缺血性脑血管病介入治疗进展2015
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第二节 围术期药物应用

一、抗血小板药物
缺血性脑血管病介入治疗围术期抗血小板的科学用药与良好预后密切相关,目前国际一些抗血小板药物研究主要针对缺血性事件、颈动脉狭窄微栓子疗效等,介入治疗围术期抗血小板药物的应用主要借鉴此类研究的结果和经验。
单一抗血小板用药的研究如双盲随机对照缺血性事件高危患者的氯吡格雷和阿司匹林研究(clopidogrel versus Aspirin in Patients at risk of ischemic events,CAPRIE),提示对于高复发风险患者单一抗血小板用药氯吡格雷优于阿司匹林。
联合抗血小板用药的两个研究结论相似,氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对于有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者减少梗死的疗效比较研究(clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis,CLAIR)显示,氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林治疗显著降低了第7天微栓子的阳性率和第2天及第7天微栓子的数目;氯吡格雷联合阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄栓子的研究(clopidogrel and aspirin for reduction of emboli in symptomatic carotid stenosis,CARESS)结果也提示在大动脉狭窄出现症状的早期,如能联合应用抗血小板药物尽快终止微栓子的继续出现,可使早期再发卒中的风险降低。
抗血小板用药出血风险:在CLAIR研究中无严重的出血并发症和死亡,联合治疗组有2例皮肤黏膜轻微出血,提示联合使用阿司匹林和氯吡格雷的出血风险有所增加;TIA或缺血性卒中高危患者氯吡格雷治疗动脉粥样硬化血栓形成研究(management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent transient ischaemic attack or ischaemic stroke,MATCH)和氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成高危患者的缺血稳定、处理和规避研究(clopidogrel for high atherothrombotic risk and ischemic stabilization,management,and avoidance,CHARISMA)提示,主要出血的风险在联用 90天后增加。
在 SAMMPRIS研究中,积极药物治疗包括氯吡格雷75mg/d联合阿司匹林325mg/d,持续90天,然后改为单用阿司匹林 325mg/d,可以使主要终点(卒中或死亡)在30天时发生率为5.8%,1年时的发生率为12.2%。
关于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄介入治疗围术期抗血小板药物应用,综合目前国内介入治疗中国专家共识和指南,可供选择的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑。建议术前氯吡格雷75mg/d,阿司匹林100~300mg/d,术前使用5~7天,术后维持双联抗血小板治疗6~9个月,其后改为单一抗血小板药物(阿司匹林100mg或氯吡格雷75mg长期服用)。单一抗血小板治疗时,氯吡格雷较阿司匹林可能获益更多。急诊介入治疗应于术前氯吡格雷300mg+阿司匹林100~300mg负荷量顿服。
对于CAS及其他颅外血管支架术围术期抗血小板药物应用,术前抗血小板用药与症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄介入治疗一致,术后用药国内外专家普遍推荐术后维持术前抗血小板药物(阿司匹林100mg或300mg+氯吡格雷75mg)至少1个月,可以维持3个月,然后减量为阿司匹林100mg或氯吡格雷75mg长期服用。
二、他汀类药物
大量证据已证明采用他汀类药物进行的降脂治疗可降低动脉粥样硬化患者的卒中风险,他汀类药物对缺血性卒中的一级预防及二级预防都有重要作用他汀类药物不但能降低胆固醇,而且还可以稳定内皮细胞层、提高一氧化氮的生物利用度、减轻氧化应激以及血管壁内和动脉粥样硬化斑块内的炎症反应,他汀治疗还可减缓颈动脉粥样硬化进展或引起其消退,使用他汀治疗是卒中后侧支循环开放的独立影响因素强化降低胆固醇预防卒中研究(stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels,SPARCL)证实他汀药物可显著降低卒中复发率、改善患者预后。在近期卒中或TIA患者中前瞻性比较了阿托伐他汀(80mg/d)与安慰剂对卒中风险的影响,他汀类药物治疗可使5年期间的卒中绝对风险降低2.2%,所有卒中的RR降低16%,缺血性卒中的RR降低22%。
2004年发表的一篇关于他汀类药物预防卒中的meta分析纳入26项研究,总计95 000例患者,基线平均LDL-C>3.9mmol/L(150mg/dl),研究结果显示他汀治疗后卒中发生率由3.4%降至2.7%,卒中的相对风险减少21%,且不增加颅内出血风险。针对无症状颅外大动脉粥样硬化的人群,他汀类药物的治疗可以减少心脑血管事件初发的风险,但无症状性颅外动脉狭窄的他汀治疗的应用是否适合无症状性颅内动脉硬化性狭窄目前还缺乏证据。
2014年,英格兰血管研究小组发表了抗血小板药物和他汀类药物在围术期管理与降低血管手术后死亡率相关性研究(perioperative management with antiplatelet and statin medication is associated with reduced mortality following vascular surgery)中,检验所在地区接受血管手术的患者,抗血小板药物和他汀类药物对早期和晚期的死亡率的变异和影响,行颈动脉介入治疗和内膜剥脱术的患者在术前和出院后同时口服抗血小板药物和他汀类药物(均不论药物种类和剂量)可明显减少术后30天死亡率和极大地提高5年生存率,在5年里,有18%的患者的绝对生存获益,仅口服抗血小板聚集药物或他汀类药物亦优于两种药物均不口服,该研究最佳的药物治疗认为是在术前和出院后使用抗血小板药物和他汀类药物。
越来越多的研究显示,他汀药物的应用可能对患者的预后产生深远的影响,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面,他汀类药减少主要血管事件,如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越其他类的药物,也许这也是未来的质量改进的方面。目前各中心在脑血管病介入治疗围术期他汀类药物的应用时间、剂量及应用何种药物都不同。国内外关于脑血管病介入治疗围术期的应用的大样本研究还不多,所以还没有一致意见,在没有形成统一共识之前,参考现有他汀类药物对动脉粥样硬化研究的结论和借鉴缺血性卒中他汀药物的治疗方案可能是我们目前的选择。
2011年ASA/ACCF/AHA/AANS/AANR/ACR /ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/ SVS颅外颈动脉和椎动脉疾病患者处理指南指出:所有颅外颈动脉或椎动脉粥样硬化患者应用他汀类药物进行降脂治疗,使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平低于100mg/dl(2.59mmol/L);对于既往有缺血性卒中史的所有颅外颈动脉或椎动脉粥样硬化患者,采用他汀类药物治疗,使LDL-C水平接近或低于70mg/dl(1.81mmol/L)。如果他汀类药物不能达到为患者选定的目标加用另一种药物(如胆汁酸多价螯合剂或烟酸)进行强化降LDL-C药物治疗可能有效,对于不能耐受他汀类药物的患者,可选用胆汁酸多价螯合剂或烟酸进行治疗。但该指南对于介入治疗围术期他汀应用的剂量及时间未说明。
心血管专家对于他汀应用的研究和应用指南或许值得我们参考和借鉴,2012年急性冠状动脉综合征患者强化他汀治疗专家共识指出,为保护心肌和预防围术期心肌梗死,于急诊PCI和择期PCI及药物治疗者,急性期无论患者基线LDL-C水平,应尽早启动大剂量他汀治疗,基线血脂水平检测,但不依赖于基线血脂水平,对于基线LDL-C水平低于1.8mmol/L(70mg/dl)的患者,同样能够从强化他汀治疗中获益;启动剂量一般是他汀产品说明书允许的最大耐受剂量;出院后应维持3~6个月的强化他汀治疗。LDL-C目标首先应该达到1.8mmol/L,如果患者基线水平较高很难达到1.8mmol/L,那么替代的目标是降幅达到50%,通常使用大剂量他汀,如阿托伐他汀80mg qd等;强化剂量的他汀治疗应维持3~6个月,其间复查血脂水平,并可适当调整他汀剂量,确保LDL-C水平低于70mg/dl或降幅>50%),治疗目的是降低近远期心血管事件和死亡,最终改善ACS患者的预后。
《新英格兰医学杂志》最新发表2013AHA/ACC胆固醇治疗指南临床实用解读,更清晰定义他汀应用强度,“高强度他汀”(每日剂量平均降低LDL-C幅度≥50%的他汀)推荐:阿托伐他汀40~80mg、瑞舒伐他汀20~40mg。“中-高强度他汀”(每日剂量平均降低LDL-C幅度30%~50%的他汀)推荐:阿托伐他汀10~20mg、瑞舒伐他汀5~10mg、辛伐他汀20~40mg、普伐他汀40~80mg、洛伐他汀40mg、氟伐他汀(缓释)80mg、氟伐他汀40mg(一日2次)、匹伐他汀2~4mg。2013 ACCF/AHA STEMI指南指出目前上市他汀中,阿托伐他汀强化治疗被证实可降低ACS患者的死亡和缺血事件。