24%,差异有显著性( P=0.02)。
(二)Solitaire取栓
Solitaire是一款可解脱支架,不解脱时,可以作为取栓设备,也可以将其解脱在狭窄部位直接进行支架植入成形。SWIFT(SOLITAIRE-FR用于血栓切除术)的研究,研究结果首次公布于2012年国际卒中大会上。该研究原计划随机入组200例缺血性卒中患者,但开展18个月后,数据安全性监测委员会叫停了这项已招募144例患者的研究,理由是SOLITAIRE-FR修复装置与Merci装置相比具有压倒性收益优势。该支架取栓装置之前已经取得了欧洲CEMark的认证。基于SWIFT结果,该支架装置获得了美国的许可。
(三)取栓的最新研究
MR CLEAN研究:2014年12月17日《新英格兰医学杂志》发表的一个来自荷兰的研究人员进行了急性缺血性卒中介入治疗多中心随机临床试验——MR CLEAN(Multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands)。研究表明:对于前循环颅内动脉闭塞引起的急性缺血性卒中病人,6小时内动脉内治疗是安全且有效的。这项研究共入组500名病人,以评估动脉内治疗加上标准治疗(包括tPA)较单纯标准治疗在治疗发病6小时内的急性前循环近端动脉闭塞性卒中病人中是否更有效。共分为两组:其中介入治疗组治疗手段为动脉内治疗(动脉内溶栓、机械治疗或者二者皆有,机械治疗包括取栓、碎栓或者应用可回收支架)加标准治疗;另一组为对照组即标准治疗组。总共有233人随机分到介入治疗组,267人随机到对照组。具体结果为:在介入治疗组中共有196人实际经历了动脉内治疗(84.1%),88名病人全身麻醉;其中机械治疗有195人(具体为可回收支架190人其他装置5人);动脉内溶栓1人(0.4%)。主要预后指标(90天mRS)方面,介入治疗组表现出更好的预后分布,调整后的比值比是1.67;除了分值为6分即死亡没有表现出好的趋势,其他分值介入治疗组都表先出好的趋势。在能够自理(mRS 0~2分)的病人比例比较方面,介入治疗组和对照组的比例分别为32.6%和19.1%,调整后的比值比是2.16。次要终点指标方面,介入治疗组也表现出获益作用。
之后,SWIFT PRIME研究以及其他两项在ISC大会上展示的研究——ESCAPE研究和EXTEND-IA研究,同时发表于《新英格兰医学杂志》。包括MR CLEAN研究,上述四个研究均表明在特定卒中患者中,介入治疗可带来明确获益。
SWIFT PRIME研究:该试验在美国和欧洲的39家医院进行,纳入196例18~80岁、mRS评分≤1分、NIHSS评分为8~29分(平均17分)的急性缺血性卒中患者,所有患者均在卒中发病4.5小时内接受让PA治疗。结果显示,大血管闭塞并接受溶栓治疗的急性缺血性卒中患者,应用Solitaire stent retriever快速治疗可显著降低卒中3个月后残疾、增加存活患者及可独立生活患者的比例。SWIFT PRIME的主要终点是改良Rankin量表的致残率大幅度降低( P=0.0002)。3个月时患者存活比例和免于重大致残(mRS 0~2)比例显著改善,与27小时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分平均改进程度相一致。次要终点事件结果,自理病人比例两组间的差别(32.6% vs.19.1%)、5~7天时的 NIHSS 评分区别(介入治疗组比对照组更低)、再通率(介入治疗组比对照组更高,75.4% vs.32.9%),最终梗死体积(介入治疗组更小)。
ESCAPE研究:ESCAPE3期试验,纳入316例大动脉闭塞的急性缺血性卒中患者,随机接受标准药物治疗,包括tPA及介入治疗。其中介入治疗多数采用可回收支架。结果显示,快速介入治疗可显著改善急性缺血性卒中患者的功能预后并显著降低死亡率。
EXTEND-IA研究:预计纳入100例颈内动脉或大脑中动脉闭塞、CT灌注成像显示具有可挽救脑组织且缺血区<70ml的急性缺血性卒中患者,随机接受tPA治疗(在症状出现4.5小时内)或tPA联合Solitaire 可回收支架血管内血栓切除术。结果显示,应用Solitaire可回收支架可显著改善由于近端脑动脉闭塞导致的急性缺血性卒中患者的再灌注、早期神经功能恢复及功能预后。因此,该研究在纳入70例患者时,由于介入治疗带来的明确获益而提前终止。
(缪中荣 宋立刚 姜长春 樊宇 郝喜娃 支晓东 石向群)